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CN1034865C - 2-氨基嘧啶酮的制备方法 - Google Patents

2-氨基嘧啶酮的制备方法 Download PDF

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CN1034865C CN90100075A CN90100075A CN1034865C CN 1034865 C CN1034865 C CN 1034865C CN 90100075 A CN90100075 A CN 90100075A CN 90100075 A CN90100075 A CN 90100075A CN 1034865 C CN1034865 C CN 1034865C
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Abstract

具有拮抗5-羟色胺性质和抗组胺性质的2-氨基嘧啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物。治疗有与神经递质的释放有关的疾病和/或障碍的患者的方法，特别地用具有4-双(芳基)亚甲基-1-哌啶基取代的2-氨基嘧啶酮衍生物治疗各种睡眠失调的患者的方法；以及用具有4-芳基羰基-1-哌啶基，4-苯并唑基-1-哌啶基，4-苯并唑基-1-哌嗪基或4-吲哚基-1-哌啶基，4-苯并[b]呋喃基-1-哌啶基或4-苯并[b]噻吩基-1-哌啶基取代的2-氨基嘧啶酮衍生物治疗有各种精神疾病和/或障碍的患者的方法。

Description

2-氨基嘧啶酮的制备方法
US-4,452,799；4,524,206和4,590,196中披露了许多具有精神治疗性质、安定性质和麻醉性质的3-哌嗪基-1，2-苯并异噁唑和-1，2-苯并异噻唑。1986年10月1日颁布出版的EP-A-0,196,132和J.Med.Chem.1985，28，761-769中披露了作为抗精神病药的3-哌啶基-1，2-苯并异噁唑和-1，2-苯并异噻唑以及1985年4月3日颁布的EP-A-0,135,781中披露了许多具有抗精神病性质和麻醉性质的3-哌啶基吲唑衍生物。其它结构相关的哌啶衍生物披露在US-4,335,127和4,485,107中。
本发明化合物与上述化合物不同，它们总是被含有2-氨基嘧啶酮的部分所取代，并且许多化合物具有抗组胺活性。
本发明涉及新的具有下式结构的2-氨基嘧啶酮衍生物、它们的可药用酸加成盐及立体异构体，式中R1为下列各式所示基团之一，
R7为氢、C1-4烷基或卤素；
B为O、S或NR8；其中R8为氢、C1-4烷基或Ar-C1-4烷基；
在R1为式(a-1)，(a-2)或(a-3)基团时，X为CH；
在R1为式(a-4)基团时，X为C；或
在R1为式(a-2)基团时，X也可为N；
R2为氢或C1-6烷基；
Alk为C1-6亚烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为氢、被C1-6烷氧基、Ar、吡啶基、呋喃基或5-甲基-2-呋喃基随意取代的C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基；
R6为氢、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；或
R5和R6共同形成下列各式所示的二价基之-：
    -CH2-CH2-         (b-1)，
    -CH2-CH2-CH2-   (b-2)，
    -CH＝CH-             (b-3)，
    -CH＝N-              (b-4)，
    -N＝CH-              (b-5)或
    -N＝CH-CH7-         (b-6)，其中所述基团(b-1)～(b-6)中的一个或可能的两个氢原子彼此独立地可被C1-6烷基取代；或其中基团(b-3)中的一个氢原子可被苯基取代；
各Ar独立地为被1，2或3个彼此独立地选自下述基团的取代基随意取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
式(I)中R4、R5、R6和/或R8为氢的化合物也可以以其互变异构形式存在，虽然在上述式子中没有明确指出，但这些形式也将包括在本发明的范围内。
在上述定义中所用的，卤素指氟、氯、溴及碘；C1-4烷基指1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基等；C1-6烷基指上面定义的C1-4烷基及其含5-6个碳原子的高级同系物；C1-6亚烷基指含1-6个碳原子的二价的直链或支链烃基如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基及其支链异构体。
上面所述的酸加成盐指式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒加成盐形式，后者可用-些适当的酸处理其碱形式而方便地得到。所述的酸有，例如，氢卤酸如盐酸、氢溴酸等，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸如乙酸，丙酸、羟乙酸，2-羟丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟苯甲酸，4-氨基-2-羟苯甲酸等。反之，可用碱处理，把盐形式转化成游离碱形式。
术语酸加成盐也包括式(I)化合物可形成的水合物和溶剂加合形式。这些形式的实例有，例如，水合物、醇合物等。
从式(I)可明显地看出，本发明化合物在其结构中可以具有几个不对称碳原子。每个这些手性中心可以用立体化学描述符R和S指明，该R和S的表示法相应于Pure Appl.Chem.，1976，45，11-30中所述的规则。除非另有说明或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的非对映体和对映体。式(I)化合物的立体异构形式显然将包含在本发明的范围内。
非对映异构体可以用物理分离方法，例如，选择结晶法和层析技术如逆流分配、液相层析等方法分离；而对映体可以按照技术上已知的析分方法，例如，它们与光学活性的酸的非对映异构盐的选择性结晶相互分离，或者用层析技术例如用手性固定相的液相层析进行相互分离。
纯的立体异构形式也可以从相应的适当起始原料的纯立体异构形式衍生，条件是反应立体专一地发生。最好地，如果需要一种特殊立体异构体，所述化合物可通过立体选择性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始原料。
第一小类式(I)化合物包括其中R1为式(a-4)基团及X为C的化合物。
第一小类化合物中的特殊化合物为下述化合物，其中
R2为氢；和/或
Alk为C2-4亚烷基；和/或
R3为C1-4烷基；和/或
R4为氢或被Ar随意取代的C1-6烷基；和/或
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基；和/或
R6为C1-6烷基；或
R5和R6共同形成式(b-1)～(b-6)所示的二价基，其中所述基团(b-1)～(b-6)中的一个氢原子可以被C1-6烷基置换；或其中基团(b-3)中的一个氢原子可以被苯基置换；和/或
R7为卤素；和/或
各Ar独立地为具有1或2个分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基随意取代的苯基。
更特殊的化合物为那些特殊化合物，其中
R3为甲基，和/或
R4为氢、C1-6烷基或苯基甲基；和/或
R5为氢、C1-4烷基、甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙酰基或苯基羰基；和/或
R6为C1-6烷基；或
R5和R6共同形成式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-5)或(b-6)的二价基，其中所述基团(b-3)、(b-5)和(b-6)中的一个氢原子可以被甲基置换；或其中所述基团(b-3)中的一个氢原子可以被苯基置换；和/或
R7为氟；和/或
各Ar独立地为被卤素或C1-6烷氧基随意取代的苯基。
第一小类式(I)化合物中最有意义的化合物为5-〔2-〔4-〔双(4-氟苯基)亚甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮和其可药用的酸加成盐。
第二小类式(I)化合物包括那些化合物，其中
R1为式(a-1)、(a-2)或(a-3)基团和
X为CH或
X为N(当R1为式(a-2)基团时)。
所述第二小类化合物中的特殊化合物为下述化合物，其中
R2为氢；和/或
Alk为C2-4亚烷基；和/或
R3为C1-4烷基；和/或
R4为氢、被Ar或吡啶基随意取代的C1-6烷基；和/或
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基；和/或
R6为C1-6烷基；或
R5和R6共同形成式(b-1)～(b-6)的二价基，其中所述基团(b-1)～(b-6)中的一个氢原子可以被C1-6烷基置换；或其中基团(b-3)中的一个氢原子可被苯基置换；和/或
R7为氢或卤素；和/或
各Ar独立地为具有1或2个分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基随意取代的苯基。
更特殊的化合物为下述特殊化合物，其中
R3为甲基；和/或
R4为氢、C1-6烷基、苯基甲基或吡啶基甲基；和/或
R5为氢、C1-6烷基、甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙酰基或苯基羰基；和/或
R6为C1-6烷基；和/或
R5和R6共同形成式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-5)或(b-6)的二价基；其中所述基团(b-3)、(b-5)和(b-6)中的一个氢原子可被甲基置换；或其中所述基团(b-3)中的一个氢原子可被苯基置换；和/或
R7为氢或氟；和/或
各Ar独立地为被卤素或C1-6烷氧基随意取代的苯基。
为了简化下述制备中一些化合物和中间体的结构表示，下面将其中R3、R4、R5、R6和Alk如对式(I)所限定的2-氨基嘧啶酮部分用符号L表示。
式(I)化合物通常可由式L-W(II)的烷基化试剂与式(III)的哌啶(X＝CH或C)或哌嗪(X＝N)反应制备。式(II)中，W表示活性离去基团，例如卤素如氯、溴或碘，或磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基等。
Figure C9010007500151
所述N-烷基化反应可方便地在反应惰性溶剂中进行，所述溶剂有，例如，芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等；低级醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等；酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等；醚类如1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等，偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等；或这些溶剂的混合物。可以用适当的碱来中和反应过程中释放出的酸，所述碱有，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐或氢化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠等，或有机碱如胺类如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基吗啉等。在一些情况下加入碘化物盐是合适的，最好是碱金属碘化物。略微提高温度可以加快反应速度。
在该制备和下述各制备中，反应产物可以从反应混合物中分离出来，并且必要时可以按照通常技术上已知的方法如提取、蒸馏、结晶、研制和层析来进一步纯化。
式(I)中R1为式(a-1)基团，而X为CH的化合物(所述化合物用式(I-a-1)表示)也可以通过水解式(IV)中各R为C1-6烷基的缩醛，或两个R一起形成二价的C2-3亚烷基而后形成的环状缩醛来制备。
所述水解反应可以在含水酸性介质中通过搅拌所述缩醛，并随意的加热反应混合物而方便地进行。
式(I)中X为CH，而R1为式(a-2)中B为0的基团的化合物(所述化合物用式(I-a-2-I)表示)也可以通过式(V)肟的环化来制备，式(V)中Y为活性离去基团如卤素或硝基。最好Y为卤素，而更特别的为氟。
所述的式(V)肟的环化反应可通过用适当的碱处理来方便地进行，较好的是在反应惰性溶剂中，在20-200℃的温度下进行，温度为50-150℃更好，而最好是在反应混合物的回流温度下进行。或者，需要时，最好先把所述碱在室温下加入，然后较好地是在升高的温度下，而更好的是在反应混合物的回流温度下使所形成的盐环化。适当的碱有，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐、氨化物或氢化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氨基钠、氢化钠等以及类似的碱。对所述方法来说，合适的溶剂有，例如，水；芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷等；低级醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、1，2-乙二醇等；酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等；醚类如乙醚、丁醚、1，4-二噁烷、四氢呋喃、1，1′-氧双〔2-甲氧基乙烷〕等；偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺等；或这些溶剂的混合物。
式(I-a-2-I)化合物也可以通过式(VI)的活性肟衍生物的环化制备，式(VI)中V为酸残基，更特别的为(C1-6烷基或芳基)羰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等；(C1-6烷基或芳基)氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、(1，1-二甲基)乙氧羰基、苯氧羰基等；(C1-6烷基或芳基)磺酰基如甲磺酰基、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、2-萘磺酰基等；N-酰基氨基羰基如三氯甲基羰基氨基羰基等。
所述的式(VI)的活性肟衍生物的环化反应可以通过用适当的碱处理而方便地进行，较好的是在反应惰性溶剂中在20～200℃温度下进行，反应温度为50～150℃更好，而最好是在反应混合物的回流温度下进行。然而，在一些情况下不向反应混合物加入碱，而是在常压下，或需要时在减压下通过蒸馏除去反应过程中释放出的酸是有利的。或者，所述环化反应也可以在无溶剂时真空下加热肟衍生物(VI)来进行。合适的碱有，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐和胺如碳酸钠，碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、吡啶等。该环化反应的合适溶剂有，例如，芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等；醚类如乙醚、丁醚、四氢呋喃，1，4-二噁烷、1，1′-氧双〔 2-甲氧基乙烷〕、1，2-双〔 2-甲氧基乙氧基〕乙烷等；偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、乙酐、丙酐、丁酐等；卤代烃类如氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、氯苯、二氯苯等。
式(I)中X为CH，而R1为式(a-2)中B为NR8的基团的化合物(所述化合物用式(I-a-2-II)表示)  可以通过式(VII)中间体与适当的胼衍生物R8-NH-NH2(VIII)或其酸加成盐进行环化反应来制备。
Figure C9010007500181
式(VII)中Y表示适当的离去基团，例如，卤素如氟或氯；或硝基。所述环化反应可以通过在适当的碱存在下，在合适的反应惰性溶剂中搅拌，和需要时，加热反应混合物来进行。合适的溶剂通常具有较高的沸点，它们是，例如，水；醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等；二醇类如1，2-乙二醇等；芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃类如氯仿、四氯化碳等；醚类如四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚、1，1′-氧双(2-甲氧基乙烷)等；偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等；或这些溶剂的混合物。适当的碱最好是碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；或胺如三乙胺、4-乙基吗啉、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
此外，式(I-a-2-II)化合物可以如下步骤制备，即在含水酸性介质中用碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钠对式(IX)的中间体苯胺亚硝化，
Figure C9010007500191
然后用适当的还原剂，如在氢化反应中有金属催化剂如阮内镍或阮内钴存在时的氢；或亚硫酸盐如亚硫酸钠处理得到的N-亚硝基化合物(X-a)，或当R8为氢时的重氮盐(X-b)(其中A-表示上文中所用酸的共轭碱)，
Figure C9010007500201
由此得到了相应的式(XI)肼衍生物，该化合物在一些情况下可以同时地或需要时，通过提高温度而环化成式(I-a-2-II)化合物。
式(I)中X为N而R1为式(a-2)基团的化合物(所述化合物用式(I-a-2-III表示)也可以通过用式(XIII)苯并唑对式(XII)哌嗪衍生物进行N-烷基化反应来制备，式中W′表示合适的离去基团如卤素如氯或溴。所述的(XIII)对(XII)的N-烷基化反应可以按照上述的由中间体(II)和(III)制备式(I)化合物的同样步骤进行。
式(I)中X为N，而R′为式(a-2)中B为O或NR8基团的化合物(所述B用B′表示，而所述化合物用式(I-a-2-IV)表示)也可以在反应惰性溶剂中通过用适当的碱处理式(XIV)中间体而使之环化得到。式(XIV)中W2表示适当的离去基团如卤素如氟或氯，或硝基。所述环化反应的适当的碱有，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐或氢化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠或有机碱如胺类如三乙胺、4-乙基吗啉等。合适的溶剂有，例如，芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等；低级醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等；酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等；醚类如1，4-二噁烷、四氢呋喃等；偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等或这些溶剂的混合物。为了提高反应速度，可以提高反应混合物的温度，并且特别地，所述环化反应可以在反应混合物的回流温度下进行。
式(I-a-2-IV)中B′为O的化合物(所述化合物用式(I-a-2-V)表示)也可以由式(XV)的活化肟衍生物环化制备，其中V为甲酰基、(C1-6烷基或芳基)羰基如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等；(C1-6烷基或芳基)氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、(1，1-二甲基)乙氧羰基、苯氧羰基等；(C1-6烷基或芳基)磺酰基如甲磺酰基、苯磺酰基、4-甲苯磺酰基、2-萘磺酰基等；N-酰基氨基羰基如三氯甲基羰基氨基羰基等。所述式(XV)的活化肟衍生物的环化反应可以通过用适当的碱处理而方便地进行，该反应较好地是在合适的反应惰性溶剂中，在20～200℃、特别是50～150℃，而最好是在反应混合物的回流温度下进行。然而在-些情况下，不向反应混合物中加入碱，而是通过在常压下，或需要时在减压下进行蒸馏来除去反应中适放出的酸，这是有利的。或者，所述环化反应也可以在无溶剂时真空下加热肟衍生物(XV)来进行。适当的碱有，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐及其胺类如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、吡啶等。所述环化反应的合适溶剂有，例如，芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等；醚类如乙醚、丁醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、2，2′-氧双〔甲氧基乙烷〕、2，5，8，11-四氧杂十二烷等；偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、吡啶、乙酐等；卤代烃类如氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯等。
式(I-a-4)化合物也可以由4-哌啶酮(XVI)与合适的内鎓盐(XVII)如正膦内鎓盐(如R9和R10为芳基或烷基；维悌希反应)或膦酸内鎓盐(例如R9为烷氧基，R10为O-；Horner-Emmons反应)反应得到。
Figure C9010007500231
该反应可通过在惰性气氛下和反应惰性溶剂中用适当的碱处理鏻盐(XVIII：R9和R10为芳基或烷基)或膦酸盐(XVIII：R9为烷氧基，R10为O-)，然后随意地在稍高的温度下用式(XVI)酮处理所得内鎓盐(XVII)来进行。适当的碱有，例如，丁基锂、甲基锂、氨基钠、氢化钠、烷氧化钠或烷氧化钾、亚磺酰双(甲烷)钠盐等；反应惰性溶剂有，例如，烃类如己烷、庚烷、环己烷等；芳烃类如苯、甲苯等；醚类如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；偶极非质子传递溶剂如二甲亚砜、六甲基磷酰三胺等。
Figure C9010007500232
或者，式(I-a-4)化合物可以如下步骤制备，即由4-哌啶酮(XVI)与式(XIX)有机金属试剂(其中M表示金属如锂、卤镁、铜锂等)反应，然后用适当的酸如盐酸或硫酸处理使式(XX)醇脱水。
Figure C9010007500241
有机金属试剂(XIX)可以方便地在反应惰性溶剂如醚类如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等中由适当的二芳基甲基卤化物与金属如锂或镁反应制备。
式(I)化合物也可以按照技术上已知的官能团转化的方法而相互转化。下面给出这些方法的一些实例。氨基可以按照技术上已知的方法如N-烷基化、N-酰基化、还原性N-烷基化等进行烷基化或酰化。例如，可以由起始胺与适当的(C1-6烷基或Ar)异氰酸酯反应引入(C1-6烷基或Ar)氨基羰基等基团。式(I)中含有被基团ArCH2取代的氨基的化合物，最好在醇性介质中，在适当的催化剂如Pd/C、Pt/C存在下，用氢处理所述起始化合物来氢解。
上述制备中的一些中间体和起始原料可以是按照技术上已知的制备所述化合物或相似化合物的方法来制备的已知化合物。例如式(III)和(XIII)所示的一些中间体及其制备方法被描述在US-4,335,127；4,485,107；4,452,799；4,524,206和4,590,196；和EP-A-0,196,132和0,135,781中。其它中间体可以按照技术上已知的制备相似化合物的方法制备，并且下面给出了一些化合物的制备方法。
式(II)中间体通常用卤化试剂，例如，氢卤酸如盐酸或氢溴酸；亚硫酰氯；三氯化磷；磷酰氯；甲磺酰氯；三苯膦一四卤化碳等；或用磺酰卤试剂如甲磺酰氯，四甲苯磺酰氯等处理适当的式(XXI)醇来制备。
Figure C9010007500251
式(XXI)中R5和R6共同形成式(b-1)～(b-3)的二价基的中间体，通常由式(XXI-a)中R5和R6为氢的中间体与适当的烷基化试剂缩合来制备。例如，用1，2-二卤乙烷或1，3-二卤丙烷对中间体(XXI-a)进行N-烷基化反应，可以得到其中R5和R6一起形成亚乙基(XXI-b-1)或亚丙基(XXI-b-2)的那些中间体。
式(XXI-b-3)中间体可以在适当的酸或碱存在下，由其中R5和R6为氢的(XXI-a)与α-卤代酮或α-卤代醛(XXII)缩合得到。
Figure C9010007500261
式(XXI-b-3)和(XXI-b-4)中间体也可以在反应惰性溶剂中，在活化剂如卤化剂存在下，由适当取代的式(XXIII)中R11和R12分别独立地为氢、C1-6烷基或苯基的2-氨基咪唑(X′＝CR12)或2-氨基三唑(X′＝N)与α-酰基内酯(XXIV)缩合制备。在一些情况下，羰基可被就地转化成卤素，这样就直接得到了式(II)的烷基化试剂。
式(XXI-b-5)和(XXI-b-6)中间体可以由肼衍生物(XXV)分别地与α-卤代酮或α-卤代醛(XXII)和其中R11和R12分别独立地为氢或C1-6烷基的原酸酯(XXVI)缩合得到。
Figure C9010007500271
式(XXI)的单环2-氨基嘧啶酮和肼衍生物(XXV)可以通过S-烷基化先把适当的巯基嘧啶酮(XXVII)转化成烷基硫中间体，然后分别用胺R4R5NH或肼R4NHNH2替代烷基硫取代基来制备。
Figure C9010007500272
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐和立体异构体是神经递质，特别是递质5-羟色胺和组胺的强拮抗剂。拮抗所述递质将会抑制或缓解与由于这些递质的释放，特别是过量释放所诱导的现象有关的各种症状。
抗组胺活性可以由，例如，从美国专利4,556,660中所述的“保护大鼠免于化合物48/80诱导的死亡”试验所得的结果说明。5-羟色胺拮抗作用可以用美国专利4,335,127中所述的“用大鼠进行的化合物48/80诱导的胃损害”试验和欧洲专利0,196,132中所述的“用大鼠进行的结合的阿朴吗啡、色胺和去甲肾上腺素”试验说明。
本发明化合物的治疗适应征主要在中枢神经系统区域，胃肠道和心血管区域及有关区域。
式(I)中的一些化合物是非常有意义的5-羟色胺拮抗剂，可用来影响温血动物的睡眠-觉醒模式，正如“用大鼠进行的睡眠-觉醒模式试验过程所表明的那样。更明确地说，其中R1为式(a-4)基团，而X为C的化合物(所述化合物定义为第一小类)可通过增加深度慢波睡眠(SWS2)的量以明显地改善睡眠质量。所述化合物的治疗适应征为各种睡眠障碍。
另一方面，由于式(I)中的一些化合物显示出对多巴胺、5-羟色胺和组胺的联合拮抗作用，所以它们具有有意义的抑制精神性质。所述化合物，更明确地说，其中R1为式(a-1)，(a-2)或(a-3)基团而X为CH或N的那些化合物(所述化合物被称为第二小类)的治疗适应征包括各种精神病，激进性行为，焦虑，抑郁及偏头疼。由于本化合物显示出联合的多巴胺-5-羟色胺拮抗作用，所以预期它们可通过缓解精神分裂症的阳性和阴性症状而特别适用于治疗精神分裂症患者。此外，本化合物也是有用的孤独症治疗剂。而且，5-羟色胺拮抗剂具有许多其它性质如抑制食欲和促进体重减轻，证明对抗肥胖症方面是有效的；它们还能缓和试图戒药(如酒精，烟草，可卡因，阿片制剂，阿片样物质，苯异丙胺等)的成瘾者在脱瘾过程中的症状。
考虑到目的化合物的有用的药理学性质，可把目的化合物配制成各种适于服用的药物形式。为制备本发明的药物配方，可把有效量的呈碱形式或酸加成盐形式的具体化合物作为活性成分，与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式采用各种载体形式。希望把这些药物配方做成特别适于口服、直肠给药、经皮给药或非肠道注射用的单一剂型。例如，在制备口服剂型时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，所以片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型，在此种情况下，很显然使用的是固体药物载体。对于非肠道配方，载体通常包括无菌水(至少大部分)，虽然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或两者混合液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体和助悬剂等。在适于经皮给药的配方中，载体可随意地包括提高穿透性的试剂和/或合适的润湿剂，还可随意地与少量比例任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以有利于皮肤给药和/或有助于制备所需的配方。这些配方可以多种方式给药，如作为皮用膏药(斑贴)、点剂(spot-on)或软膏给药。由于式(I)化合物的酸加成盐比相应的碱的溶解度大，显然上述盐更适于制备水溶液配方。
由于易于服用和剂量均一，所以把药物配方配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为一个单位剂量的分散单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂(包括片核和包衣片)、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、汤匙等，及其分隔开来的多室剂型。
鉴于目的化合物在治疗与神精递质的释放有关的疾病中的有用性，很明显，本发明提供了一种治疗温血动物的这些疾病，更特别地是各种睡眠障碍或精神性疾病的方法。该方法包括使动物系统地服用药学上的有效量的式(I)化合物或其可药用的酸加成盐与药物载体的紧密混合物。在治疗与神精递质的释放有关的疾病方面熟练的人员，可以很容易地从这里给出的试验结果确定有效用量。通常预期有效量应为0.01～4mg/kg体重，更好地为0.04～2mg/kg体重。
下述实施例是用来说明本发明，而不是在所有方面对本发明范围的限制。除非另有说明，在此，所有的份数均以重量计。
              实验部分
A.中间体的制备实例1
a)于90份5-(2-羟乙基)-2-巯基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮在320份甲醇中的搅拌悬浮液中加入90份30％的甲醇钠溶液。搅拌20分钟后，加入72份碘甲烷，并将全部混合物搅拌回流3小时。真空蒸发反应混合物，并于残留物中加入水，滤出沉淀的产物用乙醇结晶，得到78份(78％)5-(2-羟乙基)-6-甲基-2-(甲硫基)-4(3H)-嘧啶酮(中间体1)。
b)将160份中间体1和±700份甲胺单乙酸盐的混合物回流2小时。冷却至50℃后，于溶液通入氮气1小时。将反应混合物冷却至10℃，倒入2000份冰水中，加入100份氨水。30分钟后滤出固体产物，用200份水洗涤两次，再用80份乙腈洗涤两次，然后干燥，得到了108.5份(74％)5-(2-羟乙基)-6-甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中间体2)。
c)于50.7份中间体2，31.8份碳酸钠和376份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中，一次加入27.75份的1-氯-2-丙酮。将反应混合物先在100℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。滤出沉淀后蒸发滤液。用160份乙腈处理残留物。冷却到0℃后滤出产物干燥，得到32份(48.5％)的5-(2-羟乙基)-6-甲基-2-(甲硫基)-3-(2-氧丙基)-4(3H)-嘧啶酮(中间体3)。
d)将38.3份中间体3和250份用溴化氢饱和的乙酸溶液在回流温度下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物与375份48％的氢溴酸水溶液合并。将整个混合物在回流温度下搅拌5小时。蒸发后，将残留物与400份水合并，用100份氨水溶液处理。滤出沉淀产物用40份冷乙醇洗涤并干燥，得到34份(74.8％)6-(2-溴乙基)-1，2，7-三甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮；mp.125℃(中间体4)。
按相似方法，也制得了6-(2-溴乙基)-1，7-二甲基-2-苯基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5(1H)-酮；mp.150℃(中间体5)。实例2
a)于64份中间体2，80.6份碳酸钠和329份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中加入54.5份1-溴-2-氯乙烷。将反应混合物在100℃加热20小时。冷却后，滤出沉淀，蒸发滤液。残留物用450份氯仿提取。将提取液用50份水洗涤两次，干燥，过滤并蒸发，得到了15.2份(20.8％)2，3-二氢-6-(2-羟乙基)-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮残留物(中间体6)。
b)将15.2份中间体6，32.4份亚硫酰氯和300份氯仿的混合物在回流温度下搅拌2小时。蒸发反应混合物，残留物用40份乙腈处理。滤出产物并干燥，得到13.2份(69.5％)6-(2-氯乙基)-2，3-二氢-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮-盐酸盐；mp.220℃(中间体7)。实例3
a)将43份苯甲胺和77份中间体1的混合物在150℃-160℃的油浴中搅拌5小时。冷却后，将沉淀产物在水中搅拌。滤出产物，用水洗涤两次并用乙醇结晶，得到78份(79％)5-(2-羟乙基)-6-甲基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮；mp.187.3℃(中间体8)。
b)于137份中间体8在564份碘甲烷中的搅拌悬浮液中加入90份N，N-二甲基甲酰胺。将混合物在室温下搅拌30分钟，加入71份30％的甲醇钠溶液(放热反应，温度从22℃升至40℃)。将反应混合物搅拌2小时，减压下蒸发反应混合物，并将残留物用1000份水处理。滤出固体产物，结晶两次：先用80份乙腈结晶，再用640份乙腈结晶。冷却至0℃后，滤出产物干燥，得到81.4份(59.6％)5-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮(中间体9)。
按照上述实例1c，d所述的步骤，把中间体8转化成6-(2-溴乙基)-2，7-二甲基-1-(苯基甲基)咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5(1H)-酮-氢溴酸盐(中间体10)。
按照上述实例2b所述的方法，将中间体9转化成5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮-盐酸盐(中间体11)。实例4
于67.7份2-氨基-5-(2-羟乙基)-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮和800份乙醇的搅拌混合物中加入80份30％的甲醇钠溶液。将反应混合物加热至回流温度，然后滴加62.5份碘甲烷。加完后继续回流搅拌4小时。蒸发反应混合物并将残留物悬浮在400份水中。滤出沉淀产物用40份乙醇洗涤并干燥，得到58.3份(79.6％)2-氨基-5-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮(中间体12)。
按照上面实例2b所述的方法将中间体12转化成2-氨基-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮-盐酸盐(中间体13)。
按相似方法还制得了2-氨基-5-(2-氯乙基)-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮-盐酸盐(中间体14)和2-氨基-5-(2-氯乙基)-6-甲基-3-丙基-4(3H)-嘧啶酮-盐酸盐(中间体15)。实例5
a)将200份2-氨基-3-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，210份乙酸和1350份乙酐的混合物搅拌回流5小时。冷却后，真空下蒸发反应混合物，在乙酸乙酯和异丙醚的混合物(体积比1∶1)中搅拌使残留物固化。滤出固体产物(滤液放置-边)，用异丙醚洗涤并干燥得到了第一部分134份(45.9％)2-(乙酰氨基)-1，2-二氢-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯。将放置一边的滤液在-10℃下冷却，滤出沉淀产物并干燥，得到了第二部分156份(53.4％)2-(乙酰氨基)-1，2-二氢-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯。总产量：190份(99.3％)2-(乙酰氨基)-1，2-二氢-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯(中间体16)。
b)将19.8份50％的氢化钠分散体悬浮在64份石油醚中，然后倾出溶剂。重复操作一次。在氮气气氛下将50％氢化钠分散体在94份N，N-二甲基甲酰胺中进行搅拌。于低于15℃的预混合物中滴加88.2份中间体16和282份N，N-二甲基甲酰胺的混合物。加完后，继续搅拌30分钟。在室温下滴加57份碘甲烷。将反应混合物在50℃搅拌10分钟。冷却到10℃后滤出沉淀并蒸发滤液。将残留物溶于300份水和63.5份盐酸中并将整个混合物在回流温度下搅拌3小时。蒸发后将残留物溶于300份水中，用氨水处理。滤出沉淀产物，用40份乙腈洗涤并干燥，得到35.7份(54.8％)5-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中间体17)。
按照上面实例2b所述的方法，将中间体17转化成5-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮-盐酸盐(中间体18)。实例6
将80.0份1-甲基-1H-咪唑-2-胺-盐酸盐-水合物在600份磷酰氯中煮沸。将整个混合物冷却，倾出磷酰氯。将固体残留物在蒸气浴中加热，加入49份甲苯。搅拌30分钟后在20分钟内加入78份3-乙酰基-4，5-二氢-2(3H)-呋喃酮。加完后继续搅拌18小时。小心地加入200份水骤冷混合物。用氨水处理混合物至PH8。滤出沉淀产物，用水洗涤，并用二氯甲烷，甲醇和乙醚的混合溶剂结晶两次。滤出产物用乙醚洗涤并干燥得到90.2份(76.2％)的6-(2-氯乙基)-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮；mp.198.2℃(中间体19)。实例7
a)于55份中间体8，44.5份碳酸钠和135份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中加入33.5份1-溴-3-氯丙烷。在80-90℃继续搅拌过夜。冷却后过滤反应混合物并蒸发滤液。残留物用柱层析(硅胶，CHCL3/CH3OH 98∶2)纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用甲苯和异丙醚的混合物结晶。滤出产物干燥，得到28份(44％)6，7，8，9-四氢-3-(2-羟乙基)-2-甲基-9-(苯基甲基)-4H-嘧啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮；mp.150℃(中间体20)。
b)将10份中间体20和150份48％的氢溴酸的水溶液的混合物搅拌回流6小时。蒸发反应混合物，残留物用柱层析(硅胶；CHCL3/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用4-甲基-2-戊酮结晶。滤出产物干燥，得到5.8份(50％)3-(2-溴乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-嘧啶并〔1，2-a〕-嘧啶-4-酮-氢溴酸盐；mp.223.3℃(中间体21)。
c)于6份中间体20，2.2份三乙胺和75份氯仿的搅拌混合物中滴加2.3份甲磺酰氯。继续在回流温度下搅拌1小时。冷却后，将反应混合物用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残留物用2-丙醇和异丙醚的混合物结晶。滤出产物干燥，得到了4份(63％)的3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-(苯基甲基)-4H-嘧啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮；mp.114.0℃(中间体22)。实例8
a)于9.2份中间体2和56.4份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中依次加入8.5份30％的甲醇钠的甲醇溶液和8.6份碘甲烷。在40℃搅拌2小时后蒸发溶剂，残留物用50份水稀释。用氯仿(2×74.5份)提取产物，并将合并的提取液干燥，过滤并蒸发得到8.5份(80.5％)3-乙基-5-(2-羟乙基)-6-甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中间体23)。
b)于8.5份中间体23和133份氯仿的搅拌混合物中加入16.2份亚硫酰氯。回流2小时后，蒸发反应混合物，并将残留物用100份水稀释。滤出固体，溶于水中。用氨水碱化。半小时后，再滤出固体溶于氯仿中，干燥，过滤并蒸发，得到3.9份(42.4％)的5-(2-氯乙基)-3-乙基-6-甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中间体24)。
按同样方法将中间体2也可转变成5-(2-氯乙基)-6-甲基-2-(甲氨基)-3-丙基-4(3H)-嘧啶酮(中间体25)。实例9
a)将温度保持在-5℃～0℃之间，于搅拌和冷却(丙酮-干冰浴)的35.5份丙胺中慢慢加入36份乙酸。然后加入80.2份中间体1并将混合物回流2小时。冷却后将反应混合物用300份水稀释并用氢氧化钠碱化。将整个混合物在室温下搅拌过夜。滤出产物，用乙腈洗涤并干燥，得到63.4份(75.0％)的5-(2-羟乙基)-6-甲基-2-(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中间体26)。
b)于63.4份中间体26和376份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中加入51.0份30％的甲醇钠甲醇溶液。在室温下搅拌半小时后，加入42.6份碘甲烷，继续搅拌2小时。滤出产物，用水(2份)和乙腈洗涤并干燥，得到37.6份(55.6％)的5-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-2-(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮；mp.240℃(中间体27)。
c)于36份中间体27和373份氯仿的搅拌混合物中慢慢加入48.6份亚硫酰氯。回流2小时后，蒸发反应混合物。将残留物用300份水稀释，并将整个混合物用氢氧化钠碱化。滤出固体，溶于氯仿中。将该溶液干燥，过滤并蒸发，残留物与乙腈一起研制。在0℃下滤出产物并干燥，得到34.8份(89.2％)的5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-2-(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮；mp.150℃(中间体28)。
按相似方法将中间体1也转变成：5-(2-氯乙基)-2-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮-盐酸盐(中间体29)；2-(丁氨基)-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮；mp.115℃(中间体30)；以及5-(2-氯乙基)-2-(乙氨基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮；mp.160℃(中间体31)。
此外，按照同样的方法，将2-二甲基氨基-5-(2-羟乙基)-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮(Coll Czech Chem Commun，32，1582，1967)转化成5-(2-(氯乙基)-2-(二甲氨基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮(中间体32)；5-(2-氯乙基)-2-(二甲氨基)-6-甲基-3-丙基-4(3H)-嘧啶酮(中间体33)；以及5-(2-氯乙基)-2-(二甲氨基)-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮-盐酸盐(中间体34)。实例10
a)将25份4-甲氧基苯乙按，33份中间体1，6.3份乙酸和133.2份1，2-乙二醇的混合物在150℃搅拌4小时。加入39份2-丙醇和9份氢氧化钠并在0～5℃继续搅拌15分钟。滤出产物用2-丙醇洗涤并干燥，得到30份(61.8％)的5-(2-羟乙基)-2-〔〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮；mp.180℃(中间体35)。
b)将30份中间体35，6.5份氢氧化钾和77.1份二甲亚砜的混合物在70℃搅拌半小时。冷却到10℃后，滴加16份碘甲烷。将整个混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入200份水中。搅拌15分钟后，滤出固体，用水洗涤并溶于氯仿中。将该溶液干燥，过滤并蒸发。残留物在-10℃下从4-甲基-2-戊酮中结晶。滤出产物并干燥，得到23份(72.5％)的5-(2-羟乙基)-2-〔〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮；mp.210℃(中间体36)。
c)于21份中间体36和373份氯仿的搅拌混合物中滴加40.5份亚硫酰氯。回流1小时并冷却后，蒸发反应混合物。残留物在40℃的乙腈中搅拌，滤出产物并干燥，得到21份(85.6％)的5-(2-氯乙基)-2-〔〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮一盐酸盐；mp.185℃(中间体37)。
按相似方法还可制得5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-2-〔(2-吡啶甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮二盐酸盐(中间体38)。实例11
a)将80份中间体1，23份甲基肼和372份2-乙氧基乙醇的混合物在回流温度下搅拌7小时，然后在室温下搅拌8小时。冷却至0℃后，滤出产物，用乙腈(两份)洗涤并干燥，得到了65份82.0％)的5-(2-羟基乙基)-6-甲基-2-(1-甲基-胼基)-4(3H)-嘧啶酮；mp.180℃(中间体39)。
b)于63.4份中间体39，38.2份碳酸钠和470份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌加热(40℃)混合物中慢慢滴加33.3份的1-氯丙酮。在110℃继续搅拌4小时，然后在室温下继续搅拌8小时。过滤反应混物并蒸发滤液。残留物与乙腈一起研制。滤出产物，用乙腈(两份)洗涤并干燥，得到38份(50.3％)的1，4-二氢-7-(2-羟乙基)-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并〔2，1-c〕〔1，2，4〕三嗪-6-酮；mp.140℃(中间体40)。
c)于2.35份中间体40和74.5份氯仿的搅拌混合物中加入4.9份亚硫酰氯。回流2小时后，蒸发反应混合物，并将残留物与乙腈一起研制。滤出产物并干燥，得到2.5份(98.1％)的7-(2-氯乙基)-1，4-二氢-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并〔2，1-c〕〔1，2，4〕三嗪-6-酮；mp.180℃(中间体41)。实例12
a)于9.9份中间体39，7.41份三乙氧基甲烷和94份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中加入3滴甲酸。在100℃下继续搅拌过夜，然后在140℃搅拌3小时。蒸发反应混合物，并将残留物与乙腈一起研制。滤出产物并干燥，得到6.8份(65.3％)的6-(2-羟乙基)-1，7-二甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-嘧啶-5(1H)-酮；mp.215℃(中间体42)。
b)于22.9份中间体42和596份氯仿的搅拌混合物中一次加入32.4份亚硫酰氯。回流2小时后，蒸发反应混合物，并将残留物与乙腈一起研制。在0℃下滤出产物并干燥，得到5.7份(99.8％)的6-(2-氯乙基)-1，7-二甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶-5(1H)-酮-盐酸盐；mp.260℃(中间体43)。
按相似方法也可制得6-(2-氯乙基)-1，3，7-三甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶-5(1H)-酮；mp.140℃(中间体44)。实例13
a)在用分水器的情况下，将74.7份1-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶)46.5份1，2-乙二醇，3份4-甲苯磺酸和810份苯的混合物搅拌回流108小时。冷却后，将反应混合物依次用250份水，22.5份氨水和250水洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCL3/CH3COCH3 50∶50)纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，得到50份(56.8％)的1-乙酰基-4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕哌啶(中间体45)。
b)将5份中间体45和100份10％的氢氧化钠的混合物搅拌回流过夜。冷却后，用氯仿提取产物。提取液干燥，过滤并蒸发。残留物在异丙醚中搅拌。滤出产物在40℃下真空干燥，得到3.5份(82％)的4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕哌啶(中间体46)。
c)将33份4-溴丁酸乙酯，41分中间体46，35份碳酸钠和200份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌回流6小时。冷却后，过滤反应混合物并蒸发滤液。残留物用柱层析(硅胶；CHCL3/CH3OH97∶3)纯化，蒸发所需部分中的洗脱剂，得到59份(98％)的4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕-1-哌啶丁酸乙酯(中间体47)。
d)于2.75份乙醇钠和43份1，2-二甲氧基乙烷的搅拌冷却(冰浴)混合物中滴加13份中间体47和3份甲酸乙酯。在0℃继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物，并将残留物溶于水中。用乙酸中和该溶液，并用异丙醚提取。将提取液干燥，过滤并蒸发，残留物用异丙醚结晶，得到4份(28％)的4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕-α-(羟基亚甲基)-1-哌啶丁酸乙酯；mP.116.7℃(中间体48)。
e)于7.2份硫脲，20份30％的甲醇钠甲醇溶液和160份甲醇的搅拌混合物中加入20份中间体48。在回流温度下继续搅拌4小时。蒸发反应混合物并于残留物中加入水。用盐酸酸化，并用二氯甲烷提取。提取液干燥，过滤并蒸发，残留物用2-丙醇结晶。滤出产物并干燥，得到16份(70％)的5-〔2-〔4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2-巯基-4-嘧啶醇乙酸酯(1∶1)；mp.182.0℃(中间体49)。
f)于14份中间体49在160份甲醇中的搅拌悬浮液中加入11份30％甲醇钠甲醇溶液，搅拌半小时后加入4.5份碘甲烷。在回流温度下继续搅拌3小时。蒸发反应混合物并于残留物中加入水。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥，过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCL3/CH3OH15∶5)纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用2-丙醇结晶。滤出产物并干燥，得到10份(80％)的5-〔2-〔4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕-1-哌啶基)乙基〕-2-(甲硫基)-4-嘧啶醇；mp.206.1℃(中间体50)。
g)将10.8份中间体50和3.2份苯甲胺的混合物在190℃搅拌2小时。冷却后，滤出沉淀用2-丙醇结晶，得到11.3份(94％)的5-〔2-〔4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4-嘧啶醇；mp.245.4℃(中间体51)。
B、最终化合物的制备实例14
将3.2份中间体22，2.51份中间体46，2.7份碳酸钠和120份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度下搅拌过夜。冷却后，用水稀释混合物。分出有机层，干燥，过滤并蒸发。于残留物中加入24份盐酸和16份乙醇。将整个混合物在回流温度下搅拌1小时，然后蒸发。残留物用氨水处理并用氯仿提取。将提取液干燥，过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCL3/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用4-甲基-2-戊酮和异丙醚的混合物结晶。滤出产物并干燥，得到1.4份(28％)的3-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-(苯基甲基)-4H-嘧啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮；mp.126.0℃(化合物75)。实例15
将5.6份中间体18，7.3份4-〔双(4-氟苯基)亚甲基〕-哌啶-氢溴酸盐，8.5份碳酸钠，0.1份碘化钾和200份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度下搅拌过夜。将反应混合物趁热过滤并蒸发滤液。残留物用乙腈研制并用4-甲基-2-戊酮重结晶。滤出产物并干燥，得到6.4份(68.9％)的5-〔2-〔 4-〔双(4-氟苯基)亚甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮；mp.231.2℃(化合物39)。实例16
将11份中间体13，9份3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噁唑，5份碳酸钠，5份碳酸氢钠，0.2份碘化钾和160份1-丁醇的混合物搅拌回流12小时。趁热过滤反应混合物，并蒸发滤液。残留物用乙腈和2-丙醇的混合物结晶。滤出产物并在100℃真空干燥，得到了14份(84.4％)的2-氨基-5-〔2-〔4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮；mp.201.2℃(化合物57)。实例17
将2份中间体41，1.5份3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑，2份碳酸钠，0.1份碘化钾，81份1-丁醇和40份4-甲基-2-戊酮的混合物回流20小时。将反应混合物趁热过滤，并蒸发滤液。残留物用柱层析(硅胶；CHCL3/CH3OH 92∶8)纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂。残留物用乙腈结晶，得到1.7份(57.8％)的1，4-二氢-7-〔2-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙基〕-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并〔2，1-c 〕〔1，2，4)三嗪-6-酮；mp.198.6℃(化合物116)。实例18
将4.4份中间体30，3.3份6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑，4.8份碳酸钠和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在90℃搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残留物溶于50份水中。用氯仿(2×74.5份)提取产物并将合并的提取液干燥，过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCL3/CH3OH 90∶10)纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，并将残留物在乙腈和2-丙醇中转化成盐酸盐(1∶2)。将该盐与乙腈-起研制。滤出产物并干燥，得到4.0份(51.8％)的2-(丁氨基)-5-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮二盐酸盐；mp.265.7℃(化合物23)。实例19
于3份化合物57和285份氯仿的搅拌混合物中一次加入2份异氰酸基苯。将混合物加热至回流，冷却并蒸发。残留物用乙腈结晶。滤出产物并干燥，得到4份(100％)的N-〔5-〔2-〔4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙基〕-3，4-二氢-3，6-二甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕-N′-苯基脲；mp.216.1℃(化合物58)。实例20
于7.5份中间体51，1.85份碳酸钠和45份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中滴加16份1-氯-2-丙酮。在70-80℃继续搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用甲苯提取。提取液干燥，过滤并蒸发。残留物与37.5份48％氢溴酸的乙酸溶液一起搅拌回流1小时。冷却后滤出产物并在水中搅拌。所得溶液用氨处理并用氯仿提取。将提取液干燥，过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCL3/CH3OH 97∶3)纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，并将残留物用2-丙醇结晶。滤出产物并干燥，得到2.2份(30％)的6-〔2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基〕乙基〕-2-甲基-1-(苯基甲基)-5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮；mp.157.0℃(化合物73)。实例21
将1份胍一盐酸盐，4份中间体48，6份30％的甲醇钠甲醇溶液和20份甲醇的混合物搅拌回流24小时。蒸发反应混合物并于残留物中加入水。用二氯甲烷提取产物并将提取液干燥，过滤并蒸发。将残留物用柱层析(硅胶；CHCL3/CH3OH 90∶10)纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂并将残留物在20份乙醇中用15份6N盐酸水解。蒸发后将残留物在水中搅拌。用氨水处理后，滤出固体，用2-丙醇结晶，得到1.3份(37％)的〔1-〔2-(2-氨基-4-羟基-5-嘧啶基)乙基〕-4-哌啶基〕(4-氟苯基)-甲酮；mp.255.5℃(化合物33)。实例22
将2.5份中间体51，30份盐酸和20份乙醇的混合物搅拌回流4小时。冷却后滤出沉淀，用甲醇结晶。滤出产物并干燥，得到2.3份90％的(4-氟苯基)〔1-〔2-〔4-羟基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-5-嘧啶基〕乙基〕-4-哌啶基〕甲酮二盐酸盐；mp.256.2℃(化合物32)。实例23
将2.5份化合物36和43.2份乙酐的混合物搅拌回流4小时。蒸发反应混合物并于残留物中加入40份水。将混合物用氨水处理并用氯仿(2×66.5份)提取。将合并的提取液干燥，过滤并蒸发，将残留物用乙腈结晶。在0℃下滤出产物并干燥，得到1.6份(59.1％)的N-〔5-〔2-〔4-〔双(4-氟苯基)-亚甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，4-二氢-3，6-二甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕乙酰胺；mp.141.0℃(化合物55)。实例24
于2.5份化合物36，0.44份三乙胺和399份二氯甲烷的搅拌混合物中加入0.85份苯甲酰氯。将整个混合物回流18小时。冷却后，将反应混合物用50份水洗涤，干燥，过滤并蒸发，将残留物在乙腈中固化。滤出产物并干燥，得到2.3份(75.4％)的N-〔5〔2-〔4-〔双(4-氟苯基)-亚甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，4-二氢-3，6-二甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕苯甲酰胺；mp.239.6℃(化合物56)。
表1-6中所列的所有化合物按照“实例编号”纵栏中给出的实例方法制备。表1    
Figure C9010007500471
Figure C9010007500472
化合物号  实例号        R1   R4   R5   R6  物理数据mp.
  30313232333435   181522212323   1H-吲哚-3-基3-苯并〔b〕噻吩基CO-(4-F-C6H4)CO-(4-F-C6H4)CO-(4-F-C6H4)6-F-1，2-苯并异噁唑-3-基   C2H5CH3CH2-C6H5HHH   HHHHCOCH3COCH3   CH3CH3HHCH3CH3  263.8℃164.2℃2HCl/256.2℃255.5℃153.5℃180.4℃
  表2
              
Figure C9010007500482
化合物号 实例号 R4 R5 R6 物理数据mp.
53545556 1818224 CH3HHH CH3HCOCH3COC6H5 CH2C6H5CH2C6H5CH3CH3 103.1℃194.6℃141.0℃239.6℃
表3
Figure C9010007500491
表4
  化合物号 实例号       R1    R4 R5-R6 物理数据mp.
    737475767778798081828384858687888990919293949596979899100101102 201414151818181815181815151815181815181515151815151515151515 CO-(4-F-C6H4)CO-(4-F-C6H4)CO-(4-F-C6H4)1H-吲哚-3-基6-F-1，2-苯并异噁唑-3-基CO-(4-F-C6H4)CO-(4-F-C6H4)6-F-1，2-苯并异噁唑-3-基CO-(4-F-C6H4)6-F-1，2-苯并异噁唑-3-基1H-吲哚-3-基CO-(4-F-C6H4)CO-(4-F-C6H4)6-F-1，2-苯并异噁唑-3-基CO-(4-F-C6H4)6-F-1，2-苯并异噁唑-3-基6-F-1，2-苯并异噁唑-3-基CO-(4-F-C6H4)6-F-1，2-苯并异噁唑-3-基6-F-苯并呋喃-3-基6-F-1H-吲唑-3-基6-F-苯并呋喃-3-基6-F-1，2-苯并异噁唑-3-基CO-(4-F-C6H4)1-苄基-1H-吲哚-3-基1-苄基-6-F-1H-吲唑-3-基1-苄基-1H-吲哚-3-基1-苄基-6-F-1H-吲唑-3-基1-苄基-1H-吲哚-3-基1-苄基-6-F-1H-吲唑-3-基 CH2-C6H5HCH2-C6H5CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH2-C6H5CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 -C(CH3)＝CH--(CH2)3--(CH2)3--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH2-CH2--CH2-CH2--C(CH3)＝CH--C(CH3)＝CH--C(CH3)＝CH--C(CH3)＝CH--N＝C(CH3)-CH2--N＝C(CH3)-CH2--N＝C(CH3)--N＝C(CH3)--N＝CH--(CH2)3--(CH2)3--C(CH3)＝CH--C(CH3)＝CH--CH2-CH2--C(C6H5)＝CH--C(C6H5)＝CH--CH＝CH--CH＝CH--C(CH3)＝CH--CH2-CH2--CH2-CH2--C(CH3)＝CH- 157.0℃197.0℃126.0℃260.3℃238.8℃199.0℃197.6℃234.4℃195.6℃200.7℃243.8℃153.2℃160.5℃180.2℃193.9℃219.1℃188.8℃169.3℃202.1℃234.4℃230.3℃200.5℃187.9℃184.9℃131.5℃158.6℃149.5℃165.0℃158.7℃252.0℃
表5
化合物号 实例号 R5-R6 物理数据mp.
103104105106107108109 15181515151815 -CH＝CH--CH2-CH2--C(CH3)＝CH--N＝C(CH3)-CH2--N＝C(CH3)--CH2-CH2-CH2--C(C6H5)＝CH- 184.1℃2HCl/253.5℃90.0℃169.8℃144.1℃173.2℃184.8℃
表6
Figure C9010007500512
化合物号 实例号       R1 R5-R6 物理数据mp.
110111112113114115116117118119120121 151615151515171717171515 1，2-苯并异噁唑-3-基1，2-苯并异噁唑-3-基1，2-苯并异噁唑-3-基1，2-苯并异噁唑-3-基1，2-苯并异噁唑-3-基1，2-苯并异噁唑-3-基1H-吲唑-3-基6-F-1H-吲哚-3-基1H-吲哚-3-基1H-吲唑-3-基1，2-苯并异噁唑-3-基1H-吲唑-3-基 -CH＝CH--C(CH3)＝CH--N＝C(CH3)-CH2--N＝C(CH3)--N＝CH--CH2-CH2--N＝C(CH3)-CH2--CH＝CH--C(CH3)＝CH--CH＝CH--CH2-CH2-CH2--CH2-CH2-CH2- 235.1℃201.3℃179.6℃169.4℃＞180℃(分解)＞240℃(分解)198.6℃249.8℃240.7℃224.9℃204.8℃225.4℃
化合物号 实例号        R1 R5-R6 物理数据mp.
122123124125126 1515151515 1，2-苯并异噻唑-3-基1，2-苯并异噻唑-3-基1，2-苯并异噻唑-3-基1，2-苯并异噁唑-3-基1H-吲唑-3-基 -CH2-CH2--C(CH3)＝CH--CH＝CH--C(C6H5)＝CH--C(C6H5)＝CH- 183.1℃159.9℃169.3℃196.0℃269.3℃
C、药理学实例
R1为式(a-4)基团及X为C的第一小类化合物(所述化合物列举在表2和表5中)有用的增强睡眠性质，可以用下述实验方法清楚地说明。实例25：用大鼠进行的睡眠-觉醒模式
在戊巴比妥麻醉(50mg/kg i.p)下，将10只重240～260克的成年雄性Wistar大鼠慢性埋入电极，以标准的多道生理记录仪来测定脑电图(EEG)，眼电图(EOG)及肌电图(EMG)。手术后恢复8～10天并对记录条件(12小时光亮-黑暗方案，在早上9：00开始)形成习惯后，开始药理学试验。在光照时间内通过静脉注射给予动物0.04，0.16或0.63mg/kg的溶解在1mM酒石酸中的化合物39，使之产生反应。两次处理之间允许有最少3天的恢复时间。
目视评价多道生理记录仪的记录，并把它们分为或是觉醒(W)，浅度慢波睡眠(SWS1)，深度慢波睡眠(SWS2)或反常睡眠(PS)。给药处理后，对两个连续4小时周期中的每一个，分析其睡眠一觉醒参数，并与基线(在同样条件下注射载体)比较。睡眠和觉醒状态的量以基准线记录的百分率来表示。所述基准线记录为每只动物的两个基准线的平均值。通过双尾Stndent t-试验进行统计学处理。化合物39的剂量-反应效果
在光照开始产生反应时间内，将化合物39给予动物(0.04～0.63mg/kg)，在整个8小时记录周期中，导致SWS2剂量相关的增加，同时伴随着与剂量相关的W，SWS1和PS缺损。从最低剂量往上观察有意义的效果。睡眠-觉醒变化主要发生在处理后的第一个4小时周期内，但是持续到第二个4小时周期。
如表7所示，化合物39的增加SWS2效应是由于显著的延长了SWS2发作，而发作的次数减少了。对每一种其它状态(W，SWS1及PS)来说，发作的次数也减少了，而它们的平均持续时间稍微有所增加。与ritanserin作用的比较
6-〔2-〔4-双(4-氟苯基)亚甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-1-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮(通常称为ritanserin)的剂量-反应效果(0.04-2.5mg/kg)已预先对分离的-组8只大鼠进行了分析(Dugovie C.，WauguierA.，Leysen J.E.，Marrannes R.及Janssen P.A.J，Psychopharmacology，97：436-442，1989)。在0.63mg/kg剂量时，ritanserin在损害W，SWS1和PS的情况下，同时导致了SWS2 8小时有意义的增加。
相反，ritanserin0.04和0.16mg/kg的剂量不对睡眠-觉醒模式产生任何主要的影响，而同样剂量的化合物39导致了有意义的睡眠-觉醒反应。因此，化合物39在低于ritanserin 10倍剂量时是有效的。此外，用了化合物39，明显得到了剂量相关反应，而用ritanserin没有得到。
表7：在药物处理后的两个连续的4小时周期内，化合物39对
发作次数和平均的睡眠-觉醒状态持续的剂量-反应效果
         发作次数
                      化合物39(mg/kg i.p.)
    0   0.04   0.16 0.63
W     0-4h4-8hSWS1  0-4h4-8hSWS2  0-4h4-8hPS    0-4h4-8h   27±227±238±244±237±250±26±116±1   26±326±233±335±332±341±34±113±1   23±123±228±235±227±239±23±112±1 22±126±226±234±227±240±23±112±1
             发作的平均持续时间
                         化合物39(mg/kg i.p.)
    0     0.04     0.16     0.63
W     0-4h4-8hSWS1  0-4h4-8hSWS2  0-4h4-8hPS    0-4h4-8h 2.8±0.31.8±0.10.8±0.00.7±0.03.6±0.22.8±0.21.5±0.11.8±0.1   2.6±0.32.0±0.20.8±0.00.7±0.04.7±0.53.5±0.22.1±0.21.9±0.1   2.9±0.32.0±0.30.9±0.00.7±0.05.8±0.53.9±0.32.0±0.32.1±0.1   2.7±0.21.9±0.20.8±0.00.7±0.05.9±0.43.7±0.22.2±0.42.1±0.1
实例26
第二小类式(I)化合物(其中R1为式(a-1)，(a-2)或(a-3)基团，而X为CH，或当R1为式(a-2)基团时，X为N；所述化合物例举在表1，3，4及6中)的有用的抑制精神性质，可以清楚地用Arch Int Pharmacodyn Ther 227，238-253，1977中所述的“用大鼠进行的结合的阿朴吗啡，色胺和去甲肾上腺素试验”说明。此外，本化合物作为5-羟色胺拮抗剂的活性，可通过从US-4,335,127中所述的“用大鼠进行的化合物48/80诱导的胃损害”试验得到的实验数据说明。抗组胺活性可以通过，例如，从US-4,556,660中所述的“保护大鼠免于化合物48/80诱导的死亡”试验得到的结果说明。所有试验都是按照所引参考文献中所述的方法进行的，实验数据示于表8中。
                表8
化合物号            用大鼠进行的结合ATN试验ED50值(mg/kg体重)               化合物48/80试验ED50值(mg/kg体重)
(APO)    (TRY)惊厥 (TRY)充血 (NOR)  胃损害     死亡
  193469717780868889111112113114115120124 0.080.310.080.080.040.080.040.080.080.080.080.080.080.080.020.08     0.310.310.310.080.040.080.040.080.080.310.310.310.310.310.080.02 0.00250.0050.001250.005≤0.000630.001250.001250.00125≤0.00250.0050.0050.005≤0.040.0050.020.00125 0.081.250.311.250.160.310.080.160.310.310.631.251.251.251.255   0.040.040.001250.630.040.040.020.040.160.160.040.080.160.020.630.04     0.040.040.020.160.0050.0050.020.160.020.0050.160.310.080.040.010.31

Claims (7)

1、一种制备式(I)化合物及其可药用的酸加成盐的方法，
Figure C9010007500021
式中R1为下列各式所示基团之一，R7为氢、C1-4烷基或卤素；B为O、S或NR8，其中R8为氢、C1-4烷基或Ar-C1-4烷基；在R1为式(a-1)，(a-2)或(a-3)时，X为CH；在R1为式(a-4)基团时，X为C；或在R1为式(a-2)基团时，X也可为N；R2为氢或C1-6烷基；Alk为C1-6亚烷基；R3为氢或C1-6烷基；
R4为氢、被C1-6烷氧基、Ar、吡啶基、呋喃基或5-甲基-2-呋喃基随意取代的C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基；
R6为氢、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；或
R5和R6共同形成下列各式所示的二价基之一；
-CH2-CH2-       (b-1)，
-CH2-CH2-CH2-  (b-2)，
-CH＝CH-          (b-3)，
-CH＝N-           (b-4)，
-N＝CH-           (b-5)或
-N＝CH-CH2-       (b-6)，其中所述基团(b-1)～(b-6)中的一个或可能的话两个氢原子彼此独立地可被C1-6烷基取代；或其中基团(b-3)中的一个氢原子可被苯基取代；
各Ar独立地为被1，2或3个彼此独立地选自下述基团的取代基随意取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基，
所述方法的特征在于：
a)在反应惰性溶剂中，在碱存在下用式L-W(II)烷基化试剂(其中W为活性离去基团，L的定义如下文)对式(III)哌啶(X为CH或C)或哌嗪(X为N)进行N-烷基化反应，
Figure C9010007500031
式中R1和R2如上定义，式(II)中L代表下式基团，
Figure C9010007500041
式中R3，R4，R5，R6和AlK如对式(I)所限定；
b)在含水酸性介质中，水解式(IV)的缩醛，得到式(I-a-1)化合物，
Figure C9010007500042
式中R2和R7如对式(I)所限定，L如上定义，而各R表示C1-6烷基或两个R一起形成二价的C2-3亚烷基，式中R2和R7如对式(I)所限定，L如上定义；
如果需要，通过用酸处理将式(I)化合物转化成具有治疗活性的无毒的酸加成盐形式，或者反过来，用碱将酸盐转化成游离碱。
2、根据权利要求1的方法，其中R1为式(a-4)基团，而X为C。
3、根据权利要求2的方法，其中
R2为氢；
Alk为C2-4亚烷基；
R3为C1-4烷基；
R4为氢或被Ar随意取代的C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基；
R6为C1-6烷基；或
R5和R6共同形成式(b-1)～(b-6)所示的二价基，其中所述基团(b-1)～(b-6)中的一个氢原子可以被C1-6烷基置换；或其中基团(b-3)中的一个氢原子可以被苯基置换；
R7为卤素；及
各Ar独立地为被1或2个分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基随意取代的苯基。
4、根据权利要求3的方法，其中
R3为甲基，
R4为氢、C1-6烷基或苯基甲基；
R5为氢、C1-4烷基、甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙酰基或苯基羰基；
R6为C1-6烷基；或
R5和R6共同形成式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-5)或(b-6)的二价基，其中所述基团(b-3)、(b-5)和(b-6)中的一个氢原子可以被甲基置换；或其中所述基团(b-3)中的一个氢原子可以被苯基置换；
R7为氟；及
各Ar独立地为被卤素或C1-6烷氧基随意取代的苯基。
5、根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自5-〔2-〔4-〔双(4-氟苯基)亚甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮和其可药用的酸加成盐。
6、根据权利要求1的方法，其中
R1为式(a-1)、(a-2)或(a-3)基团和
X为CH或
当R1为式(a-2)基团时X为N
7、根据权利要求6的方法，其中
R2为氢；
Alk为C2-4亚烷基；
R3为C1-4烷基；
R4为氢、被Ar或吡啶基随意取代的C1-6烷基；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、Ar-氨基羰基、C1-6烷基羰基或Ar-羰基；
R6为C1-6烷基；或
R5和R6共同形成式(b-1)～(b-6)的二价基，其中所述基团(b-1)～(b-6)中的一个氢原子可以被C1-6烷基置换；或其中基团(b-3)中的一个氢原子可被苯基置换；
R7为氢或卤素；及
各Ar独立地为被1或2个分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基随意取代的苯基。
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