CN103429581B

CN103429581B - 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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Publication number: CN103429581B
Application number: CN201280011690.XA
Authority: CN
Inventors: 杨方龙; 董庆; 韩吉慧; 王春飞; 张羚; 王阳
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-01-12
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2032-12-27
Also published as: BR112014016648A8; AU2012365706A1; CN103429581A; US9139548B2; MX2014008125A; KR20140117498A; BR112014016648A2; EP2803664B1; ZA201404625B; UA115975C2; WO2013104257A1; HK1188781A1; CA2860353A1; BR112014016648B1; JP6122871B2; MX357780B; TWI588136B; KR102036547B1; TW201329058A; JP2015503595A

Abstract

本发明公开了一种通式(I)所示的多环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，及其作为治疗剂，特别是GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本发明涉及一种新的多环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途。

背景技术

II型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病，主要表现为病患体内胰岛素分泌量太少或者机体不能有效地利用胰岛素(胰岛素抵抗)。目前全球已有糖尿病患者1.85亿左右，其中II型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％，同时以6％的增长率继续上升。2010年我国20岁以上的人群中，II型糖尿病总体患病率已达9.7％。

目前，II型糖尿病的治疗方法包括：胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，促使胰腺β细胞生成更多胰岛素；降糖剂如二甲双胍类，减少肝脏中葡萄糖的形成；氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激活剂如噻唑烷二酮类，提高胰岛素敏感性，增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂，干扰肠道内葡萄糖的生产。但是，目前现行的治疗方法都有一定的缺陷。例如磺酰脲类和胰岛素注射剂，可能伴有低血糖发作和体重增加。此外，久而久之患者机体往往对磺酰脲类药物失去应答，产生耐受。二甲双胍类和α-糖苷酶抑制剂常常会导致胃肠道问题，PPAR-γ激动剂易引起体重增加和水肿。

针对多个领域的研究正在进行中，以期为市场带来更有效的新型降糖药物。例如，目前发明者正在探索减少肝脏葡萄糖生产过多，增强胰岛素引起葡萄糖吸收这一信号通路的传导，提高胰腺β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，针对肥胖和脂肪代谢、累积异常等方面的研究。

游离脂肪酸(FFA)在新陈代谢的多个方面发挥关键作用，包括在禁食状态下作为胰腺β细胞增强胰岛素对葡萄糖应答的“导火索”，并作为脂质合成的起点。最初，GPR40是先以一个孤儿受体的形式从人类基因组中发现的。GPR40在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高表达。GPR40又称脂肪酸受体1(FFAR1)，是G蛋白偶联受体(“GPCRs”)基因超家族的一员。GPCRs是一类具有七次跨膜结构域的膜蛋白，能对多种分子产生应答，从而激活细胞内的信号转导通路的，对实现多种的生理机能至关重要。GPR40的激活关系到调节胞内信号蛋白Gq家族，并伴着随诱导钙离子水平升高。GPR40是所识别的第一个脂肪酸细胞表面受体，能结合如软脂酸，油酸，硬脂酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中最为普遍的脂肪酸。GPR40也可以认为是一个“营养传感”受体，发挥多个组织依赖作用，其间可能影响总葡萄糖利用和/或脂肪代谢。例如，长链游离脂肪酸通过GPR40活化，放大胰腺β细胞中GSIS。

GPR40调制剂发挥肠促胰岛素作用来促进GSIS，此外也可多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是II型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合征X，高血脂，高胆固醇血症，动脉粥样硬化，神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)，及其他适应症如中风。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造GPR40的化合物具有非常重要的研究价值和应用前景。

目前公开了一系列的GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2005087710、WO2005051890或WO2004106276等。

尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR40激动剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。

其中：

A为-O-、-CH₂-或-CH₂CH₂-；

L为-O-或-NH-；

环B选自芳基或杂芳基；

R¹、R²和R³各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基团所取代；

R⁴选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基团所取代；

R⁵选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；

R⁶和R⁷各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸基或羧酸酯基的取代基所取代；

m为0、1或2；

n为0、1、2或3；

p为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3或4；

条件是，当p，n为0，q为2，R¹为甲基，A为-O-，R⁴为杂环基时，所述的杂环基不含S原子。

在本发明的一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中环B为芳基，优选为苯基。

在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用的盐：

其中：A、L、R¹～R⁴、n、p和q的定义如通式(I)中所述。

在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中L为-O-。

在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R¹为烷基、卤素或羟烷基。

在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R²为氢原子、烷基或卤素。

在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R³为氢原子。

在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R⁴选自环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基团所取代；且R⁵、R⁶、R⁷、m如通式(I)中所定义。

在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R⁴选自以下的环烷基、杂环基或杂芳基：

其中所述环烷基、杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基团所取代；且R⁵、R⁶、R⁷、m如通式(I)中所定义。

进一步，在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：

环E为环烷基、杂环基或杂芳基；

R¹各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基团所取代；

R⁸各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基团所取代；

m为0、1或2；

q为0、1、2、3或4；且

s为0、1、2或3；

条件是，当q为2，R¹为甲基，E为杂环基时，所述的杂环基不含S原子。

在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中环E选自以下的环烷基、杂环基或杂芳基：

其中所述环烷基、杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵的基团所取代；且R⁵、R⁶、R⁷、m如通式(III)中所定义。

进一步，在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：E、R¹、R⁸、s和q的定义如通式(III)中所述。

本发明的典型化合物包括，但不限于：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。

本发明涉及一种通式(IA)所示的化合物：

可作为合成通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式的中间体；其中，环B、L、R¹、R²、R⁴、p和q的定义如通式(I)中所述。

本发明涉及一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用盐的方法，该方法包括：

化合物(IA)与羟基取代的苯并环化合物在溶剂中发生缩和反应，任选进一步在碱性条件下进行酯水解，得到化合物(I)，提供碱性的试剂为碱金属氢氧化物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾；

其中：环B、A、L、R¹～R⁴、n、p和q的定义如通式(I)中所述。

本发明涉及一种通式(IB)所示的化合物：

其中：环B、A、L、R¹～R³、n、p和q的定义如通式(I)中所述。

化合物(IB)与R⁴取代的烷基磺酸酯在溶剂中发生取代反应，任选进一步在碱性条件下进行酯水解，得到化合物(I)，提供碱性的试剂为碱金属氢氧化物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾；

其中：环B、A、L、R¹～R⁴、n、p和q的定义如通式(I)所述，且R⁹为烷基，优选为甲基。

进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及其可药用的载体或赋形剂。

本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备GPR40受体调节剂中的用途。

本发明的另一方面涉及作为GPR40受体调节剂的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本发明的另一方面涉及一种调节GPR40受体的方法，该方法包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用盐，或包含其的药物组合物。

本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备GPR40激动剂中的用途。

本发明的另一方面涉及作为GPR40激动剂的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本发明的另一方面涉及一种激动GPR40的方法，该方法包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用盐，或包含其的药物组合物。

本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的的用途，其中所述的糖尿病优选为II型糖尿病。

本发明的另一方面涉及一种预防治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其中所述的糖尿病优选为II型糖尿病。

本发明的另一方面涉及作为预防和治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的糖尿病优选为II型糖尿病。

本发明的另一方面涉及一种调节胰岛素的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本发明的另一方面涉及作为调节胰岛素的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本发明的另一方面通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备调节胰岛素的药物中的用途。

发明的详细说明

除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含

“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含

“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含

所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子；最优选杂环基环包含4至6个环原子，并且其中包含一个或多个选自氮或氧的杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、呋喃基、吖丁啶基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含

“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含

“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实施例包含：

所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：

等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“亚环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选单环亚环烷基环包含3至10个碳原子，最优选3至6个碳原子。单环亚环烷基的非限制性实施例包含亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、1，2-亚环丙基、1，3-亚环丁基、1，4-亚环己基等。多环亚环烷基包括亚螺环、亚稠环和亚桥环的亚环烷基。

“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：

芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。

所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：

杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-C(O)R⁵、-NHC(O)R⁵、-NR⁶R⁷或-S(O)_mR⁵。

“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。

“羟基”指-OH基团。

“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。

“氨基”指-NH₂。

“氰基”指-CN。

“硝基”指-NO₂。

“苄基”指-CH₂-苯基。

“氧代”指＝O。

“羧酸基”指-C(O)OH。

“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

m和R⁵～R⁷的定义如通式(I)化合物中所述。

本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明通式(I)所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、及其可药用盐的制备方法，该方法包括以下方案：

方案一：

R⁴取代的羟基化合物在碱性条件下溶剂中与烷基磺酰卤素(优选甲磺酰氯)反应得到R⁴取代的烷基磺酸酯，R⁴取代的烷基磺酸酯在溶剂中与羟基取代的苯基化合物在加热条件下、在碳酸铯存在下反应得到化合物(IA)，化合物(IA)与羟基取代的苯并环化合物在溶剂中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯存在下，发生缩和反应，得到化合物(I)；

其中：环B、L、A、R¹～R⁴、n、p和q的定义如通式(I)中所述，R⁹为烷基，优选甲基。

碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、正丁基锂、叔丁醇钾、四丁基溴化铵，优选为三乙胺；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水或N，N-二甲基甲酰胺。

方案二：

烷基硅氧基取代的苯基化合物与羟基取代的苯并环化合物在溶剂中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯存在下，发生缩和反应得到化合物(IB)，化合物(IB)与R⁴取代的烷基磺酸酯(优选R⁴取代的甲磺酸酯)在溶剂中、加热条件下、在碳酸铯存在下反应，得到化合物(I)；

其中：环B、L、A、R¹～R⁴、n、p和q的定义如上所述，R⁹为烷基，优选甲基。

方案三：

环E取代的羟基化合物在碱性条件下溶剂中与烷基磺酰卤素(优选甲磺酰氯)反应得到环E取代的烷基磺酸酯，环E取代的烷基磺酸酯在溶剂中与羟基取代的联苯醇化合物在加热条件下、在碳酸铯存在下反应得到化合物(III-A)，化合物(III-A)与苯并呋喃环羟基化物在溶剂中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯存在下，发生缩和反应，得到化合物(III)；

其中：环E、R¹、R⁸、s和q的定义如通式(III)中所述，R⁹为烷基，优选甲基。

方案四：

烷基硅氧基取代的联苯醇化合物与羟基取代的苯并呋喃环化合物在溶剂中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯存在下，发生缩和反应得到化合物(III-B)，化合物(III-B)与环E取代的烷基磺酸酯(优选环E取代的甲磺酸酯)在溶剂中、加热条件下、在碳酸铯存在下反应，得到化合物(III)；

当R⁸选自羟基时，任选羟基进一步被保护基保护，后再脱去保护基，得到得到化合物(III)；

其中：环E、R¹、R⁸、s和q的定义如通式(III)所述，R⁹为烷基，优选甲基。

方案五：

(III-B)与环E取代的烷基磺酸酯(优选环E取代的甲磺酸酯)在溶剂中、加热条件下、在碳酸铯存在下反应，得到化合物(III-C)；化合物(III-C)与取代的R⁸(优选为磺酰氯或酸酐)反应，得到化合物(III)；

其中：环E、R¹、R⁸、s和q的定义如通式(III)所述。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10^-6(ppm)作为单位给出。

MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。

HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。

柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。

实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。

纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷和丙酮体系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。

实施例1

2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯

冰浴下，将(R)-四氢呋喃-3-醇1a(300mg，3.40mmol)和三乙胺(687mg，6.80mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(468mg，4.10mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。加入10mL二氯甲烷，用水洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯1b(520mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

(S)-(2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇

将粗品(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯1b(520mg，3.13mmol)，3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4酚(714mg，3.13mmol，采用“专利申请CN101616913”公开的方法制备而得)和碳酸铯(3.10g，9.39mmol)溶解于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应7小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-(2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇1c(500mg，无色油状物)，产率：54.0％。

MS m/z(ESI)：299.3[M+1]

第三步

2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(S)-(2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇1c(143mg，0.48mmol)，(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.48mmol，采用“专利申请CN101616913”公开的方法制备而得，然后进行手性拆分，采用HPLC法，用手性HPLC对消旋体进行分离，分离条件：手性柱Chiralpak IA，流动相：正己烷∶四氢呋喃＝80∶20，流速：1.0mL/分钟，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂)和三苯基膦(189mg，0.72mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(146mg，0.72mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1d(220mg，白色固体)，产率：94.0％。

MS m/z(ESI)：489.4[M+1]

第四步

将2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1d(220mg，0.45mmol)溶解于15mL甲醇中，加入3M氢氧化钠溶液(1.5mL，4.50mmol)，搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为2，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸1(210mg，白色固体)，产率：100％。

MS m/z(ESI)：473.2[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(dt，2H)，7.21(s，1H)，7.11(dd，2H)，6.66(s，2H)，6.58-6.46(m，2H)，5.10(s，2H)，5.04-4.94(m，1H)，4.80(t，1H)，4.33(dd，1H)，4.11-4.01(m，3H)，4.01-3.92(m，1H)，3.85(ddd，1H)，2.85(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.30-2.19(m，2H)，2.03(s，6H).

实施例2

2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯

冰浴下，将(S)-四氢呋喃-3-醇2a(300mg，3.40mmol)和三乙胺(687mg，6.80mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(908mg，7.93mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。加入10mL二氯甲烷，用水洗涤(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯2b(522mg，黄色油状物)，产率：92.5％。

第二步

(R)-(2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇

将粗品(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯2b(522mg，3.14mmol)，3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4-酚(714mg，3.13mmol，采用“专利申请CN101616913”公开的方法制备而得)和碳酸铯(3.10g，9.39mmol)溶解于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-(2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇2c(540mg，无色油状物)，产率：58.0％。

MS m/z(ESI)：299.2[M+1]

第三步

2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(R)-(2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇2c(143mg，0.48mmol)，(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.48mmol)和三苯基膦(189mg，0.72mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(146mg，0.72mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(201mg，无色液体)，产率：85.9％。

MS m/z(ESI)：489.4[M+1]

第四步

将2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(201mg，0.41mmol)溶解于15mL甲醇中，加入2M氢氧化钠溶液(2mL，4.10mmol)，搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸2(150mg，白色固体)，产率：77.1％。

MS m/z(ESI)：473.4[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(dt，2H)，7.21(s，1H)，7.11(dd，2H)，6.66(s，2H)，6.58-6.48(m，2H)，5.10(s，2H)，5.04-4.94(m，1H)，4.80(t，1H)，4.33(dd，1H)，4.11-4.01(m，3H)，4.00-3.91(m，1H)，3.86(dd，1H)，2.85(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.33-2.16(m，2H)，2.03(s，6H).

实施例3

(S)-2-(6-((4′-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯

冰浴下，将4-羟基-哌啶3a(1.01g，10mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁基甲酯(2.18g，10mmol)，升至室温，搅拌反应3小时。反应液用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯3b(2g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

4-(甲磺酰氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯

冰浴下，将粗品4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯3b(2.01g，10mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.02g，20mmol)和甲磺酰氯(1.26g，11mmol)，升至室温，搅拌反应3小时。反应液用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物4-(甲磺酰氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯3c(2.20g，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

4′-(叔丁基二甲基硅氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-甲基醛

将4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-甲基醛3d(7.20g，31.80mmol，采用“专利申请CN101616913”公开的方法制备而得)，叔丁基二甲基硅氯(5.27g，34.90mmol)和咪唑(2.60g，38.10mmol)溶解于60mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4′-(叔丁基二甲基硅氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-甲基醛3e(10g，黄棕色油状物)，产率：92.0％。

MS m/z(ESI)：341.2[M+1]

第四步

(4′-(叔丁基二甲基硅氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇

将4′-(叔丁基二甲基硅氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-甲基醛3e(2.60g，38.10mmol)溶解于80mL甲醇中，加入硼氢化钠(1.66g，43.95mmol)，搅拌反应3小时。加入50mL丙酮，减压浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯，反应液用水洗涤(60mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(4′-(叔丁基二甲基硅氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇3f(9.80g，无色油状物)，产率：98.0％。

MS m/z(ESI)：343.2[M+1]

第五步

(S)-2-(6-((4′-(叔丁基二甲基硅氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(4′-(叔丁基二甲基硅氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇3f(1.19g，3.48mmol)，(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(660mg，3.17mmol)和三苯基膦(1.34g，4.75mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(960mg，4.75mmol)，升至室温，搅拌反应4小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-(叔丁基二甲基硅氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3g(1.28g，白色固体)，产率：76.0％。

MS m/z(ESI)：533.3[M+1]

第六步

(S)-2-(6-((4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(S)-2-(6-((4′-(叔丁基二甲基硅氧基)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3g(1.28g，2.40mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入10mL6M盐酸，室温反应，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯，有机相依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，加入60mL甲醇和1mL浓硫酸，升温至70℃，搅拌反应1.5小时。减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯，用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(670mg，无色油状物)，产率：67.0％。

MS m/z(ESI)：419.2[M+1]

第七步

(S)-2-(6-((4′-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将4-(甲磺酰氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯(134mg，0.48mmol)，(S)-2-(6-((4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(200mg，0.48mmol)和碳酸铯(470mg，1.43mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应12小时。加入30mL乙酸乙酯，有机相依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3j(101mg，无色粘稠物)，产率：35.0％。

MS m/z(ESI)：502.3[M-99]

第八步

将(S)-2-(6-((4′-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3j(26mg，0.04mmol)溶解于5mL甲醇中，加入1M氢氧化钠溶液(0.5mL，0.43mmol)，搅拌反应1.5小时。减压浓缩反应液，加入3mL水，滴加1M柠檬酸至反应液pH为4～5，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸3(12mg，白色固体)，产率：47.4％。

MS m/z(ESI)：586.3[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51-7.38(m，2H)，7.21(s，1H)，7.11(dd，2H)，6.70(s，2H)，6.51-6.54(m，2H)，5.10(s，2H)，4.80(t，1H)，4.52(s，1H)，4.33(t，1H)，3.76-3.85(m，3H)，3.41(s，2H)，2.85(d，1H)，2.66(dd，1H)，2.03(s，6H)，1.90(d，4H)，1.52(s，9H).

实施例4

(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(S)-2-(6-((4′-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3d(75mg，0.13mmol)溶解于15mL二氧六环盐酸溶液中，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4a(75mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

将粗品(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4a(31mg，0.06mmol)溶解于5mL甲醇中，加入1M氢氧化钠溶液(0.6mL，0.62mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入3mL水，滴加1M柠檬酸至反应液pH为5，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸4(31mg，白色固体)，产率：100％。

MS m/z(ESI)：486.3[M-1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.51-7.38(m，2H)，7.21(s，1H)，7.11(dd，2H)，6.70(s，2H)，6.51-6.54(m，2H)，5.10(s，2H)，4.80(t，1H)，4.52(s，1H)，4.33(t，1H)，3.81-3.86(m，1H)，3.15(s，2H)，2.81(s，2H)，2.85(d，1H)，2.66(dd，1H)，2.03(s，6H)，1.90(d，4H).

实施例5

(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4a(26mg，0.05mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(6mg，0.05mmol)和三乙胺(15mg，0.15mmol)，搅拌反应1小时。加入10mL水，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯5a(40mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：578.3[M-1]

第二步

将粗品(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯5a(28mg，0.05mmol)溶解于5mL乙醇中，加入1M氢氧化钠溶液(0.5mL，0.50mmol)，搅拌反应1小时。滴加1M盐酸至反应液pH为5，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸5(12mg，白色固体)，产率：44.0％。

MS m/z(ESI)：564.3[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38-7.45(m，2H)，7.18(s，1H)，7.05-7.10(m，2H)，6.67(s，2H)，6.47-6.51(m，2H)，5.07(s，2H)，4.77(t，1H)，4.57(s，1H)，4.30(t，1H)，3.82(t，1H)，3.36-3.41(m，4H)，2.79-2.84(m，4H)，2.59-2.66(m，1H)，2.00-2.04(m，10H).

实施例6

(S)-2-(6-((4′-(1-乙酰基哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-2-(6-((4′-(1-乙酰基哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(哌啶-4-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯4a(20mg，0.04mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(5mg，0.05mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-(1-乙酰基哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯6a(10mg，无色油状物)，产率：47.0％。

MS m/z(ESI)：544.3[M+1]

第二步

将(S)-2-(6-((4′-(1-乙酰基哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯6a(10mg，0.02mmol)溶解于2mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(0.2mL，0.20mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，滴加1M盐酸至反应液pH为5，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-(1-乙酰基哌啶-4-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸6(8mg，白色固体)，产率：84.2％。

MS m/z(ESI)：530.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.45(m，2H)，7.18(s，1H)，7.05-7.10(m，2H)，6.67(s，2H)，6.47-6.51(m，2H)，5.07(s，2H)，4.75-4.79(m，1H)，4.57(s，1H)，4.28-4.31(m，1H)，3.73-3.83(m，4H)，2.78-2.83(m，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.22-2.26(m，1H)，2.15(m，3H)，1.94-2.06(m，10H).

实施例7

2-((S)-6-((4′-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

冰浴下，将(R)-吡咯烷-3-醇7a(348mg，4mmol)和三乙胺(808mg，8mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁基甲酯(959mg，4.40mmol)，升至室温，搅拌反应3小时。加入50mL二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯7b(400mg，无色油状物)，产率：53.4％。

第二步

(R)-3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

冰浴下，将(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯7b(375mg，2mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(404mg，4mmol)和甲磺酰氯(274mg，2.40mmol)，升至室温，搅拌反应3小时。加入5mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(R)-3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯7c(530mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-((S)-6-((4′-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(R)-3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯7c(190mg，0.72mmol)，(S)-2-(6-((4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(200mg，0.48mmol)和碳酸铯(310mg，0.96mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应12小时。加入5mL水和50mL乙酸乙酯，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((4′-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7d(130mg，无色油状物)，产率：46.4％。

MS m/z(ESI)：488.2[M-99]

第四步

将2-((S)-6-((4′-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7d(30mg，0.05mmol)溶解于4mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(0.1mL，0.10mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，滴加1M盐酸至反应液pH为5，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((4′-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸7(10mg，白色固体)，产率：34.4％。

MS m/z(ESI)：572.3[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.45(m，2H)，7.18(s，1H)，7.05-7.10(m，2H)，6.63(s，2H)，6.47-6.51(m，2H)，5.07(s，2H)，4.91(s，1H)，4.75-4.79(m，1H)，4.28-4.32(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.52-3.67(m，3H)，2.78-2.84(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，2.59-2.66(m，1H)，2.22-2.24(m，1H)，2.00-2.03(m，7H)，1.49(s，9H).

实施例8

2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

冰浴下，将2-((S)-6-((4′-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7d(100mg，0.17mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8a(90mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将粗品2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8a(45mg，0.09mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(13mg，0.11mmol)和三乙胺(18mg，0.18mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL乙酸乙酯，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8b(40mg，无色油状物)，产率：77.0％。

MS m/z(ESI)：583.4[M+18]

第三步

将2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8b(30mg，0.05mmol)溶解于2mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(0.1mL，0.10mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，滴加1M盐酸至反应液pH为5，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸8(28mg，白色固体)，产率：94.2％。

MS m/z(ESI)：550.2[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38-7.46(m，2H)，7.17(s，1H)，7.05-7.09(m，2H)，6.59(s，2H)，6.47-6.52(m，2H)，5.07(s，2H)，4.96(s，1H)，4.75-4.79(m，1H)，4.28-4.32(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.61-3.67(m，3H)，3.45-3.52(m，1H)，2.88(s，3H)，2.79-2.84(m，1H)，2.59-2.66(m，1H)，2.33-2.38(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，1.99(s，6H).

实施例9

2-((S)-6-((4′-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

2-((S)-6-((4′-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将粗品2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((S)-吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8a(45mg，0.09mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(13mg，0.11mmol)和三乙胺(18mg，0.18mmol)，搅拌反应2小时。加入20mL二氯甲烷，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物2-((S)-6-((4′-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯9a(45mg，无色油状物)，产率：92.5％。

MS m/z(ESI)：530.4[M+1]

第二步

将粗品2-((S)-6-((4′-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯9a(40mg，0.08mmol)溶解于2mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(0.4mL，0.40mmol)，搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((4′-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸9(20mg，白色固体)，产率：51.3％。

MS m/z(ESI)：514.3[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.05(d，2H)，6.61(d，2H)，6.52-6.42(m，2H)，5.06(s，2H)，4.97(d，1H)，4.76(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.93-3.56(m，5H)，2.79(dd，1H)，2.60(dd，1H)，2.40-2.17(m，2H)，2.16-2.07(m，3H)，2.02-1.92(m，6H).

实施例10

(S)-2-(6-((4′-(环戊基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

环戊醇

冰浴下，将环戊酮10a(1g，0.01mol)溶解于10mL甲醇中，加入硼氢化钠(542mg，0.01mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物环戊醇10b(1g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

甲磺酸环戊酯

将粗品环戊醇10b(50mg，0.58mmol)，甲磺酰氯(80mg，0.70mmol)和三乙胺(117mg，1.16mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，搅拌反应2小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物甲磺酸环戊酯10c(90mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

(S)-2-(6-((4′-(环戊基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将甲磺酸环戊酯10c(50mg，0.28mmol)，(S)-2-(6-((4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(60mg，0.14mmol)和碳酸铯(100mg，0.30mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-(环戊基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯10d(40mg，无色粘稠物)，产率：30.0％。

MS m/z(ESI)：487.3[M+1]

第四步

将(S)-2-(6-((4′-(环戊基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯10d(40mg，0.08mmol)溶解于7mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝2∶5)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(0.8mL，0.80mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为4～5，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-(环戊基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸10(30mg，白色固体)，产率：80.0％。

MS m/z(ESI)：471.2[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38-7.42(m，2H)，7.18(s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，6.63(s，2H)，6.47-6.51(m，2H)，5.07(s，2H)，4.74-4.79(m，2H)，4.27-4.31(m，1H)，3.75-4.90(m，1H)，2.79-2.81(m，1H)，2.63-2.66(m，2H)，1.99(s，6H)，1.89-1.92(m，6H)，1.62-1.82(m，2H).

实施例11

2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-3-羟基-吡咯烷

将(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯11a(1.87g，10mmol)溶解于20mL盐酸二氧六环中，搅拌反应0.5小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(S)-3-羟基-吡咯烷盐酸盐11b(0.98g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

甲磺酸-(S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基-酯

将粗品(S)-3-羟基-吡咯烷盐酸盐11b(124mg，1mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入三乙胺(303mg，3mmol)，冷却至0℃，再加入甲磺酰氯(264mg，2.30mmol)，升至室温，搅拌反应2.5小时。加入10mL二氯甲烷，滴加1M柠檬酸至反应液pH为4～5，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物甲磺酸-(S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基-酯11c(153mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将甲磺酸-(S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基-酯11c(41mg，0.17mmol)，(S)-2-(6-((4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(70mg，0.17mmol)和碳酸铯(165mg，0.50mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯11d(71mg，淡黄色粘稠物)，产率：75.1％。

MS m/z(ESI)：583.3[M+18]

第四步

将2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯11d(71mg，0.13mmol)溶解于10mL甲醇中，加入2M氢氧化钠溶液(0.5mL，1mmol)，搅拌反应2小时。滴加1M柠檬酸至反应液pH为4～5，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-((S)-6-((2′，6′-二甲基-4′-((R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸11(70mg，黄色固体)，产率：100％。

MS m/z(ESI)：550.3[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53-7.37(m，2H)，7.20(s，1H)，7.11(t，2H)，6.62(s，2H)，6.58-6.47(m，2H)，5.10(s，2H)，4.99(s，1H)，4.81(t，1H)，4.33(dd，1H)，3.85(dt，1H)，3.75-3.61(m，3H)，3.58-3.45(m，1H)，2.92(s，3H)，2.85(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.39(dd，1H)，2.32-2.15(m，1H)，2.02(d，6H).

实施例12

2-((S)-6-((2，2′，6′-三甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4-(苄氧基)-2，6-二甲基苯硼酸

干冰浴下，将5-(苄氧基)-2-溴-1，3-二甲基苯12a(2.91g，10mmol，采用“专利申请WO2005019151”公开的方法制备而得)溶解于35mL四氢呋喃中，加入正丁基锂(4.8mL，12mmol)，搅拌反应1.5小时，加入硼酸三丙酯(5.64g，30mmol)，升温至30℃，搅拌反应12小时。滴加10mL2M盐酸，降至室温，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，过滤，依次用水(10mL)和正己烷(10mL)洗涤滤饼，得到标题产物4-(苄氧基)-2，6-二甲基苯硼酸12b(1.54g，白色固体)，产率：60.2％。

MS m/z(ESI)：257.2[M+1]

第二步

(4′-(苄氧基)-2，2′，6′-三甲基联苯-3-基)甲醇

将2-甲基-3-溴-苯甲醇(201mg，1mmol，采用“专利申请WO2010143733”公开的方法制备而得)，4-(苄氧基)-2，6-二甲基苯硼酸12b(300mg，1.20mmol)，1mL2M的碳酸钠溶液，2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-二联苯(33mg，0.08mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，120℃微波反应1小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(4′-(苄氧基)-2，2′，6′-三甲基联苯-3-基)甲醇12c(190mg，红色粘稠物)，产率：57.2％。

MS m/z(ESI)：333.3[M+1]

第三步

3′-(羟甲基)-2，2′，6-三甲基联苯-4-酚

将(4′-(苄氧基)-2，2′，6′-三甲基联苯-3-基)甲醇12c(190mg，0.57mmol)溶于5mL甲醇中，加入钯/碳(20mg，10％)，氢气球保护，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3′-(羟甲基)-2，2′，6-三甲基联苯-4-酚12d(128mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：241.2[M-1]

第四步

(S)-(2，2′，6-三甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇

将粗品(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯1b(69mg，0.41mmol)，粗品3′-(羟甲基)-2，2′，6-三甲基联苯-4-酚12d(100mg，3.13mmol)和碳酸铯(403mg，1.24mmol)溶解于315mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-(2，2′，6′-三甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇12e(110mg，类白色固体)，产率：86.0％。

MS m/z(ESI)：313.2[M+1]

第五步

2-((S)-6-((2，2′，6′-三甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(S)-(2，2′，6-三甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇12e(75mg，0.24mmol)，(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(50mg，0.24mmol)和三苯基膦(94mg，0.36mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(73mg，0.36mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((2，2′，6′-三甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯12f(100mg，白色固体)，产率：83.0％。

MS m/z(ESI)：503.4[M+1]

第六步

将2-((S)-6-((2，2′，6′-三甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯12f(100mg，0.20mmol)溶解于4mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入2M氢氧化锂溶液(1mL，2mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为1～2，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((2，2′，6′-三甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸12(80mg，白色固体)，产率：83.0％。

MS m/z(ESI)：487.2[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.43(d，1H)，7.24-7.26(d，1H)，7.08-7.10(d，1H)，7.02-7.04(d，1H)，6.64(s，2H)，6.51-6.56(m，2H)，5.05(s，2H)，4.96-4.4.97(m，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.30-4.31(m，1H)，4.03-4.07(m，3H)，3.92-3.97(m，1H)，3.83-3.85(m，1H)，2.81-2.87(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.20-2.25(m，2H)，1.97(s，3H)，1.93(s，6H)，1.27-1.30(m，1H).

实施例13

2-((S)-6-((4′-((3R，4R)/(3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4′-((3R，4R)/(3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛

将4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-甲基醛3d(226mg，1mmol)，3，4-环氧四氢呋喃13a(600mg，6.97mmol)和碳酸钾(180mg，1.30mmol)溶解于1mL乙醇中，100℃微波反应90分钟。加入10mL乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤(10mL×3)，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4′-((3R，4R)/(3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛13b(312mg，黄色粘稠物)，产率：100％。

MS m/z(ESI)：313.1[M+1]

第二步

乙酸(3R，4R)/(3S，4S)-4-(3′-甲酰基-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)四氢呋喃-3-基酯

冰浴下，将4′-((3R，4R)/(3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛13b(312mg，1mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(0.3mL，2mmol)和乙酰氯(0.1mL，1.50mmol)，升至室温，搅拌反应30分钟。加入10mL水，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物乙酸(3R，4R)/(3S，4S)-4-(3′-甲酰基-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)四氢呋喃-3-基酯13c(280mg，无色粘稠物)，产率：79.1％。

MS m/z(ESI)：372.3[M+18]

第三步

乙酸(3R，4R)/(3S，4S)-4-(3′-羟甲基-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)四氢呋喃-3-基酯

将乙酸(3R，4R)/(3S，4S)-4-(3′-甲酰基-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)四氢呋喃-3-基酯13c(280mg，0.79mmol)溶解于5mL甲醇中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(45mg，1.20mmol)，升至室温，搅拌反应30分钟。加入5mL丙酮，减压浓缩反应液，加入10mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物乙酸(3R，4R)/(3S，4S)-4-(3′-羟甲基-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)四氢呋喃-3-基酯13d(200mg，无色粘稠物)，产率：70.9％。

MS m/z(ESI)：357.2[M+1]

第四步

2-((S)-6-((4′-((3R，4R)/(3S，4S)-4-乙酰氧基四氢呋喃-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

将乙酸(3R，4R)/(3S，4S)-4-(3′-羟甲基-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)四氢呋喃-3-基酯13d(200mg，0.56mmol)，(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(117mg，0.56mmol)和三苯基膦(221mg，0.84mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(170mg，0.84mmol)，升至室温，搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((4′-((3R，4R)/(3S，4S)-4-乙酰氧基四氢呋喃-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸13e(200mg，无色粘稠物)，产率：65.1％。

MS m/z(ESI)：564.3[M+18]

第五步

将2-((S)-6-((4′-((3R，4R)/(3S，4S)-4-乙酰氧基四氢呋喃-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸13e(200mg，0.37mmol)溶解于4mL二氯甲烷和甲醇(V∶V＝1∶3)混合溶剂中，加入3M氢氧化锂溶液(0.5mL，1.50mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((4′-((3R，4R)/(3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸13(110mg，白色固体)，产率：61.4％。

MS m/z(ESI)：508.3[M+18]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.40(m，2H)，7.16(s，1H)，7.06(m，2H)，6.66(s，2H)，6.48(m，2H)，5.06(s，2H)，4.76(m，2H)，4.47(d，1H)，4.29(m，2H)，4.07(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.86(d，1H)，3.80(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.61(dd，1H)，1.99(s，6H).

实施例14

(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-3-(3′-((3-(2-甲氧基-2-羰基乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-6-基氧代)甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将3-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯14a(100mg，0.40mmol，采用“专利申请WO2011097958”公开的方法制备而得)，(S)-2-(6-((4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯3h(80mg，0.19mmol)和碳酸铯(130mg，0.40mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-3-(3′-((3-(2-甲氧基-2-羰基乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-6-基氧代)甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯14b(60mg，无色油状物)，产率：50.0％。

第二步

(S)-2-(6-((4′-(氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2，2，2-三氟醋酸盐

将(S)-3-(3′-((3-(2-甲氧基-2-羰基乙基)-2，3-二氢苯并呋喃-6-基氧代)甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯14b(100mg，0.17mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(S)-2-(6-((4′-(氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2，2，2-三氟醋酸盐14c(80mg，褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：474.2[M+1]

第三步

(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将粗品(S)-2-(6-((4′-(氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2，2，2-三氟醋酸盐14c(40mg，0.09mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.1mL，0.26mmol)，再加入丙酰氯(11mL，0.13mmol)，搅拌反应12小时。加入10mL二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯14d(45mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：474.2[M+1]

第四步

将粗品(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯14d(45mg，0.09mmol)溶解于3mL甲醇中，加入1M氢氧化锂溶液(0.5mL，0.50mmol)，搅拌反应3小时。滴加1M盐酸至反应液pH为3，加入3mL水，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(S)-2-(6-((2′，6′-二甲基-4′-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸14(20mg，黄色固体)，产率：43.0％。

MS m/z(ESI)：514.3[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43-7.34(m，2H)，7.16(s，1H)，7.08-7.05(m，2H)，6.50-6.46(m，4H)，5.05(s，2H)，5.06-5.03(m，1H)，4.82-4.70(m，1H)，4.65-4.38(m，2H)，4.28-4.16(m，3H)；3.87-3.77(m，1H)；2.79-2.78(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，2.19-2.17(q，2H)，1.99(s，6H)，1.16(t，3H).

实施例15

(S)-2-(6-((4′-(1-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(S)-2-(6-((4′-(1-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将粗品(S)-2-(6-((4′-(氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2，2，2-三氟醋酸盐14c(40mg，0.09mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.1mL，0.26mmol)，再加入环丙基甲酰氯15a(14mg，0.13mmol)，搅拌反应12小时。加入10mL二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(S)-2-(6-((4′-(1-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯15b(46mg，红色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：542.2[M+1]

第二步

将粗品(S)-2-(6-((4′-(1-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯15b(46mg，0.09mmol)溶解于3mL甲醇中，加入1M氢氧化锂溶液(0.5mL，0.50mmol)，搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，滴加1M盐酸至反应液pH为3，加入3mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-(1-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸15(20mg，黄色固体)，产率：44.0％。

MS m/z(ESI)：526.3[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43-7.34(m，2H)，7.16(s，1H)，7.08-7.05(m，2H)，6.50-6.46(m，4H)，5.05(s，2H)，5.06-5.03(m，1H)，4.82-4.70(m，1H)，4.65-4.38(m，2H)，4.28-4.16(m，3H)，3.87-3.77(m，1H)，2.79-2.78(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，1.99(s，6H)，1.16(m，1H)，0.89(m，2H)，0.64(m，2H).

实施例16

(S)-2-(6-((4′-(氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

2-氰基乙酰氯

将2-氰基乙酸16a(25mg，0.30mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入草酰氯(47mg，0.45mmol)，滴加一滴N，N-二甲基甲酰胺，搅拌反应30分钟，减压浓缩反应液，得到粗品2-氰基乙酰氯16b(30mg，红色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

(S)-2-(6-((4′-(1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(S)-2-(6-((4′-(氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2，2，2-三氟醋酸盐14c(150mg，0.32mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(65mg，0.64mmol)，再加入粗品2-氰基乙酰氯16b(49mg，0.48mmol)，搅拌反应16小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到粗品标题产物(S)-2-(6-((4′-(1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯16c(80mg，黄色固体)，产率：46.2％。MS m/z(ESI)：558.3[M+18]

第三步

将(S)-2-(6-((4′-(1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯16c(80mg，0.15mmol)溶解于2mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(1mL，1mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(6-((4′-(氮杂环丁烷-3-基氧代)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸16(65mg，淡黄色固体)，产率：95.6％。

MS m/z(ESI)：458.2[M-1]

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.47-7.43(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.05(d，1H)，6.63(s，2H)，6.50-6.43(m，2H)，5.10(s，2H)，5.07-5.03(m，1H)，4.73-4.65(m，1H)，4.50-4.41(m，2H)，4.22-4.15(m，1H)，4.01-3.96(m，2H)，3.74-3.62(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，1.93(s，6H).

实施例17

2-((S)-6-((4′-((1R，2R)/(1S，2S)-2-羟基环戊烷)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4′-((1R，2R)/(1S，2S)-2-羟基环戊烷)-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛

将4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-甲基醛3d(113mg，0.50mmol)，1，2-环氧环戊烷17a(300mg，3.57mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)溶解于0.5mL乙醇中，100℃微波反应75分钟。加入15mL乙酸乙酯，过滤，滤液用水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物4′-((1R，2R)/(1S，2S)-2-羟基环戊烷)-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛17b(180mg，黄色粘稠物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：311.3[M+1]

第二步

乙酸(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3′-甲酰基-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)环戊基酯

将粗品4′-((1R，2R)/(1S，2S)-2-羟基环戊烷)-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛17b(155mg，0.50mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(0.1mL，1mmol)和乙酰氯(61mg，0.60mmol)，搅拌反应2小时。加入10mL二氯甲烷，用水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物乙酸(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3′-甲酰基-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)环戊基酯17c(71mg，白色固体)，产率：40.3％。

第三步

乙酸(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)环戊基酯

将乙酸(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3′-甲酰基-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)环戊基酯17c(71mg，0.20mmol)溶解于10mL甲醇中，加入硼氢化钠(15mg，0.40mmol)，搅拌反应2小时。加入6mL丙酮，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物乙酸(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)环戊基酯17d(61mg，无色粘稠物)，产率：85.2％。

MS m/z(ESI)：355.3[M+1]

第四步

将乙酸(1R，2R)/(1S，2S)-2-(3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4-基氧代)环戊基酯17d(61mg，0.17mmol)，(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(36mg，0.17mmol)和三苯基膦(68mg，0.26mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(53mg，0.26mmol)，升至室温，搅拌反应1.5小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((4′-((1R，2R)/(1S，2S)-2-羟基环戊烷)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸17e(64mg，无色粘稠物)，产率：69.0％。

MS m/z(ESI)：520.4[M+18]

第五步

将2-((S)-6-((4′-((1R，2R)/(1S，2S)-2-羟基环戊烷)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸17e(54mg，0.10mmol)溶解于10mL甲醇中，加入2M氢氧化锂溶液(0.5mL，1mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入3mL水，滴加1M柠檬酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-((S)-6-((4′-((1R，2R)/(1S，2S)-2-羟基环戊烷)-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸17(21mg，淡黄色固体)，产率：43.0％。

MS m/z(ESI)：506.4[M+18]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.48(m，2H)，7.22(s，1H)，7.04-7.14(m，2H)，6.66(s，2H)，6.51-6.55(m，2H)，5.10(s，2H)，4.78-4.83(s，1H)，3.96-3.99(m，1H)，3.72-3.86(m，1H)，2.83-2.88(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，2.24-2.76(m，2H)，2.03(s，6H)，1.96-2.06(m，2H)，1.61-1.86(m，2H)，1.46-1.56(m，2H).

实施例18

2-((S)-6-((4-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

4′-(苄氧基)-4-氟-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛

将4-(苄氧基)-2，6-二甲基苯硼酸12b(256mg，1mmol)，2-氟-5-溴-苯甲醛(203mg，1mmol)，2M碳酸钠溶液(1mL，2mmol)，2-双环己基磷-2′，6′-二甲氧基联苯(37mg，0.08mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)溶解于3mL乙二醇二甲醚和甲苯(V/V＝1∶2)混合溶剂中，加热至100℃，搅拌反应2小时。120℃微波反应0.5小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4′-(苄氧基)-4-氟-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛18a(390mg，无色粘稠物)，产率：58.4％。

MS m/z(ESI)：335.2[M+1]

第二步

(4′-(苄氧基)-4-氟-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇

将4′-(苄氧基)-4-氟-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛18a(390mg，1.17mmol)溶解于5mL甲醇中，加入硼氢化钠(66mg，1.75mmol)，搅拌反应30分钟。加入10mL丙酮，减压浓缩反应液，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(4′-(苄氧基)-4-氟-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇18b(370mg，无色粘稠物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

4′-氟-3′-(羟甲基)-2′，6′-二甲基联苯-4-酚

将粗品(4′-(苄氧基)-4-氟-2′，6′-二甲基联苯-3-基)甲醇18b(370mg，1.10mmol)溶于5mL甲醇中，加入钯/碳(40mg，10％)，氢气球保护，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4′-氟-3′-(羟甲基)-2′，6′-二甲基联苯-4-酚18c(225mg，白色固体)，产率：83.3％。

MS m/z(ESI)：245.2[M-1]

第四步

(S)-(4-氟-2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇

将粗品(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯1b(83mg，0.50mmol)，4′-氟-3′-(羟甲基)-2′，6′-二甲基联苯-4-酚18c(110mg，0.45mmol)和碳酸铯(293mg，0.90mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(S)-(4-氟-2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇18d(150mg，无色粘稠物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：317.1[M+1]

第五步

2-((S)-6-((4-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将粗品(S)-(4-氟-2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇18d(150mg，0.45mmol)，(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(94mg，0.45mmol)和三苯基膦(177mg，0.68mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(136mg，0.68mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((4-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯18e(150mg，无色粘稠物)，产率：65.8％。

MS m/z(ESI)：507.2[M+1]

第六步

将2-((S)-6-((4-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯18e(150mg，0.30mmol)溶解于4.5mL四氢呋喃，甲醇和水(V/V＝1∶3∶0.5)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(1mL，1mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，滴加2M盐酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((4-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸18(100mg，白色固体)，产率：66.7％。

MS m/z(ESI)：491.3[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDC1₃)δ7.23(dd，1H)，7.14-7.04(m，3H)，6.60(s，2H)，6.50-6.45(m，2H)，5.13(s，2H)，4.94(m，1H)，4.76(t，1H)，4.28(dd，1H)，4.02-3.89(m，4H)，3.80(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.61(dd，1H)，2.20(m，2H)，1.96(s，6H).

实施例19

2-((S)-6-((3′-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

3-氟-3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4-酚

将3′-氟-4′-羟基-2′，6′-二甲基联苯-3-甲醛19a(700mg，2.87mmol，采用“专利申请WO2008001931”公开的方法制备而得)溶解于10mL甲醇中，加入硼氢化钠(130mg，3.44mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物3-氟-3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4-酚19b(700mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：247.1[M+1]

第二步

(S)-(3′-氟-2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇

将粗品(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯1b(202mg，1.22mmol)，粗品3-氟-3′-(羟甲基)-2，6-二甲基联苯-4-酚19b(200mg，0.81mmol)和碳酸铯(527mg，1.62mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用水(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-(3′-氟-2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇19c(130mg，无色粘稠物)，产率：50.8％。

MS m/z(ESI)：334.2[M+18]

第三步

2-((S)-6-((3′-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(S)-(3′-氟-2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇19c(130mg，0.41mmol)，(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(85mg，0.41mmol)和三苯基膦(161mg，0.62mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(125mg，0.62mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((3′-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯19d(150mg，无色油状物)，产率：72.5％。

MS m/z(ESI)：507.2[M+1]

第四步

将2-((S)-6-((3′-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯19d(150mg，0.30mmol)溶解于4mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(1.5mL，1.50mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((3′-氟-2′，6′-二甲基-4′-((S)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸19(85mg，白色固体)，产率：57.8％。

MS m/z(ESI)：491.2[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52-7.41(m，2H)，7.19(s，1H)，7.10(d，2H)，6.70(d，1H)，6.58-6.52(m，1H)，6.51(s，1H)，5.10(s，2H)，5.07-4.96(m，2H)，4.83-4.78(m，1H)，4.38-4.29(m，1H)，4.14-4.05(m，3H)，4.02-3.95(m，1H)，2.90-2.79(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.31-2.20(m，2H)，2.00(s，3H)，1.96(d，3H).

参照实施例3和5的操作步骤，利用适当的反应物合成实施例20-24。

以下是实施例编号，结构和表征数据

参照实施例1和18的操作步骤，利用适当的反应物合成实施例25-34。

以下是实施例编号，结构和表征数据

实施例35

2-((S)-6-((2′-(羟甲基)-6′-甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(R)-3-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氢呋喃

将(S)-四氢呋喃-3-醇2a(1g，11.35mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入4-溴-3，5-二甲基苯酚(2.28g，11.35mmol)，冷却至0℃，依次加入三苯基膦(3.57g，13.62mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.75g，13.62mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-3-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氢呋喃35a(2.27g，无色油状物)，产率：73.9％。

第二步

(R)-3-(4-溴-3-(溴氧基)-5-甲基苯氧基)四氢呋喃

将(R)-3-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氢呋喃35a(2.27g，8.37mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.79g，10.04mmol)和偶氮二异丁腈(64mg，0.42mmol)溶解于50mL四氯化碳中，升温至60℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入50mL甲基叔丁基醚，搅拌10分钟，过滤，用甲基叔丁基醚(20mL×2)洗涤，合并滤液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-3-(4-溴-3-(溴氧基)-5-甲基苯氧基)四氢呋喃35b(707mg，淡黄色固体)，产率：24.2％。

第三步

乙酸(R)-2-溴-3-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧代)苯酯

将(R)-3-(4-溴-3-(溴氧基)-5-甲基苯氧基)四氢呋喃35b(700mg，2mmol)溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入醋酸钾(197mg，2mmol)，升温至50℃，搅拌反应1小时。冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物乙酸(R)-2-溴-3-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧代)苯酯35c(658mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：346.3[M+18]

第四步

乙酸(R)-(3′-(羟甲基)-6-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-2-基)甲酯

将粗品乙酸(R)-2-溴-3-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氧代)苯酯35c(658mg，2mmol)溶解于50mL二氧六环中，加入3-羟甲基-苯硼酸(608mg，4mmol)和6mL碳酸钾(636mg，4mmol)的水溶液，再加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(74mg，0.10mmol)，升温至70℃，搅拌反应4小时。冷却，倒入100mL1M的盐酸中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物乙酸(R)-(3′-(羟甲基)-6-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-2-基)甲酯35d(476mg，黄色油状物)，产率：66.8％。

MS m/z(ESI)：374.4[M+18]

第五步

2-((S)-6-((2′-(乙酰氧基甲基)-6′-甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将乙酸(R)-(3′-(羟甲基)-6-甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-2-基)甲酯35d(127mg，0.36mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(89mg，0.43mmol)和三苯基膦(112mg，0.43mmol)，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(87mg，0.43mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物2-((S)-6-((2′-(乙酰氧基甲基)-6′-甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯35e(189mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第六步

将粗品2-((S)-6-((2′-(乙酰氧基甲基)-6′-甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯35e(189mg，0.36mmol)溶解于10mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶4)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(4mL，4mmol)，搅拌反应3小时。加入50mL水，再加入5mL2M的氢氧化钠溶液，水相用乙酸乙酯洗涤(30mL)，再滴加1M盐酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-((S)-6-((2′-(羟甲基)-6′-甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸35(15mg，白色固体)，产率：8.6％。

MS m/z(ESI)：489.2[M-1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.35-7.48(m，2H)，7.03-7.19(m，3H)，6.93(br，1H)，6.73(br，1H)，6.42-6.52(m，2H)，5.08(s，2H)，5.03(br，1H)，4.68(t，1H)，4.14-4.24(m，1H)，4.07(s，2H)，3.91(dd，1H)，3.73-3.88(m，3H)，3.61-3.73(m，1H)，2.64-2.77(m，1H)，2.46(d，1H)，2.16-2.30(m，1H)，1.95-2.06(m，1H)，1.91(s，3H).

实施例36

2-((S)-6-((4-羟基-2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

第一步

(R)-(4-(苄氧基)-2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇

将(R)-3-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氢呋喃35a(731mg，2.69mmol)溶解于20mL二氧六环中，加入(2-(苄氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二杂氧戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(1.28g，3.76mmol，采用“专利申请US2011275797”公开的方法制备而得)和4mL碳酸氢钠(855mg，，8.07mmol)的水溶液，再加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(98mg，0.14mmol)，升温至70℃，搅拌反应4小时。冷却，倒入100mL水中，滴加1M盐酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-(4-(苄氧基)-2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇36a(637mg，黄色油状物)，产率：63.7％。

第二步

2-((S)-6-((4-苄氧基-2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯

将(R)-(4-(苄氧基)-2′，6′-二甲基-4′-(四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲醇36a(637mg，1.69mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入(S)-2-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(423mg，2.03mmol)和三苯基膦(532mg，2.03mmol)，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(411mg，2.03mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物2-((S)-6-((4-苄氧基-2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯36b(1g，褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-((S)-6-((4-苄氧基-2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸

将粗品2-((S)-6-((4-苄氧基-2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯36b(1g，1.69mmol)溶解于50mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶4)混合溶剂中，加入1M氢氧化锂溶液(20mL，20mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入150mL水和30mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物2-((S)-6-((4-苄氧基-2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸36c(152mg，褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：579.4[M-1]

第四步

将2-((S)-6-((4-苄氧基-2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸36c(152mg，0.26mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入钯/碳(30mg，10％)，搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到粗品标题产物2-((S)-6-((4-羟基-2′，6′-二甲基-4′-((R)-四氢呋喃-3-基氧代)联苯-3-基)甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸36(18mg，白色固体)，产率：14.1％。

MS m/z(ESI)：491.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.34(br，1H)，9.68(s，1H)，7.08(d，1H)，6.96(s，1H)，6.82-6.93(m，2H)，6.63(s，2H)，6.37-6.49(m，2H)，5.00(s，3H)，4.67(t，1H)，4.12-4.22(m，1H)，3.89(dd，1H)，3.71-3.85(m，3H)，3.66(t，1H)，2.68(dd，1H)，2.45(d，1H)，2.19(dd，1H)，1.96(dd，1H)，1.89(s，6H).

测试例：

生物学评价

测试例1 本发明化合物对CHO-K1/GPR40细胞的激动活性

以下方法用来测定本发明化合物对GPR40的激动活性。实验方法简述如下：

在96孔板中接种CHO-K1/GPR40细胞(通过逆转录病毒转染方法构建表达GPR40的CHO-K1细胞系，简称CHO-K1/GPR40细胞，其中，CHO-K1细胞购自中科院细胞库，目录号GNHa7；GPR40cDNA购自广州复能基因有限公司，目录号EX-U0270-M02)，接种密度为25000个/孔。细胞在37℃，5％CO₂条件下培养24小时。实验时，弃去细胞培养液，将细胞用缓冲液(1x HBSS+20mM HEPES pH7.4)洗一次后，迅速在每孔中加入100μL Fluo-4钙离子染料，并在37℃避光孵育30分钟，然后在室温继续孵育30分钟。测定时，先读取每孔基线值，然后在孔中加入不同浓度药物(50μL/孔)，继续读取荧光值。荧光激发波长为494nm，发射波长为516nm。荧光强度的增加与细胞内的钙离子水平成正比。求出每孔细胞响应率＝(最大荧光值-最小荧光值)/最小荧光值，计算化合物EC₅₀值。

结论：本发明化合物对GPR40具有明显的激动活性。

药代动力学测试

1、测试目的

测试口服本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。测试本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、试验方案

2.1 试验药品

实施例1、实施例2、实施例13、实施例30化合物

2.2 试验动物

健康成年SD大鼠16只，每组4只，雌雄各半，分成4组，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。

2.3 药物配制

称取一定量药物，加入0.5％羧甲基纤维素钠，超声制成0.5mg/mL混悬液。

2.4 给药与样品采集

禁食一夜后分别灌胃给药，剂量均为5.0mg/kg，给药体积10mL/kg。于给药前及给药后24小时内各时刻采血，肝素抗凝，分离血浆于-20℃保存。给药后2小时进食。

3、分析方法

于给药前及给药后1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0，48.0h采血0.1mL，置于肝素化试管中，3500转/分钟离心5分钟分离血浆，于-20℃保存。给药后2小时进食。

用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。方法的线性范围均为1.00～2000ng/ml；血浆样品经甲醇沉淀蛋白处理后进行分析。

4、药代动力学参数结果

本发明化合物的药代动力学参数如下表：

结论：本发明化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露水平均较高，半衰期长，具有良好的药动力学特征。

药效学测试

1.测试目的

以高脂饲料喂养的ICR小鼠为受试动物，观察本发明待测实施例化合物单次单剂量口服给药对糖负荷小鼠口服葡萄糖耐量(OGTT)的影响。

2.受试化合物

实施例化合物1、实施例化合物2、实施例化合物13、实施例化合物16、实施例化合物18、实施例化合物19和实施例化合物26

3.试验动物

健康ICR小鼠，雄性，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。

4.药物配制

以含0.5％CMC-Na水溶液配制成相应浓度的混悬液，并超声助悬。

5.试验方法

5.1 分组

高脂饲料喂养的雄鼠，过夜禁食16小时。称重后测定基础血糖值，根据血糖高低随机分组为空白(Blank)组、本发明各待测化合物组。

5.2 剂量设置

给药剂量为20mg/kg或40mg/kg，空白组给与0.5％CMC-Na水。

5.3 给药方法

灌胃给药，给药15分钟后给予20％的葡萄糖溶液(每只小鼠给予0.4mL)。

5.4 血糖值的测定

按剂量给药，测定血糖值(-15分钟)。

给药15分钟后按2g/kg给予20％的葡萄糖溶液，并在0、15、30、45、60和120分钟时使用罗氏罗康全血糖测定仪测定各小鼠的血糖值。

5.5 数据统计

使用Excel统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；组间差异P值以TTEST计算。

AUC计算公式：

AUC＝(t_15min+t_0min)x0.25/2+(t_30min+t_15min)x0.25/2+(t_45min+t_30min)x0.25/2+(t_60min+t_45min)x0.25/2+(t_120min+t_60min)x1/2

其中t_0min，t_15min，t_30min，t_45min，t_60min，t_120min为不同时间点测得的血糖值。

6.试验结果

结论：本发明化合物口服给药剂量为20mg/kg或40mg/kg下，对高脂饲料喂养的小鼠葡萄糖给予引起的血糖升高，具有明显的降低作用。

Claims

1.一种通式(Π)所示的化合物及其可药用的盐：

其中：

A为-O-；

L为-O-；

R¹选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6羟烷基或C_1-6烷氧基；

R²和R³各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R⁴选自以下的环烷基、杂环基或杂芳基：

其中如上所述的环烷基、杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵或-S(O)_mR⁵的基团所取代；

R⁵选自氢原子、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述的C_1-6烷基或C_3-6环烷基各自独立地任选进一步被一个或多个选自C_1-6烷基、卤素或羟基的取代基所取代；

m为2；

n为0、1、2或3；

p为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的通式(Π)所示的化合物及其可药用的盐，其中R²为氢原子、C_1-6烷基或卤素。

3.根据权利要求1所述的通式(Π)所示的化合物及其可药用的盐，其中R³为氢原子。

4.根据权利要求1所述的通式(Π)所示的化合物及其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物及其可药用的盐：

其中：

环E选自以下的环烷基、杂环基或杂芳基：

其中如上所述的环烷基、杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个R⁸所取代；

R¹各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R⁸各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵或-S(O)_mR⁵的基团所取代；

m为2；

q为0、1、2、3或4；且

s为0、1、2或3。

5.根据权利要求4所述的通式(Π)所示的化合物及其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物及其可药用的盐：

其中：环E、R¹、R⁸、s和q的定义如权利要求4中所述。

6.根据权利要求1所述的通式(Π)所示的化合物及其可药用的盐，其中该化合物为：

7.一种通式(III-A)所示的化合物：

其中：环E、R¹、R⁸、q和s的定义如权利要求4中所述。

8.一种制备根据权利要求4所述的通式(III)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：

环E取代的羟基化合物在碱性条件下溶剂中与烷基磺酰卤素反应得到环E取代的烷基磺酸酯，环E取代的烷基磺酸酯在溶剂中与羟基取代的联苯醇化合物在加热条件下、在碳酸铯存在下反应得到化合物(III-A)，化合物(III-A)与苯并呋喃环羟基化物在溶剂中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯存在下，发生缩和反应，得到化合物(III)；

其中：环E、R¹、R⁸、s和q的定义如权利要求4中所述，R⁹为烷基。

9.一种通式(III-B)所示的化合物：

其中：

R¹的定义如权利要求4中所述；

q为2、3或4。

10.一种制备根据权利要求4所述的通式(III)所示的化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：

烷基硅氧基取代的联苯醇化合物与羟基取代的苯并呋喃环化合物在溶剂中、在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯存在下，发生缩和反应得到化合物(III-B)，化合物(III-B)与环E取代的烷基磺酸酯在溶剂中、加热条件下、在碳酸铯存在下反应，得到化合物(III)；

其中：环E、R¹、R⁸、s和q的定义如权利要求4中所述，R⁹为烷基；

当R⁸选自羟基时，任选羟基进一步被保护基保护，后再脱去保护基，得到得到化合物(III)。

11.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～6任意一项所述的化合物及其可药用盐及可药用的载体。

12.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物及其可药用盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备GPR40激动剂中的用途。

13.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物及其可药用盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备预防和治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。