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CN103492358A - 聚氨基异戊(间)二烯衍生物在抗生素或杀菌剂治疗中的用途 - Google Patents

聚氨基异戊(间)二烯衍生物在抗生素或杀菌剂治疗中的用途 Download PDF

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CN103492358A
CN103492358A CN201280017838.0A CN201280017838A CN103492358A CN 103492358 A CN103492358 A CN 103492358A CN 201280017838 A CN201280017838 A CN 201280017838A CN 103492358 A CN103492358 A CN 103492358A
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CN
China
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propyl
amino
amine
compound
trienyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN201280017838.0A
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English (en)
Inventor
让·米歇尔·博拉
让·米歇尔·布鲁内尔
约瑟夫·皮埃尔·费力克斯·卡萨诺瓦
万尼纳·洛伦西
丽莲·伯蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Coxica University
NATIONAL CENTER FOR SCIENTIFIC RESEARCH
Aix Marseille Universite
Original Assignee
Coxica University
NATIONAL CENTER FOR SCIENTIFIC RESEARCH
Universite de Provence Aix Marseille I
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Coxica University, NATIONAL CENTER FOR SCIENTIFIC RESEARCH, Universite de Provence Aix Marseille I filed Critical Coxica University
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Abstract

本发明涉及聚氨基异戊(间)二烯衍生物在细菌，包括呈现多药抗药性(MDR)的那些细菌的抗生素或杀菌剂治疗中的用途，尤其是用作流出泵抑制剂。本发明还涉及新型聚氨基异戊(间)二烯衍生物、包含其的组合物、制备其的方法及其在抗生素或杀菌剂治疗中的用途。

Description

聚氨基异戊(间)二烯衍生物在抗生素或杀菌剂治疗中的用途
技术领域
本发明涉及聚氨基异戊(间)二烯衍生物在细菌，包括呈现多药抗药性(MDR)的那些细菌的抗生素或杀菌剂治疗中的用途，尤其是用作流出泵抑制剂。本发明还涉及新型聚氨基异戊(间)二烯衍生物、包含其的组合物、制备其的方法及其在抗生素或杀菌剂治疗中的用途。
发明背景
对药物的抗性暗示流出机制是为所有原核和真核细胞所共有的过程。其负责在针对癌症、寄生虫和细菌的战斗中的治疗失败。由ECDC(欧洲疾病预防和控制中心)进行的欧洲情况的近期分析推断，在由于多药抗药性(MDR)细菌导致的感染的数量和用心抗生素可治疗的情形的数量之间形成的差距越来越大。对抗生素的抗性在引起人的严重感染的革兰氏阳性以及革兰氏阴性细菌中逐渐增多。在欧盟，某些革兰氏阴性细菌变得更大抗性的，这最近已在大肠杆菌(Escherichia coli)情形中观察到。每年，在欧盟大约25,000名患者(全世界175,000名)死于由于MDR细菌导致的感染。由于MDR细菌导致的感染导致每年至少€15亿的花费。目前，新药剂、靶标或机制的生产缺少显示MDR的革兰氏阴性细菌。因此，在欧洲以及全世界必需适当提出新的策略以解决这个问题。
由于日益增多的描述固有(天然)抗性和新MDR细菌的出现的抗生素流出的暗示的统计资料，细菌流出泵已被选作用于开发治疗策略的可能基础，该治疗策略包括施用抗生素连同流出抑制剂，由此恢复其效力。
采用不同策略来阻碍流出机制。通过天然或合成化合物的流出泵活性的抑制代表这种方法的技术状态。这些化合物被称为“流出泵抑制剂”(EPI)并且它们具有恢复某些细菌对某些抗生素的敏感性的能力。在这些化合物中，苯基-精氨酸β-萘酰胺(PAβN)代表这种类似的单个可商购获得的活性物质。因此PAβN在这些机制的功能研究中具有极大重要性，其弥补了由于其毒性导致的临床应用缺乏。
本发明的发明人重大地帮助描述革兰氏阴性细菌的流出机制。他们已经建立了模型系统，包括允许靶向能够抑制这些机制的化合物的临床和遗传改性菌株以及分析方法[1至4]。他们已经在商业或合成分子上鉴别了能够阻断这些机制的关键结构[5至10]。
在专利申请号EP2,184,061A1中，本发明的发明人公开了香叶醇和饱和或不饱和的单萜衍生物作为细菌流出泵抑制剂的用途。
发明内容
本发明的发明人已经开发了一类新的聚氨基异戊(间)二烯衍生物，其在沿该分子的非萜烯侧链的不同位置，并且尤其是在末端位置提供特定胺基。这样的衍生物相对于现有技术对于各种各样的格兰仕阴性细菌具有确实提高或回复的抗生素活性。
更具体地，本发明的发明人已经证实，特别新的一类聚氨基异戊(间)二烯衍生物显著减少产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、鼠伤寒肠道沙门菌(Salmonella enterica Typhimurium)、大肠杆菌、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的MDR。
基于此，本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物用作细菌流出泵的抑制剂。在抗生素和杀菌剂剂涉及流出泵的范围内，本发明涵盖对抗细菌菌株，其是天然抗生素或杀菌剂抗性的和/或已经形成或可能性能抗生素或杀菌剂抗性。
更具体地，本发明提供用于治疗对象的聚氨基异戊(间)二烯衍生物，用于减少抗生素或杀菌剂抗性或回复对抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株的抗生素或杀菌剂敏感性。
有利地，本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物在联合至少一种抗生素或杀菌剂剂施用时看起来是有效的。
本发明在医学、兽医学和非医学如食品工业领域中找到应用。
具体实施方式
因此，并且本发明的第一方面，本文披露了一种具有下式(I)的聚氨基异戊(间)二烯衍生物：
Figure BDA0000392696350000031
其中
R表示直链或直链的烷基，其中所述烷基被选自以下的至少一个基团中断和/或封端：N,NH和NH2,
X表示亚甲基(CH2)或羰基(C=O)，并且
A-表示式(II)的基团:
其中
n是1至4的整数(包含端值),
用于治疗对象，用于减少抗生素或杀菌剂抗性或回复对抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株的抗生素或杀菌剂敏感性。
根据本发明，术语“烷基”表示饱和烃基，直链的、支链的或环状的(环烷基)，更具体地具有1至24，优选2至20，更特别地5至13个碳原子，如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,叔丁基,戊基,新戊基,正己基,庚基,辛基,壬基,癸基,十二烷基,十一烷基,十二烷基。烷基可以被选自氧和硫的杂原子，优选氧原子中断或封端。
根据一个具体实施方式，R是被至少一个选自N、NH和NH2的基团中断和/或封端，并且还被至少一个氧或硫原子，更特别地至少一个氧原子中断的烷基。
如上所述，烷基被选自以下的至少一个基团中断和/或封端：N,NH和NH2。
在一个具体实施方式中，R是被至少一个NH2基团封端的烷基。
在另一个具体实施方式中，R是被至少两个选自N、NH和NH2的基团中断和/或封端的烷基。在一个特定实施方式中，R可以是被至少一个选自N和NH的基团（例如一个、两个或三个基团）中断，并且被至少一个NH2基团（例如一个或两个基团）封端的烷基。
当R是被至少一个N基团中断的烷基时，该烷基可以是环烷基如哌啶或哌嗪基团，任选地插入在直链或支链烷基链中，一起形成所述R基团。
在一个特定实施方式中，R是直链或直链的烷基,其中所述烷基被选自以下的至少一个基团中断和/或封端：N,NH和NH2,并且其中R的原子中的至少一些形成环。
尤其是，中断或封端R烷基的至少一个N或NH基团与该R烷基的其他碳、氧和/或硫原子一起形成环。
尤其是，R基团可以在其烷基链中，和/或在其末端的至少一个处包含至少一个环烷基，任选被N或NH基团中断。环烷基的实例是但不限于哌啶,吡咯烷,2-吡咯烷酮,和/或哌嗪基团。所述环烷基可以包含杂原子或杂基团，如氧原子或(C=O)基团。
n可以是1,2,3或4。根据一个特定实施方式，n是1或2并且更特别地n是1。
在一个特定实施方式中，本发明提供新类别的化合物，如式(I)的那些，其中(i)X表示亚甲基(CH2)和/或(ii)n是1和/或(iii)R是被至少两个选自N、NH和NH2的基团中断和/或封端的烷基。
更具体地，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
n是1或2,并且R表示直链或直链的烷基，其中所述烷基被选自以下的至少两个基团中断和/或封端：N,NH和NH2。
在一个特定实施方式中，R是被至少一个NH2基团（例如一个或两个NH2基团，如化合物5）封端并且被至少一个选自N和NH的基团（例如一个、两个或三个基团）中断的烷基。
当R是至少一个N基团中断的烷基时，该烷基可以是或包括环烷基，如哌啶(一个N基团),吡咯烷(一个N基团),吗啉(一个N基团和一个氧原子),2-吡咯烷酮(一个N基团和一个C=O基团),哌嗪(两个N基团)基团，任选地所述环烷基插入在直链或支链烷基链中(或处于其末端)，一起形成R基团。
包含被至少一个N基团中断并且包括环烷基的R烷基的化合物的实例是化合物2和15(哌嗪),化合物22,29和32(吡咯烷),化合物23,31和34(吗啉),化合物30和33(吡咯烷酮)。
根据如上所述的化合物，n是1或2并且更特别地n是1。
本发明的化合物还涵盖它们的立体异构体(非对映异构体，对映异构体)，纯的或混合的，外消旋混合物，几何异构体，互变异构体，盐、水合物、溶剂化物、固体形式以及它们的混合物。
本发明涉及根据本发明的化合物的“药用”盐。通常，这个术语表示获自有机或无机碱或酸的轻度或无毒性的盐。这些盐可以在根据本发明的化合物的最终纯化期间或者通过将该盐结合到纯化的化合物中而获得。
一些根据本发明的化合物和它们的盐在多种固体形式可以是稳定的。本发明包括根据本发明的化合物的所有固体形式，其包括非晶体、多晶型物、单-和多晶体形式。
根据本发明的化合物可以以非溶剂化或溶剂化形式，例如具有药用溶剂如水（水合物）或乙醇。
特别可用于本发明的示例化合物在下表1中介绍。
表1
Figure BDA0000392696350000051
Figure BDA0000392696350000061
Figure BDA0000392696350000071
Figure BDA0000392696350000081
Figure BDA0000392696350000091
Figure BDA0000392696350000101
Figure BDA0000392696350000111
在一些实施方式中，本发明的化合物选自化合物1至23,35和36。
在一些优选实施方式中，本发明的化合物选自化合物5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22和23。
在一个实施方式中，本发明的化合物选自由以下组成的组：3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-酰胺(化合物2),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸[3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-酰胺(化合物3),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基}-酰胺(化合物4),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-酰胺(化合物5),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-酰胺(化合物7),
{3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物8),
{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物9),
{3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺(化合物10),
{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺(化合物11),
{3-[(3-氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((E)-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺(化合物13),
{3-[(3-氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((2E,6E)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物14),
{3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-((2E,6E)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物15),
[3-(4-氨基-丁基氨基)-丙基]-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物19),
[3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物20),
[3-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-丙基]-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺(化合物21),
[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基氨基}-乙基氨基)-乙基]-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺(化合物25),
{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基}-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺(化合物26),
[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基氨基}-乙基氨基)-乙基]-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物35),和
(2-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基氨基}-乙基)-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物36)。
在一个实施方式中，本发明的化合物选自由以下组成的组：(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-丙烷-1,3-二胺(化合物12),
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-丙烷-1,3-二胺(化合物16),
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-丁烷-1,4-二胺(化合物17),
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-戊烷-1,5-二胺(化合物18),
(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物22),
(3-吗啉-4-基-丙基)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物23),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{3-[3-(3-氨基-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-酰胺(化合物24),
{3-[3-(3-氨基-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺(化合物40),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸(3-氨基-丙基)-酰胺(化合物28),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺(化合物29),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺(化合物30),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺(化合物31),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺(化合物32),
1-[3-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基氨基)-丙基]-吡咯烷-2-酮(化合物33),
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺(化合物34),
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基-十二烷-1,12-二胺(化合物38),和
N,N-二乙基-N-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-己烷-1,5-二胺(化合物39)。
根据本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的不同方法制备。更优选地，已经实现了多种化学路线。本发明还涉及一种用于制备本发明的化合物的方法。
关于由香叶酸产生的衍生物，反应涉及如方案1所示的BOP肽偶联反应。此反应在室温下优先在二氯甲烷中进行，但也可以在其他溶剂如氯仿、THF或甲苯中进行，在约0-100℃的温度范围并使用1当量的苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)和1当量的二异丙基乙胺。
方案1
方案1中的R为如上对于式(I)所定义的。
关于由柠檬醛或麝香草醛原料产生的衍生物，所涉及的反应是典型地在甲醇中在室温进行的钛还原胺化，但也可以在其他溶剂如氯仿、THF、甲苯，在约0-100℃的温度范围并使用1当量的异丙醇钛进行。
方案2
方案2中的R为如上对式(I)所定义的。
根据本发明，本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物可用于弱化革兰氏阴性细菌对抗生素或杀菌剂剂的抗性，或用于完全恢复抗生素或杀菌剂剂对于革兰氏阴性细菌物种的活性。
在一个优选实施方式中，聚氨基异戊(间)二烯衍生物用于治疗被抗生素-或杀菌剂剂-抗性细菌菌株感染的对象。
所述对象可以是任何可能被这样的菌株感染的动物，优选是人类或哺乳动物，包括牛、绵羊、马、狗、猫、山羊等。还涵盖家禽、鱼或任何用于食品工业的其他动物。优选地所述对象是人患者，无论其年龄或性别。也包括新生儿、婴儿、儿童。
因此，本文披露了一种用于降低抗生素或杀菌剂剂抗性或恢复被这样的菌株感染的对象中对抗生素或杀菌剂剂-抗性细菌菌株的抗生素或杀菌剂剂敏感性的方法，该方法包括向所述对象施用有效量的本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物的至少一种。
在一个特定实施方式中，聚氨基异戊(间)二烯衍生物意图用于被杀菌剂剂或抗生素抗性细菌菌株感染的伤口的局部治疗。
根据本发明，聚氨基异戊(间)二烯衍生物可用于减少抗性或回复对任何抗生素或杀菌剂剂-抗性细菌，包括革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌的敏感性。
在一个优选实施方式中，细菌菌株是革兰氏阴性细菌菌株。
蛋白菌是主要大类的革兰氏阴性细菌，包括大肠杆菌,沙门菌属(Salmonella)，和其他肠杆菌科(Enterobacteriaceae),假单胞菌属(Pseudomonas),不动杆菌属(Acinetobacter),莫拉菌属(Moraxella),螺杆菌属(Helicobacter),狭长平胞属(Stenotrophomonas),蛭弧菌属(Bdellovibrio),乙酸细菌,军团病杆菌属（Legionella）和α蛋白菌如沃尔巴克体属（Wolbachia）和其他细菌属。其他特别类的革兰氏阴性细菌包括蓝细菌(cyanobacteria),螺旋体(spirochaetes),绿色硫(green sulphur)和绿色非硫细菌。
医学相关革兰氏阴性球菌包括三种有机体，其引起性传染病(淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)),髓膜炎(脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitides)),和呼吸症状(粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis))。
医学相关革兰氏阴性杆菌包括大量物种。它们中的一些引起原发性呼吸问题(流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza),肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia),嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila),铜绿假单胞菌),原发性尿道问题(大肠杆菌,奇异变形杆菌（Proteus mirabilis）,斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii),肺炎克雷伯菌,阴沟肠杆菌和产气肠杆菌(Enterobacter cloacae and aerogenes),粘质沙雷菌(Serratia marcescens))和原发性胃肠问题(弯曲杆菌属(Campylobacter),幽门螺杆菌(Helicobacterpylori),肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis),肠病原的大肠杆菌,伤寒沙门菌(Salmonella typhi))。
与医院交叉感染相关的革兰氏阴性细菌包括大肠杆菌,假单胞菌属或鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)，其引起菌血症,二次脑膜炎和医院设施的加强医疗病房中的呼吸机相关的肺炎。
被认为是潜在武器的革兰氏阴性细菌包括洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia),伯霍尔德杆菌属(Burkholderia thalandensis),鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei),类鼻疽伯霍尔德杆菌(Burkholderiapseudomallei),土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis),或鼠疫(耶尔森氏)杆菌(Yersinia pestis)。
本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物特别可用于在上述革兰氏阴性细菌中的至少一种中减少抗生素抗性或回复抗生素敏感性。
在一个优选实施方式中，聚氨基异戊(间)二烯衍生物意图用于被肠病原性或尿道病原性细菌菌株感染的对象。更具体地，患者被肠杆菌属(尤其是产气肠杆菌),大肠杆菌,假单胞菌属(尤其是铜绿假单胞菌)和不动杆菌属(尤其是鲍氏不动杆菌),克雷伯菌属，沙门菌属,伯霍尔德杆菌属(Burkholderia),弯曲杆菌属(Campylobacter)或螺杆菌属(Helicobacter)物种。
优选地，患者被上述细菌的MDR菌株感染。
病原性革兰氏阴性细菌的MDR后面的机制现在接受的是由于过表达的流出泵，其使大量不相关抗生素和杀菌剂在达到它们的期望靶标之前排出。革兰氏阴性细菌含有大量流出泵，其在表面价值上看起来是多余的。本发明的化合物更特别地根据本发明作为细菌流出泵的抑制剂使用。
聚氨基异戊(间)二烯衍生物优选联合抗生素或杀菌剂施加或施用，该抗生素或杀菌剂的效果通过本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物的作用而增加。
根据本发明的化合物特别可用于联合抗生素或杀菌剂。因此，本发明的化合物联合抗生素或杀菌剂使用以治疗被细菌菌株感染的对象。
术语“结合”或“联合”是指聚氨基异戊(间)二烯衍生物与所述抗生素或杀菌剂同时或顺序地施加或施用。在医学治疗的情形中，本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物，以及抗生素或杀菌剂优选同一天施用，最优选在至多2小时，优选1小时间隔内施用。
如上所述，聚氨基异戊(间)二烯衍生物优选联合抗生素或杀菌剂施加或施用，该抗生素或杀菌剂的效果通过本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物的作用而增加。尤其是，聚氨基异戊(间)二烯衍生物非常有用，因为它们看起来与一种或多种抗生素或杀菌剂对于一种或多种细菌菌株是有效的。
抗生素的实例包括β-内酰胺抗生素(如苯唑西林),大环内酯类(如红霉素,克拉霉素,泰洛星,螺旋霉素（spyramycin）和阿奇霉素),酮内酯类(如泰利霉素),单菌胺类,青霉素类,头孢菌素类(如头孢吡肟),卡巴配能类,氨基糖苷(如庆大霉素),利福霉素类,四环类抗生素(如多西环素和四环素),氯霉素,克林霉素,林可霉素,夫西地酸,新生霉素,磷霉素,夫西地酸钠,卷曲霉素,多粘菌素E甲磺酸盐,短杆菌肽,米诺环素,多西环素,替吉环素,杆菌肽,喹诺酮类(如萘啶酸),氟喹诺酮类(如环丙沙星),糖肽类(如万古霉素),甲氧苄啶,或磺酰胺类(如磺基甲基　唑(sulfomthoxazole))。
在本发明的上下文中，术语“杀菌剂”是指抗生素剂，包括杀菌剂或抑菌剂。杀菌剂包括乙醇、异丙醇、戊二醛,三氯卡班(tricocarban),氯己定,阿来西定,聚合双胍类,三氯生,六氯酚,普罗帕脒,双溴丙脒,氯二甲酚,氯或碘释放化合物，银或汞化合物，过氧化氢，臭氧，过乙酸,苯酚,甲酚,溴棕三甲胺(cetrimide),苯扎氯铵,环氧乙烷,甲醛,苯甲酸或季铵。
在一些实施方式中，抗生素选自由以下组成的组：β-内酰胺抗生素,喹诺酮抗生素,四环素抗生素,大环内酯抗生素,氯霉素,头孢菌素抗生素及其组合。
在一些其它实施方式中，抗生素选自由以下组成的组：氯霉素,萘啶酸,大环内酯类(如红霉素,克拉霉素,泰洛星,螺旋霉素（spyramycin）和阿奇霉素),四环类抗生素(如多西环素和四环素)及其组合。在以下另外的实施方式中，本发明的化合物用于治疗对象以减少抗生素或杀菌剂抗性或恢复对抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株的抗生素或杀菌剂敏感性，其中：
■抗生素选自一种选自由以下组成的组中的抗生素：β-内酰胺抗生素,喹诺酮抗生素,四环素抗生素,大环内酯抗生素,氯霉素,头孢菌素抗生素及其组合，并且
■细菌菌株选自由以下组成的组：大肠杆菌,假单胞菌属,不动杆菌属,沙门菌属,肠杆菌属菌株及其组合。
如之前提及的，本发明的化合物可以选自由以下组成的组：化合物1至23,35和36,优选选自化合物5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,和23。
如实施例中举例说明的，本发明的化合物可以用于减少革兰氏阴性细菌菌株对大环内酯抗生素的固有抗性。
因此，在一些具体实施方式中，本发明的化合物用于治疗对象以减少革兰氏阴性细菌菌株中的对大环内脂的抗性。适当化合物包括但不限于化合物3,4,7,5,10,11,14,15和35。
在医学或兽医学治疗的情形中，本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物可以通过任何合适路线施用至对象，包括经口、局部、舍下、胃肠外（优选静脉内）、经皮、直肠等。
对于目前用于药物递送的方法的简单综述，参见Langer,Science249:1527-1533(1990)，将其通过引用并入本文中。
伤口上的局部施用对于例如假单胞菌属感染是特别有利的。另外，经口施用可以是特别方便的。
在兽医学领域，局部使用，例如伤口治疗也可以是特别有利的。
在农业和食品工业，屠宰场中的动物的治疗可以被考虑，例如通过在清洗槽中喷雾或浸渍动物，例如家禽，或其部分。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物，尤其是上述的式(I)的化合物，和药用载体和/或赋形剂。这个特别方面还涉及以上对于本发明的化合物公开的优选实施方式。在一个特定实施方式中，药物组合物包含根据上述实施方式中任一个的化合物。
本发明的药物组合依据本领域技术人员已知的标准制药实践进行配制(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.),ed.A.R.Gennaro,Lippincott Williams&Wilkins,2000and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York)。如前所述，可能的药物组合物包括适用于经口、直肠、局部、经皮、含服、舌下或胃肠外（包括皮下，肌肉内，静脉内和皮内）施用的那些。对于这些制剂，常规赋形剂可以根据本领域技术熟知的技术使用。用于胃肠外施用的组合物通常是生理相容的无菌溶液或混悬剂，其可以任选从固体或冻干形式在即将使用前制备。对于经口施用，组合物可以配制成常规口服剂型如片剂、胶囊、粉剂、粒剂和液体制剂如糖浆、酏剂和浓滴剂。可以使用无毒固体载体或稀释剂，其包括例如药物级甘露糖醇,乳糖,淀粉,硬脂酸镁,糖精钠,滑石,纤维素,葡萄糖,蔗糖,镁，碳酸盐等。对于压缩片剂，作为试剂的粘合剂，其对粉状材料提供内聚性，也是必需的。例如，淀粉,明胶,糖类如乳糖或右旋糖，以及天然或合成树胶可以用作粘合剂。崩解剂在片剂中也是必需的以促进片剂的破裂。崩解剂包括淀粉类、粘土类,纤维素类,藻胶类,树胶类和交联聚合物。此外，润滑剂和助流剂也包括在片剂中以阻止片剂材料在生产过程中粘附至表面以及改进粉末材料在生产期间的流动性。胶体二氧化硅最常用作助流剂并且化合物如滑石或硬脂酸最常用作润滑剂。对于经皮施用，组合物可以配制成软膏剂、霜剂或凝胶形式并且适当的渗透剂或去污剂可以用来促进渗透，如二甲亚砜,二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。对于跨粘膜施用，可以使用鼻喷雾、直肠或阴道栓剂。活性化合物化合物可以通过本领域已知的方法结合到任何已知的栓剂基质。这样的基质的实例包括可可脂,聚乙二醇类(碳蜡),聚单硬脂酸山梨糖醇酐乙二酯(polyethylene sorbitan monostearate)，以及这些与其他相容材料的混合物以改变熔点或溶解速率。在一个优选实施方式中，本发明的药物组合物适用于胃肠外施用。
根据本发明的药物组合物可以配制成在施用后立即或在任何预定时间或在施用后一段时间大量释放活性药物。
在一个特定实施方式中，根据本发明的药物组合物包含0.001mg至1g的本发明的化合物。优选地，根据本发明的药物组合物包含0.01mg至800mg的本发明的化合物。
根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种本发明的化合物联合药用赋形剂和/或载体。这些赋形剂和/或载体根据上述的施用形式进行选择。
如上所述，本发明的化合物更特别可用于与抗生素或杀菌剂组合。本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明的至少一种化合物和抗生素或杀菌剂。本发明还涉及一种产品，其含有本发明的化合物和抗生素或杀菌剂，作为同时、单独或顺序使用的组合制剂，尤其用于治疗细菌感染。
根据本发明的化合物特别与选自由以下组成的组中的抗生素组合：β-内酰胺抗生素,大环内酯,酮内酯类,单菌胺类,青霉素类,头孢菌素,卡巴配能类,氨基糖苷,利福霉素类,四环素,氯霉素,克林霉素,林可霉素,夫西地酸,新生霉素,磷霉素,夫西地酸钠,卷曲霉素,多粘菌素E甲磺酸盐,短杆菌肽,米诺环素,多西环素,替吉环素,杆菌肽,喹诺酮,氟喹诺酮,糖肽类,甲氧苄啶和磺酰胺类。
在另一个实施方式中，本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物用于在体外对已被感染(或污染)或可能被感染了抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株的产品（即无生命产品）进行消毒。在一个特定实施方式中，所述产品也可以是医疗器械。在另一个特别实施方式中，所述产品可以是食品，例如乳制品或肉制品，或饮料。
在另一个实施方式中，聚氨基异戊(间)二烯衍生物用于保存产品或防止产品感染，优选联合防腐剂。在一个特定实施方式中，产品可以是化妆品或组合物。
因此，本文披露了一种体外和/或体表外方法，其用于在已被感染或可能被感染了抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株的产品中减少抗生素或杀菌剂抗性或回复对该细菌菌株的敏感性，所述方法包括使所述产品与有效量的本发明的至少一种聚氨基异戊(间)二烯衍生物接触。
当用于对产品消毒时，本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物可以例如为施加至产品的表面的溶液形式，或者产品浸渍在其中浴槽。
此外，本发明涉及用于预防和/或治疗对象的传染病的根据本发明的化合物，优选联合抗生素。
本发明的其他目的是对应于上述的本发明的化合物的用途的方法。
例如，本发明的另一个目的涉及一种对已被感染或可能被感染了抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株的产品进行消毒的方法，所述方法包括以下步骤：使产品与根据本发明的化合物，任选联合杀菌剂或抗生素接触。
本发明还涉及一种用于治疗感染或可能被抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株感染的患者的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者施用根据本发明的化合物，优选以有效用于减少抗生素或杀菌剂抗性或用于恢复对所述细菌菌株的抗生素或杀菌剂敏感性的量。
本发明的另外一个目的是一种用于治疗和/或预防患者的传染性（细菌）疾病的方法，包括以下步骤：向所述患者施用有效量的根据本发明的化合物，优选联合抗生素。
如上所述，抗生素和本发明的化合物可以同时或顺序施用。
以下实施例举例说明本发明但不限制其范围。
实施例
实施例1:用于合成根据本发明的化合物1-7的通用程序
用于制备本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物1-7的通用合成途径可以通过以下实施例举例说明，该实施例表示化合物7的制备(收率：75重量%)。
Figure BDA0000392696350000211
在50mL两颈圆底烧瓶中在室温在氩气下放入在无水CH2Cl2(15mL)中的香叶酸(250mg,1.510-3mol)和精胺(303mg,1.510-3mol)。将混合物在搅拌下放置并缓慢加入二异丙基乙胺(200μL,1.510-2mol)，接着加入溶解在5mL的无水CH2Cl2的偶联剂(BOP)(780μg,1.510-3mol)。反应在20℃搅拌12小时。在除去溶剂之后，粗残余物通过硅胶上的色谱纯化粗残余物通过硅胶上的色谱纯化，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(7/3/1)洗脱剂，得到预期的偶联产物7，收率为75%。
化合物7,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.49-5.21(m,2H),3.51(m,2H),2.71-2.03(m,24H),1.74-1.61(m,12H).13C(MeOD):δ=170.41,153.39,133.58,124.96,119.62,56.40,54.04,50.56,47.96,45.92,42.21,38.00,30.22,28.33,27.68,26.36,25.69,19.02,18.25.C20H40N4O m/z353.3275(100%,(M+H+))
化合物1,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.48-5.15(m,2H),4.22-3.52(m,5H),2.87-2.06(m,9H),1.62(m,6H).13C(MeOD):δ=164.88,151.58,132.75,123.30,118.63,43.53,42.68,40.12,25.95,25.53,20.38,17.66.C12H22N2O m/z211.1805(100%,(M+H+))。
化合物2,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.53-5.21(m,2H),3.39-3.09(m,5H),2.81-2.06(m,21H),1.73-1.28(m,8H).13C(MeOD):δ=164.88,151.58,132.75,123.30,118.93,51.86,51.56,51.35,51.01,40.30,35.65,30.71,25.95,25.56,19.33,17.63.C20H38N4O m/z351.3118(100%,(M+H+))
化合物3,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.49-5.16(m,2H),3.51(m,2H),2.73-2.06(m,19H),1.64-1.61(m,8H).13C(MeOD):δ=170.07,151.58,132.75,123.30,119.42,52.13,47.23,40.60,36.13,33.53,26.02,25.76,19.32,17.20.C16H31N3O m/z282.2540(100%,(M+H+))
化合物4,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.46-5.17(m,2H),3.49(m,2H),2.73-2.05(m,22H),1.63-1.60(m,6H).13C(MeOD):δ=168.48,151.63,132.32,123.30,118.29,51.61,51.30,48.14,41.12,40.23,25.95,20.35,17.63.C16H32N4O m/z297.2649(100%,(M+H+))
化合物5,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.49-5.16(m,2H),3.51(m,2H),2.64-2.36(m,15H),2.20-1.63(m,13H),1.49-1.38(m,6H).13C(MeOD):δ=170.07,151.58,132.75,123.30,119.32,51.67,40.30,36.73,31.02,26.52,25.57,20.35,17.30。
化合物6,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.49-5.07(m,2H),3.25-3.12(m,5H),2.74-2.06(m,14H),1.71-1.21(m,26H).13C(MeOD):δ=169.30,152.14,132.75,123.18,118.92,42.61,40.44,39.33,34.61,29.38,29.31,28.83,27.40,25.95,21.12,17.34。
实施例2:用于合成根据本发明的化合物8-23的通用程序
用于制备本发明的聚氨基异戊(间)二烯衍生物8-23的通用合成途径可以通过以下实施例举例说明，该实施例表示化合物10的制备。
Figure BDA0000392696350000231
将柠檬醛(345mg,2.27mmol),异丙醇钛(IV)(645mg,2.27mmol)和精胺(2.27mmol)在无水甲醇(5mL)中的混合物在室温搅拌12小时。然后在0℃加入硼氢化钠(172mg,4.5mmol)并将所得混合物再搅拌2小时。然后反应通过加入水（1mL）猝灭。搅拌在室温保持20分钟。用硅藻土垫过滤并用甲醇和乙酸乙酯洗涤后，溶剂在真空下除去并且粗胺通过硅胶上的急骤色谱纯化。使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(7/3/1)作为洗脱剂，获得预期的偶联产物10，收率为64%。
化合物10,Z/E异构体的混合物,白色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.27-5.10(m,3H),3.36-3.19(m,4H),2.74-2.63(m,10H),2.12-2.08(m,6H),1.76-1.31(m,22H).13C(MeOD):δ=140.12,133.18,132.82,125.60,124.18,123.30,50.83,48.38,47.98,47.94,41.39,41.22,33.49,30.40,30.30,28.56,27.98,27.95,26.42,26.38,24.14,18.24,16.83.C20H42N4m/z339.3482(100%,(M+H+))
化合物8,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.05-4.93(m,3H),2.93-2.57(m,14H),2.19-1.92(m,10H),1.63-0.97(m,23H).13C(MeOD):δ=142.24,134.83,131.09,124.86,124.17,117.32,47.90,47.69,47.64,46.61,44.01,40.60,39.83,33.97,31.20,26.97,26.30,25.66,25.11,24.90,17.62,16.90,15.93。
化合物9,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.03-4.95(m,3H),2.93-2.64(m,8H),2.36-1.92(m,14H),1.65-1.39(m,23H).13C(MeOD):δ=142.31,134.93,131.09,124.76,124.17,117.39,52.88,51.68,48.19,44.00,40.30,39.33,31.20,30.98,27.67,26.93,26.30,25.66,17.62,16.90,15.32。
化合物11,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.28-5.10(m,3H),3.34-3.19(m,4H),2.76-2.53(m,9H),2.12-2.09(m,6H),1.77-1.63(m,20H).13C(MeOD):δ=140.95,133.26,132.91,125.53,123.42,122.43,53.51,53.06,48.73,47.90,47.64,47.61,41.22,41.10,33.53,29.66,27.94,27.50,27.37,26.44,26.40,24.17,18.25,16.91.C19H40N4m/z325.3326(100%,(M+H+))。
化合物12,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.05-4.93(m,2H),2.93-2.78(m,4H),2.18-1.92(m,5H),1.63-1.18(m,15H).13C(MeOD):δ=136.20,133.14,124.83,120.12,47.18,44.12,40.60,39.17,33.14,26.82,25.38,18.01,17.84。
化合物13,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.04-4.97(m,2H),2.91-2.75(m,5H),2.18-1.97(m,7H),1.67-1.08(m,22H).13C(MeOD):δ=136.77,132.43,125.41,118.12,55.84,55.54,44.12,39.68,39.37,38.12,30.60,27.07,26.62,25.70,17.18,16.95,14.15
化合物14,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.29-5.14(m,4H),3.34-3.31(m,3H),2.79-2.63(m,4H),2.48-2.45(m,4H),2.26(s,3H),2.14-1.93(m,8H),1.77-1.63(m,18H).13C(MeOD):δ=136.67,136.43,136.32,132.44,132.22,132.17,125.86,125.44,125.40,125.15,125.00,56.79,56.40,47.33,42.24,41.12,40.93,40.63,33.07,32.99,28.93,27.86,27.76,27.43,26.07,26.02,23.80,17.89,16.58,16.23。
化合物15,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.09-4.92(m,3H),2.91-2.61(m,6H),2.56-2.48(m,4H),2.08-1.98(m,6H),1.67-1.46(m,21H).13C(MeOD):δ=140.11,139.95,137.89,136.58,132.58,132.15,125.99,125.43,125.17,52.36,52.03,51.68,51.56,48.19,43.82,40.29,39.77,31.02,27.34,26.82,26.78,26.28,25.89,25.66,24.32,17.54,16.90,15.84
化合物16,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.18-5.01(m,4H),3.22-3.08(m,3H),2.84-2.64(m,4H),2.09-1.90(m,8H),1.66-1.02(m,18H).13C(MeOD):δ=136.77,136.64,136.44,136.33,132.43,132.17,125.41,125.37,54.34,47.25,47.17,41.33,40.90,40.80,40.14,32.95,30.53,28.86,27.73,27.77,27.65,27.42,26.02,25.97,23.73,17.82,16.52,16.25。
化合物17,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.19-4.99(m,3H),2.73-2.56(m,4H),3.32-3.06(m,3H),2.73-2.56(m,4H),2.03-1.80(m,9H),1.67-1.09(m,20H).13C(MeOD):δ=142.52,142.41,136.54,136.42,132.45,132.24,132.18,125.73,125.41,125.37,125.05,121.15,120.11,120.02,54.446,46.88,41.15,40.90,40.80,33.38,33.07,32.96,28.79,28.73,27.83,27.41,27.34,26.05,26.00,24.39,23.82,23.76,22.17,17.86,16.60,16.19。
化合物18,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.28-5.11(m,4H),3.43-3.19(m,3H),2.75-2.61(m,4H),2.14-2.06(m,9H),1.77-1.40(m,22H).13C(MeOD):δ=140.67,140.58,136.61,136.28,132.21,132.15,125.83,125.40,125.37,125.13,125.00,121.92,121.28,47.39,41.87,40.89,40.17,33.03,27.83,27.76,27.38,25.94,25.55,23.73,17.79,16.45,16.12。
化合物19,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.17-4.99(m,3H),3.22-3.15(m,4H),2.67-2.54(m,7H),2.02-1.90(m,10H),1.65-1.16(m,26H).13C(MeOD):δ=141.12,140.40,136.62,136.38,132.48,132.16,125.83,125.43,125.39,125.17,47.44,47.25,41.84,40.90,40.80,31.96,28.84,27.78,27.44,26.03,25.99,23.74,17.84,16.52,16.17。
化合物20,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.17-4.97(m,3H),3.20-3.18(m,4H),2.66-2.54(m,7H),2.02-1.90(m,10H),1.63-1.24(m,24H).13C(MeOD):δ=140.12,140.00,137.62,136.68,132.58,132.26,125.83,125.43,125.37,125.07,47.43,47.28,41.14,40.90,40.78,31.96,28.84,27.78,27.44,26.03,25.99,22.74,17.84,16.57,16.21。
化合物21,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.15-4.95(m,2H),2.97-2.68(m,6H),2.50-2.48(m,4H),2.09-1.98(m,4H),1.68-1.48(m,17H),0.95(t,J=6Hz,6H).13C(MeOD):δ=136.10,136.04,132.80,124.05,123.92,117.32,49.51,47.93,47.67,47.30,44.00,40.78,39.68,26.62,25.92,25.70,24.63,17.80,17.03,16.90,8.13。
化合物22,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.14-4.92(m,3H),2.93-2.68(m,6H),2.56-2.48(m,4H),2.09-1.98(m,6H),1.68-1.48(m,21H).13C(MeOD):δ=140.12,140.00,136.10,136.01,,124.03,123.92,117.42,54.70,51.38,48.19,43.27,39.72,31.40,27.50,26.34,25.42,25.34,25.20,23.56,17.62,16.83,15.18。
化合物23,Z/E异构体的混合物,黄色固体;1H NMR(MeOD):δ=5.09-4.92(m,3H),2.91-2.61(m,6H),2.56-2.48(m,4H),2.08-1.98(m,6H),1.67-1.46(m,21H).13C(MeOD):δ=140.14,139.86,137.61,136.68,132.48,132.25,125.83,125.43,125.32,66.70,66.32,53.73,51.92,48.19,44.00,39.37,31.20,27.49,26.82,26.30,25.66,17.62,16.90,15.84。
实施例3:根据本发明的化合物的活性
材料和方法
方法由在抗生素存在下用本发明的化合物治疗MDR细菌组成。一旦诱导抗生素的活性增加，就认为化合物是有活性的，其在本说明书的表2中定量为MIC比。在杀死MDR细菌所需的抗生素剂量比在没有本发明化合物下小至少8倍时观察到这种效率的增加。
这个研究中使用的菌株
产气肠杆菌Ea289菌株是MDR临床分离物Ea27的Kans衍生物，acrB突变体aEP294构建自Ea289。多药抗药性鼠伤寒肠道沙门菌血清变型DT104菌株(BN10055)分离自法国的牛，同基因acrB衍生物突变体BN10055ΔacrB构建自BN10055。这些菌株在-80℃保持在25%(v/v)甘油中用于防冷冻。将细菌常规地在37℃在Mueller-Hinton(MH)肉汤中生长。
Figure BDA0000392696350000261
Ampr,Chlr,Kanr,Nalr,Strr和Tetr,分别对青霉素,氯霉素,卡那霉素,萘啶酸,链霉素和四环素Chl-MIC:氯霉素(mg/l)，最小抑制浓度
抗生素
萘啶酸,多西环素,红霉素和氯霉素购自Sigma(St Quentin Fallavier,France)。根据它们的溶解性，将它们溶解水、乙醇或DMSO中。建立了高达5%v/v的乙醇浓度和高达2.5%的DMSO浓度对细菌生长具有不利作用。
抗生素易感性测试
对抗生素的易感性和化合物通过肉汤稀释方法在微板中确定，如之前描述的。最小抑制浓度(MIC)在含有每种药物的两倍系列稀释液的200μLMH肉汤中接种106CFU下进行确定。将MIC定义为在37℃在温育18h后完全抑制可见生长的药物的最低浓度。所有MIC确定在独立实验中重复至少3次。
抗生素±协同作用化合物的MIC的确定
氯霉素±试验化合物的MIC(MIC/4)通过微肉汤稀释方法(9)确定。所有MIC确定在独立实验中至少重复三次。MIC比对应于在测试化合物存在(在MIC/4)下单独抗生素的MIC对相同抗生素的MIC的比率。进行两组实验：
■第1组–表1的化合物1-11在4个菌株，即产气肠杆菌MDREa289及其同基因acrAB突变体(1)，鼠伤寒沙门菌MDR BN10055及其同基因acrAB突变体(11)上测定。对它们在MIC/4与三种抗生素(氯霉素,红霉素和萘啶酸)的协同活性进行分析
■第2组–表1中所示的化合物1-40在与第一组实验相同的菌株上测定以测定它们在MIC/4下雨氯霉素、多西环素(doxocycline)和萘啶酸的协同活性。
化合物的毒性：
每种化合物的毒性在CHO培养细胞上确定。CHO细胞的温育用化合物的系列稀释液进行。化合物溶解在DMSO或PBS中。以下化合物的IC50显示在表2中。IC50对应于导致在温育24小时后杀死50%的CHO细胞的化合物的浓度。
结果
化合物的毒性
根据本发明的一些化合物的IC50显示在表2中。表1中显示的大部分化合物的IC50高于100μM。值得注意地，n=1的表1的化合物显示比n=2的化合物更高的IC50。
化合物的内在活性:
每种化合物的最小抑制浓度(MIC)的确定是在低于它们内在活性的浓度下进一步分析它们与抗生素的协同行为的前提条件。根据化合物和菌株的相同性，MIC显示极大变化。
化合物与氯霉素的协同活性：
对表2中所列的化合物测试它们降低Ea289(一种产气肠杆菌MDR菌株(1))的氯霉素MIC的能力。每种化合物首先在MIC/4下测试。当氯霉素的MIC比达到超过8的值时，化合物的浓度进一步降低以达到导致8的MIC比的值。所有MIC确定在独立实验中重复至少3次。结果表明化合物5,7,8,9,10和11表现出在与PAβN达到8的MIC比类似或更低的有效浓度下的强活性。此外，化合物8,9,10和11表现出比对照PAβN低约4.9倍的有效浓度。另外，这些化合物对CHO细胞的IC50远高于它们的有效浓度。在化合物10下观察到更高的差异，其IC50为比其有效浓度更高约300倍(表2)。
Figure BDA0000392696350000291
化合物与氯霉素,大环内酯类,喹诺酮类和四环素类的协同活性:
■第1组实验
化合物在4种菌株，即产气肠杆菌MDR Ea289及其同基因acrAB突变体(1)、鼠伤寒沙门菌MDR BN10055及其同基因acrAB突变体(11)上测定。对它们在MIC/4下与抗生素(氯霉素, 红霉素和萘啶酸)的协同活性进行分析（表3）。
除了化合物1，对每种化合物联合氯霉素(Chl)、红霉素(Ery)或萘啶酸(Nal)在所测试的4种菌株上观察到显著的MIC比。相比于它们的同基因acrAB突变体，在两种MDR菌株上获得更高的MIC比，表明我们的化合物在流出泵AcrAB-TolC上的强效率。有6种化合物(化合物5,7,8,9,10,和11)在两种MDR菌株上对至少两种抗生素获得≥16的MIC比。另外，化合物8和9对所测试的三种抗生素在Ea289上获得≥16的MIC比。类似地，化合物5和9在菌株BN10005上对所测试的三种抗生素获得≥16的MIC比。放在一起，这些结果证实多种化合物在革兰氏阴性MDR菌株上与抗生素表现出协同活性，并且化合物9是所测试的最大活性化合物之一。
表3：化合物对MDR菌株和同基因突变体的协同活性
Figure BDA0000392696350000311
(*)MIC比对应于单独的抗生素的MIC与相同抗生素在测试化合物(在MIC/4)的存在下的MIC的比率。
■第2组实验
大多数测试的化合物能够减少MDR菌株Ea289和/或MDR菌株BN10055中对至少一种抗生素的抗性。
下表4显示对氯霉素、多西环素和萘啶酸在两种MDR菌株Ea289和BN10055中获得≥8的MIC比的表1的化合物。这些化合物对于减少革兰氏阴性菌株例如肠杆菌属和沙门菌属MDR菌株中对抗生素的抗性或恢复易感性是特别有意义的。
表4:本发明的化合物与氯霉素(Chl),多西环素(Dox)和萘啶酸(Nal)的协同活性
Figure BDA0000392696350000312
(*)MIC比对应于单独的抗生素的MIC与相同抗生素在测试化合物(在MIC/4)的存在下的MIC的比率。
应进一步注意到，化合物8,11,12,13,14,15,36,16,17,18,19,20,21,22和23显著减少Ea289对氯霉素,多西环素,萘啶酸和红霉素的MDR抗性，因为所有这些抗生素的MIC比高于或等于8。这些化合物可以用于增大肠杆菌菌株对抗生素的易感性。
化合物14,15,37,16和17在Ea289菌株中对红霉素诱导≥128的MIC比。这些化合物可以有利地用于在肠杆菌属MDR菌株中增大对大环内酯类的敏感性。
在BN100555菌株的情况下，对于红霉素>8的MIC也对于化合物14,37,16和22获得。
最后，还应注意到，化合物35还减少Ea289和BN100055对于多西环素和萘啶酸(MIC>8)的抗性。
实施例4:关于化合物11和化合物14的进一步测定
对化合物11和14对于减少各种革兰氏阴性菌菌株中的药物抗性的能力进行评估。
表5:实施例4中评估的菌株和抗生素
Figure BDA0000392696350000321
化合物11和14的活性，即它们减少抗生素抗性和/或增加抗生素敏感性的能力通过确定MIC比如在实施例3中所述进行评估。对于剩余的，MIC比对应于所评估的单独抗生素的MIX与在测试化合物(在MIC/4)存在下相同抗生素的MIC的比率。
在第一步中，确定化合物11和14对每种菌株的内在MIC。
在第二步中，每种抗生素对每种菌株的MIC在没有试验化合物或在以浓度等于其内在MIC的0.25倍(MIC/4)下的试验化合物存在下进行评估。
化合物11和14的内在MIC显示在表6中。化合物11和14的MIC对于假单胞菌属和不动杆菌属稍微较高。
表6:化合物11和化合物14对于每种所评估菌株的内在MIC。
如下表7中所示，化合物4和11增大肠杆菌属沙门菌属和埃希氏菌属菌株对于氯霉素,萘啶酸,多西环素和苯唑西林的敏感性。这样的结果说明本发明的化合物的活性不限于特定菌株也不限于特定抗生素。尤其，协同作用不仅限于MDR菌株，即已形成避免抗生素作用的机制的菌株。
化合物4和11还能够增加已知更大抗性的假单胞菌属和不动杆菌菌株的抗生素敏感性(参见表8)。化合物4和11极大地增大菌株对氯霉素的敏感性。值得注意地，化合物4和11增大假单胞菌属和不动杆菌菌株对四环素的敏感性，而这样的增加对于肠杆菌属,沙门菌属和大肠杆菌菌株没有观察到(数据未示出)。
实施例5:本发明的化合物降低大环内酯抗生素在各种革兰氏阴性菌株 中的MIC
本发明的化合物也可以有效用于使革兰氏阴性菌株,如肠杆菌属,沙门菌属,大肠杆菌,假单胞菌属或不动杆菌属菌株对大环内酯抗生素敏感。这样的结果十分令人惊奇，因为已知革兰氏阴性细菌对大环内脂类是天然抗性的。
实施例3显示各种本发明的化合物能够减少红霉素在沙门菌属和肠杆菌属菌株中的MIC。
为了确认这个结果，红霉素,螺旋霉素和克拉霉素在若干革兰氏阴性菌株中的MIC在试验化合物7,2,3或4存在下如实施例3中所述进行评估。PA　N用作阳性对照。
结果显示在下表9中。化合物7,3和4能够增大这些菌株对至少一种大环内酯药物的敏感性。值得注意地，在化合物7存在下，四种不同菌株变得对红霉素,克拉霉素和螺旋霉素易感。
表9:革兰氏阴性菌株对大环内酯类的易感性。++表示菌株是易感的，+表示菌株是部分易感的，-表示菌株是弱易感的
Figure BDA0000392696350000351
实施例6:基因毒性和药物耐受性
a.小核测定
材料和方法：
化合物11和14的基因毒性通过小核试验评估。小核试验在有和没有活化下在CHO-K1细胞上进行。代谢活化通过添加到介质S9mix中获得。S9mix含有NADP,G6P和S9部分，其是获自大鼠的均质化肝的酶的粗制剂。简言之，CHO-K1细胞在Mc Coy’s介质5A中培养，然后以100000细胞/ml的浓度转移到Lab-Tek小室载玻片的孔之后。细胞在37℃在CO2(5%)下孵育24h。将培养基用包含10%/体积的S9mix的Mc Coy’s5A介质替代。将试验化合物以增加的浓度进行添加。在37℃温育三小时后，细胞用磷酸盐缓冲液(PBS)漂洗然后在含有3μg/ml的细胞松弛素B的Mac Coy’s5A介质中培养。在37℃温育21小室后，将细胞用甲醇漂洗、固定并用Giemsa10%着色20分钟。对于每组测定，阳性对照为0.05μg/ml的丝裂霉素C或5μg/ml的苯并-a-芘。阴性对照是含有5%的PBS的培养基。然后染色的细胞通过显微镜分析小核的存在。增殖指数如下确定：IP=(2x BIN+MON)/500。MON：单核细胞的数量和BIN：双核细胞的数量。
结果：
化合物14在有和没有S9mix下在范围为1.5μM至30μM的浓度测试。化合物14的增殖指数根据其在细胞介质中的浓度在99.7%至58.4%范围内。
化合物11在没有S9mix下在从50μM至1mM范围内的浓度和在有S9mix下在5nM至0.1μM范围内的浓度下进行测试。根据所测试的浓度，增殖指数范围为96%至52%。
对于所有测试的浓度，化合物11和14因此具有高于50%的增殖指数，其表明所述化合物在体外不是基因毒性的。
b.本发明的化合物的耐受性
通过腹膜内路线向小鼠施用增加剂量的试验化合物。
小鼠在注射试验化合物后第2天处死并进行尸体解剖。没有观察到形态异常。固定并分析每只小鼠的肝、肺、肾和小肠。对于所有评估的化合物—即化合物5(8.8mg/kg),化合物8(1.46mg/kg),化合物11(0.45mg/kg),化合物14(0.35mg/kg)和化合物12(6.3mg/kg)–没有记录到显著的组织异常。
然而，对于最高剂量的化合物5–即35.25mg/kg–观察到轻微的血管改变，其表明化合物5在高剂量下可以具有轻微抗凝血作用。
实施例7:根据本发明的化合物的兽医学用途
本发明的化合物铜增大抗生素易感性，尤其是对大环内酯类的易感性而可以用于治疗或预防人类而且动物中的细菌性疾病。
化合物7,5,10,11,14,15和35的效力如上对感染动物的以下抗生素和细菌菌株所述(参见例如实施例3)进行评估：
表10:菌株和抗生素
Figure BDA0000392696350000371
对于每个菌株和每种抗生素，MIC在有或没有一种试验化合物下确定。结果显示在下面的表中：
表11:菌株IV2571223–猪大肠杆菌的MIC
浓度(μM) 泰洛星 多西环素
化合物编号 无化合物 256 1
7 50 4 0,03125
5 50 2 0,0625
10 30 4 0,0625
11 2 16 0,03125
14 4 2 0,03125
15 4 32 0,0625
35 2 32 0,0625
表12:菌株IV2571418-猪大肠杆菌的MIC
浓度(μM) 泰洛星 多西环素
化合物编号 无化合物 256 16
7 50 8 2
5 50 8 4
浓度(μM) 泰洛星 多西环素
10 30 16 2
11 4 4 2
14 4 4 2
15 7 32 4
35 4 8 2
表13:菌株IV2570060–牛大肠杆菌的MIC
浓度(μM) 泰洛星 多西环素
化合物编号 无化合物 >256 1
7 50 4 0,125
5 50 8 0,125
10 30 16 0,125
11 4 4 0,0625
14 4 8 0,0625
15 7 32 0125
35 4 8 0,0625
表14:菌株IV2570533–牛大肠杆菌的MIC
浓度(μM) 泰洛星 多西环素
化合物编号 无化合物 >256 8
7 12,6 4 2
5 11，55 4 2
10 7,14 8 2
11 0,896 4 1
14 1,396 8 1
15 2,828 32 2
35 1,744 4 1
所述测试的化合物诱导泰洛星和多西环素在大肠杆菌菌株中的MIC显著降低。
参考文献
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Claims (16)

1.一种通式(I)的化合物：
Figure FDA0000392696340000011
其中:
R表示直链或直链的烷基，其中所述烷基被选自以下的至少一个基团中断和/或封端：N,NH和NH2,
X表示亚甲基或羰基，并且
A-表示式(II)的基团:
Figure FDA0000392696340000012
其中:
n是1至4的整数，
用于治疗对象的用途，以减少抗生素或杀菌剂抗性或恢复对抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株的抗生素或杀菌剂敏感性。
2.根据权利要求1的用途的所述化合物，其中所述化合物联合抗生素或杀菌剂使用。
3.根据权利要求1-2中任一项的用途的所述化合物，用于治疗被抗生素抗性细菌菌株或杀菌剂抗性菌株感染的对象的用途。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述化合物，其中所述对象是动物。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途的所述化合物，其中所述细菌菌株是革兰氏阴性细菌菌株。
6.根据权利要求2-5中任一项的用途的所述化合物，其中抗生素选自由以下组成的组：β-内酰胺抗生素,大环内酯类,酮内酯类,单菌胺类,青霉素类,头孢菌素类,卡巴配能类,氨基糖苷,利福霉素类,四环素类,氯霉素,克林霉素,林可霉素,夫西地酸,新生霉素,磷霉素,夫西地酸钠,卷曲霉素,多粘菌素E甲磺酸盐,短杆菌肽,米诺环素,多西环素,替吉环素,杆菌肽,喹诺酮类,氟喹诺酮,糖肽类,万古霉素,磺酰胺类和甲氧苄啶。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途的所述化合物，其用于被肠病原的或尿道病原的细菌菌株感染的对象。
8.根据权利要求1-7中任一项的用途的所述化合物，其中所述对象被选自由以下组成的组中的细菌感染：肠杆菌属,大肠杆菌,假单胞菌属,不动杆菌属,克雷伯菌属(Klebsellia),沙门菌属,伯霍尔德杆菌属(Burkholderia),弯曲杆菌属(Campylobacter)和幽门螺杆菌属(Helicobacter)物种。
9.根据权利要求1的用途的所述化合物，其中R由至少一个NH2基团封端。
10.根据权利要求1或2的用途的所述化合物，其中R被选自以下的至少两个基团中断和/或封端：N,NH和NH2。
11.根据权利要求1-3中任一项的用途的所述化合物，其中n是1或2，优选是1。
12.根据权利要求1-9中任一项的用途的所述化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-酰胺,
{3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
{3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-丙烷-1,3-二胺,
{3-[(3-氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((E)-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
{3-[(3-氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((2E,6E)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
{3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-((2E,6E)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-丙烷-1,3-二胺,
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-丁烷-1,4-二胺,
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-戊烷-1,5-二胺,
[3-(4-氨基-丁基氨基)-丙基]-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
[3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
[3-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-丙基]-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,和
(3-吗啉-4-基-丙基)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺。
13.一种式(I)的化合物：
其中:
R表示直链或直链的烷基，其中所述烷基被选自以下的至少两个基团中断和/或封端：N,NH和NH2，
X表示亚甲基或羰基，并且
表示式(II)的基团:
其中n是整数1或2。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-酰胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸[3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-酰胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基}-酰胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-酰胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-酰胺,
{3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
{3-[4-(3-氨基-丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
{3-[二-(3-氨基-丙基)-氨基]-丙基}-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
{3-[(3-氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((E)-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
{3-[(3-氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙基}-((2E,6E)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
{3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-((2E,6E)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
[3-(4-氨基-丁基氨基)-丙基]-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
[3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
[3-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-丙基]-3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基氨基}-乙基氨基)-乙基]-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基}-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-胺,
[2-(2-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基氨基}-乙基氨基)-乙基]-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,和
(2-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-乙基氨基}-乙基)-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺。
15.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-丙烷-1,3-二胺,
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-丙烷-1,3-二胺,
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-丁烷-1,4-二胺,
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-戊烷-1,5-二胺,
(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
(3-吗啉-4-基-丙基)-3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸{3-[3-(3-氨基-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-酰胺,
{3-[3-(3-氨基-丙氧基)-丙氧基]-丙基}-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸(3-氨基-丙基)-酰胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺,
1-[3-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基氨基)-丙基]-吡咯烷-2-酮,
3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺,
3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基-十二烷-1,12-二胺,和
N,N-二乙基-N-(3,7,11-三甲基-十二烷-2,6,10-三烯基)-己烷-1,5-二胺。
16.一种用于在被抗生素或杀菌剂抗性细菌菌株感染或可能感染的产品中减少抗生素或杀菌剂抗性或恢复对这样的细菌菌株的抗生素或杀菌剂敏感性的方法，所述方法包括使所述产品与有效量的如前述权利要求中任一项所述的至少一种聚氨基异戊(间)二烯衍生物接触。
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