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CN103380134A - 作为bace1和/或bace2抑制剂的n-[3-(5-氨基-3,3a,7,7a-四氢-1h-2,4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-苯基]-酰胺 - Google Patents

作为bace1和/或bace2抑制剂的n-[3-(5-氨基-3,3a,7,7a-四氢-1h-2,4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-苯基]-酰胺 Download PDF

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CN103380134A
CN103380134A CN2012800075562A CN201280007556A CN103380134A CN 103380134 A CN103380134 A CN 103380134A CN 2012800075562 A CN2012800075562 A CN 2012800075562A CN 201280007556 A CN201280007556 A CN 201280007556A CN 103380134 A CN103380134 A CN 103380134A
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Abstract

本发明涉及具有BACE1和/或BACE2抑制活性的式(I)的N-[3-(5-氨基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-苯基]-酰胺，它们的制备，包含其的药物组合物和它们用作治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物用于治疗性治疗和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病和2型糖尿病。

Description

作为BACE1和/或BACE2抑制剂的N-[3-(5-氨基-3,3A,7,7A-四氢-1H-2,4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-苯基]-酰胺
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是老年群体中进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、时间和局部方向、判断和推理的损伤，以及严重的情绪困扰。目前尚没有能够预防该疾病或其进展或稳定逆转其临床症状的可靠的疗法。AD已经成为具有高寿命预期的所有社会的主要健康问题并且也成为他们医疗卫生系统的主要经济负担。
AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2种主要病理状态，即淀粉状蛋白斑和神经原纤维缠结的存在(Hardy等，The amyloid hypothesis ofAlzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics(阿尔茨海默病的淀粉质假说：在通往治疗剂路上的进展和问题)，Science(科学)。2002年7月19日；297(5580)：353-6，Selkoe，Cell biology ofthe amyloidbeta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer′s disease(淀粉状β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，Annu Rev Cell Biol.1994；10：373-403)。在患有唐氏综合征(21三体性(trisomy21))的患者中也通常会观察到这两种病理状态，其在生命早期中也会发展AD-样症状。神经原纤维缠结是微管-相关蛋白tau(MAPT)的细胞内聚集物。淀粉状蛋白斑在细胞外空间中存在；它们主要的成分是Aβ-肽。后者是一组通过系列蛋白水解裂解步骤从β-淀粉状蛋白前体蛋白(APP)衍生的蛋白水解片段。已经鉴定了APP的一些形式，其中最丰富的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白。它们都通过差别剪接从单基因中产生。Aβ-肽衍生自APP的相同结构域但是在它们的N端和C端不同，主要的种类是40和42个氨基酸长度。存在几条线索的证据，其强烈提示聚集的Aβ-肽是AD发病机理中主要的分子：1)Aβ肽的淀粉状蛋白斑形式是AD发病机理中不变的部分；2)Aβ-肽对于神经元具有毒性；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在疾病基因APP，PSN1，PSN2中的突变导致Aβ-肽的增加的水平以及早期的脑淀粉状蛋白病；4)表达所述FAD基因的转基因小鼠显示了与人类疾病具有许多相似之处的病理状态。Aβ-肽通过2种被称为β-和γ-分泌酶的蛋白水解酶的连续作用从APP产生。β-分泌酶首先在APP的胞外结构域中裂解跨膜结构域(TM)之外的约28个氨基酸从而产生包含TM-和胞质域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM中的一些邻近位置裂解从而产生Aβ肽和胞质片段。γ-分泌酶是至少4种不同蛋白的复合物，其催化亚基非常可能是早老蛋白(PSEN1，PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE代表β-位点APP-裂解酶)是天冬氨酰蛋白酶，其通过跨膜结构域锚定在膜中(Vassar等，βeta-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloidprecursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE(β-分泌酶通过跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE裂解阿尔茨海默淀粉状蛋白前体蛋白)，Science(科学)。1999年10月22日；286(5440)：735)。其在人类器官的许多组织中表达，但是其水平在CNS中尤其高。在小鼠中的BACE1基因的基因切除清楚显示其活性对于加工APP导致产生Aβ-肽是必需的，在缺乏BACE1时，不产生Aβ-肽(Luo等，Mice deficient in BACE1，the Alzheimer′sbeta-secretase，have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation(BACE1，阿尔茨海默β-分泌酶缺陷的小鼠具有正常的表型和消除的β-淀粉状蛋白产生)，Nat Neurosci.2001年3月；4(3)：231-2，Roberds等，BACEknockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activityin brain：implications for Alzheimer′s disease therapeutics(BACE敲除小鼠是健康的，尽管在脑中缺乏主要的β-分泌酶活性：对于阿尔茨海默病治疗剂的意义)，Hum Mol Genet.2001年6月1日；10(12)：1317-24)。当通过基因切除一个BACE1等位基因来减少β-分泌酶活性时，已经被遗传改造从而表达人APP基因并且在年老过程中形成广泛淀粉状蛋白斑和阿尔茨海默病样病理状态的小鼠则不是如此(McConlogue等，Partial reduction ofBACE1has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology inAPP Transgenic Mice(BACE1的部分减少对于APP转基因小鼠中阿尔茨海默斑块和突触病理状态具有极大的影响).J Biol Chem.2007年9月7日；282(36)：26326)。因此，预期BACE1活性的抑制剂可以是阿尔茨海默病(AD)中进行治疗干预的有用试剂。
2型糖尿病(T2D)由胰岛素抗性和胰腺β-细胞的胰岛素分泌不足导致较差的血糖控制和高血糖症从而导致(M Prentki&CJ Nolan，“Islet beta-cellfailure in type2diabetes(2型糖尿病中的胰岛β-细胞衰竭).”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。患有T2D的患者具有微血管和大血管疾病的增加的风险并且相关并发症的范围包括糖尿病性肾病、视网膜病和心血管病。在2000年，估计1亿7千1百万人患有该疾病，预期这个数字到2030年将会翻倍(S Wild，G Roglic，A Green，R.Sicree&H King，“Globalprevalence of diabetes(糖尿病的全球流行)”，Diabetes Care(糖尿病护理)2004，27(5)，1047-1053)，使该疾病成为主要的保健问题。T2D流行的增加与世界人口正在增加的久坐的生活方式和高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti&J Shaw，“Global and societal implications of the diabetesepidemic(糖尿病流行的全球和社会学意义)”Nature(自然)2001，414，782-787)。
β-细胞衰竭和随后在胰岛素分泌的大幅下降和高血糖症标志着T2D的发作。目前大多数的治疗并不能预防表征明显T2D的β-细胞群的损失。然而最近关于GLP-1类似物、胃泌素和其他试剂的发展显示可以实现β-细胞的维持和增殖，导致糖耐量的改善并且减缓向明显T2D的进展(LLBaggio&DJ Drucker，“Therapeutic approaches to preserve islet mass in type2diabetes(在2型糖尿病中用于维持胰岛块的治疗方法)”，Annu.Rev.Med.2006，57，265-281)。
已经将Tmem27鉴定为促进β-细胞增殖(P Akpinar，S Kuwajima，JKrützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membrane proteinthat stimulates pancreaticβcell proliferation(Tmem27：刺激胰腺β细胞增殖的裂解的和释放的血浆膜蛋白)”，Cell Metab.2005，2，385-397)和胰岛素分泌(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“The HNF-1target Collectrincontrols insulin exocytosis by SNARE complex formation(HNF-1靶标Collectrin通过SNARE复合物形成控制胰岛素胞吐作用)”，Cell Metab.2005，2，373-384)的蛋白。Tmem27是一种42kDa膜糖蛋白，其由于全长细胞Tmem27的降解而从β-细胞的表面组成性释放。Tmem27在转基因小鼠中的过量表达增加β-细胞群并且在糖尿病的饮食诱导的肥胖症DIO模型中改善糖耐量。而且，Tmem27在啮齿类动物β-细胞增殖测定法(例如使用INS1e细胞)中的siRNA敲除减少了增殖速率，显示Tmem27在控制β-细胞群中的作用。
在相同的增殖测定法中，BACE2抑制剂也增加增殖。然而，BACE2抑制与Tmem27siRNA击倒组合导致低增殖速率。因此，得出结论，即BACE2是负责Tmem27降解的蛋白酶。而且，在体外，BACE2裂解基于Tmem27的序列的肽。紧密相关的蛋白酶BACE1并不裂解该肽并且单独BACE1的选择性抑制并不增加β-细胞的增殖。
接近的同源物BACE2是膜结合的天冬氨酰蛋白酶并且其与Tmem27在人胰腺β-细胞中共同定位(G Finzi，F Franzi，C Placidi，F Acquati等，“BACE2is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells(BACE2在小鼠和大鼠胰腺β-细胞的分泌颗粒中贮存)”，Ultrastruct Pathol.2008，32(6)，246-251)。也已知其能够降解APP(I Hussain，D Powell，DHowlett，G Chapman等，“ASP1(BACE2)cleaves the amyloid precursorprotein at theβ-secretase site(ASP1(BACE2)在β-分泌酶位点裂解淀粉状蛋白前体蛋白)”Mol Cell Neurosci.2000，16，609-619)，IL-1R2(P Kuhn，EMarjaux，A Imhof，B De Strooper等，“Regulated intramembrane proteolysis ofthe interleukin-1receptor II by alpha-，beta-，and gamma-secretase(通过α、β和γ-分泌酶调节的白细胞介素-1受体II的膜内蛋白水解)”J.Biol.Chem.2007，282(16)，11982-11995)和ACE2。降解ACE2的能力显示BACE2在控制高血压中的可能作用。
因此，将抑制BACE2提议为T2D的治疗方法，其可以在糖尿病前和糖尿病患者中维持和重新贮存β-细胞群并刺激胰岛素分泌。因此，本发明的目的是提供选择性的BACE2抑制剂。将这样的化合物用作治疗活性物质，特别是在治疗和/或预防与BACE2的抑制相关的疾病中的治疗活性物质。
而且，在神经组织(例如脑)中，在其上或围绕所述神经组织(例如脑)的β-淀粉状蛋白肽的形成、或者形成及沉积被本发明的化合物抑制，即抑制从APP或APP片段产生Aβ。
本发明提供式新的I的化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物，和它们的制备以及式I的化合物在控制或预防疾病如阿尔茨海默病和2型糖尿病中的应用。
发明领域
本发明涉及具有BACE1和/或BACE2抑制性质的N-[3-(5-氨基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-苯基]-酰胺，它们的制备，包含它们的药物组合物和它们用作治疗活性物质的用途。
发明概述
本发明涉及式I的化合物，
Figure BDA00003613035100051
其中取代基和变量为如下所述和在权利要求中所述；或其药用盐。
本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或Memapsin-2)抑制活性并且因此可以用在特征为升高的β-淀粉状蛋白水平和/或β-淀粉状蛋白低聚物和/或β-淀粉状蛋白斑和其它沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中。和/或本发明的化合物具有BACE2抑制活性并且可以因此用于疾病和病症如2型糖尿病和其他代谢疾病的治疗性治疗和/或预防性治疗中。
发明详述
本发明提供式I的化合物和它们的药用盐，上述化合物的制备，包含它们的药物和它们的制备以及上述化合物在治疗性治疗和/或预防性治疗与抑制BACE1和/或BACE2活性相关的疾病和病症的应用，如阿尔茨海默病和2型糖尿病。而且，通过抑制从APP或APP片段产生Aβ，本发明的化合物抑制在神经组织(例如脑)中，在神经组织(例如脑)上或在神经组织(例如脑)周围的β-淀粉状蛋白斑的形成，或者形成及沉积。
在本发明说明书中使用的通用术语的下述定义无论该术语是单独存在或与其它基团组合存在都一样适用。
除非另外指出，在本申请中，包括在说明书和权利要求中所用的下述术语具有下述给定的定义。必须注意，当在说明书和后附的权利要求中使用时，单数形式“a”、“an”、和“the”包括复数形式，除非上下文另外清楚指出。
术语″C1-6-烷基″，单独或与其它基团组合时，代表烃基团，其可以是具有单个或多个分支的直链或支链，其中烷基基团一般包括1-6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(异-丙基)、正丁基、异-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(叔-丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。具体的“C1-6-烷基”是具有1-5个碳原子的基团。具体的是甲基、乙基和叔丁基。最具体的是甲基。
术语“氰基-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合时，指如本文定义的C1-6-烷基，其被一个或多个氰基取代，特别是被1-5个氰基取代，更具体地被1个氰基取代。实例是氰基-甲基等。
术语“卤代-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合时，指如本文定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素取代，优选地被1-5个卤素取代，更优选地被1-3个卤素取代，最优选地被1个卤素或3个卤素取代。具体的卤素是氟。实例是二氟甲基、氯甲基、氟甲基等，具体的是-CH2CH2F、CH2CHF2或-CF3。具体的是三氟甲基。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合时，指C1-6-烷基，其被一个或多个如本文定义的C1-6-烷氧基取代。实例是MeO-Me、1MeO-Et，2MeO-Et、1MeO-2EtO-丙基等。
术语“氰基”，单独或与其它基团组合时，指N≡C-(NC-)。
术语″卤素″，单独或与其它基团组合时，指氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。具体的“卤素”是Cl和F。具体的是F。
术语“芳基″，单独或与其它基团组合时，指包含6-14个，优选地6-10个碳原子并且具有至少一个芳香环或多个稠环的芳香族碳环基团，并且在所述多个稠环中至少一个环是芳香族的。“芳基”的实例包括苄基、联苯基、茚满基、萘基、苯基(Ph)等。具体的“芳基”是苯基。
术语″杂芳基″，单独或与其它基团组合时，指具有单个4-8元环或多个稠环的芳香族碳环基团，其包含6-14，具体地6-10个环原子并且包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，具体地选自N和O的杂原子，在所述芳香族碳环基团中，至少一个杂环是芳香族的。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazyl)、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的“杂芳基”是吡啶基和吡嗪基。具体的是吡啶-2-基和吡嗪-2-基。
术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其它基团组合时，代表-O-C1-6-烷基基团，其可以是具有单个或多个分支的直链或支链，其中烷基基团一般包含1-6个碳原子，例如甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(异-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(异-丁氧基)、2-丁氧基(仲-丁氧基)、叔丁氧基(叔-丁氧基)、异戊氧基(异-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1-4个碳原子的基团。具体的是甲氧基、乙氧基和ethyoxy。
术语“卤代-C1-6-烷氧基”，单独或与其它基团组合时，指如本文定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个卤素取代，尤其是被氟取代。特别的“卤代-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基。具体的是2，2，2-三氟-乙氧基-。
术语“C2-6-炔基-C1-6-烷氧基”，单独或与其它基团组合时，指如本文定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个如本文定义的C2-6-炔基取代。具体的“C2-6-炔基-C1-6-烷氧基”是5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-基。
术语“C2-6-炔基”，单独或与其它基团组合时，指2-6个碳原子，尤其是2-4个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基，并且包括一个、二个或三个三键。“C2-6-炔基”的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基和正丁炔基。具体的是乙炔基和丙炔基。
术语″药用盐″指适合用于与人和动物的组织接触的盐。形成的适合的盐的无机酸和有机酸的实例是，但不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)、硫酸(sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸等。优选的是甲酸、三氟乙酸和盐酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的特定成分的产品，以及任何由特定成分以特定量组合直接或间接形成的产品。优选地，其涵盖包含一种或多种活性成分以及含有惰性成分的任选载体的产品，以及由任何两种以上成分的组合、络合或聚集直接或间接形成的产品，或由一种或多种成分的解离直接或间接形成的任何产品，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接形成的任何产品。
术语“抑制剂”指这样的化合物：其与特定配体和特定受体之间的结合竞争或减少或防止所述结合，或减少或防止抑制特定蛋白的功能。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)指在体外获得生物学过程的50％抑制所需要的特定化合物的浓度。IC50值可以对数转化为pIC50值(-log IC50)，其中更高的值指示指数上方式更大的效价。IC50值不是绝对值，而是取决于实验条件，例如所用的浓度。IC50值可以使用Cheng-Prusoff等式转化为绝对抑制常数(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)。术语“抑制常数”(Ki)指特定的抑制剂与受体的绝对结合亲和性。其使用竞争性结合测定法进行测量并且等于其中如果没有竞争性配体(例如放射性配体)存在的话，特定的抑制剂将占据50％的受体的浓度。可以将Ki值对数转化为pKi值(-log Ki)，其中更高的值指示对数方式更大的效价。
“治疗有效量”意为当施用于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、待治疗的疾病状态、待治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、施用的路径和形式、主治的医疗或兽医开业医生的判断以及其他因素而变化。
当指变量时，术语“如本文定义”和“如本文所述”结合变量的广泛定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)作为参考。
当指化学反应时，术语“治疗(treating)”、“接触(contacting)”和“反应(reacting)”意为在适合的条件下加入或混合两种以上的试剂从而产生指定的和/或需要的产物。应该理解，产生指定和/或需要的产物的反应可能不一定直接由开始加入的两种试剂的组合产生，即可能存在在混合物中产生的一种或多种中间体，这些中间体最终导致形成指定和/或需要的产物。
术语“芳香族”意为如在文献中，具体地如在IUPAC-Compendium ofChemical Terminology(化学术语学纲要)，第2版，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所述的芳香性的常规定义。
术语“药用赋形剂”指在配制药物产品中所用的不具有治疗活性的并且无毒的任何成分如崩解剂、结合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
无论何时在化学结构中存在手性碳时，所述结构意欲涵盖与该手性碳相关的所有立体异构体。
本发明还提供药物组合物，使用上述化合物的方法，和制备上述化合物的方法。
可以组合所有单独的实施方案。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，
Figure BDA00003613035100091
其中
R1选自由下列各项组成的组中：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基；
R2选自由下列各项组成的组中：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3选自由下列各项组成的组中：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤代-C1-6-烷基，
R4选自由下列各项组成的组中：
iii)氢，和
iv)C1-6-烷基，并且
R5选自由下列各项组成的组中：
i)氢，
ii)卤代-C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的某一实施方案是式I的化合物，
其中
R1选自由下列各项组成的组中：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基；
R2选自由下列各项组成的组中：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3是C1-6-烷基，
R4选自由下列各项组成的组中：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基，并且
R5选自由下列各项组成的组中：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及式Ia的化合物，
Figure BDA00003613035100111
其中R1、R2、R3、R4和R5如本文定义；或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及式Ia的化合物，
Figure BDA00003613035100121
其中R1、R2、R3、R4和R5如本文定义；或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R2是卤素。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R2是F。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R3是C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R3是甲基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R3是卤代-C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R3是-CH2CH2F或-CH2CHF2。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R3是-CH2CH2F。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R3是-CH2CHF2。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R3是甲基、-CH2CH2F或-CH2CHF2。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R4是C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R4是氢。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R5是氢。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R5是C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R5是卤代-C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R5是-CF3。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是杂芳基或被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基和C2-6-炔基-C1-6-烷氧基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是杂芳基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是吡啶基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基和C2-6-炔基-C1-6-烷氧基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是被1-2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自氰基、卤素和卤代-C1-6-烷氧基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是5-氯-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是3，5-二氯-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是5-氰基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是5-氟-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是被卤代-C1-6-烷氧基或C2-6-炔基-C1-6-烷氧基取代的吡嗪基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是吡啶基；被1-2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自氰基、卤素和卤代-C1-6-烷氧基；或被卤代-C1-6-烷氧基或C2-6-炔基-C1-6-烷氧基取代的吡嗪基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是5-氯-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基、5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基、5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基或吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是5-氰基-吡啶-2-基或5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是芳基。
本发明的某一实施方案涉及如本文定义的化合物，其中R1是被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的化合物，其选自由下列各项组成的组中：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
N-(3-(rel-(4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(3-(rel-(4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(丁-2-炔氧基)吡嗪-2-羧酰胺，
N-(3-((4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺，
N-(3-((4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
N-(3-((4S，4aS，7aS)-2-氨基-4-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的化合物，其选自由下列各项组成的组中：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及合成如本文所述的式I的化合物的方法，所述方法包括使式XI的化合物与式XII的化合物反应从而得到式I的化合物：
Figure BDA00003613035100161
其中R1，R2，R3，R4，R5如本文定义。
本发明的某一实施方案涉及通过上述方法制备的如本文所述的式I的化合物。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作BACE1和/或BACE2活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作BACE1活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作BACE2活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作BACE1和BACE2活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗性治疗和/或预防性治疗疾病和病症的治疗活性物质，所述疾病和病症的特征在于升高的β-淀粉状蛋白水平和/或β-淀粉状蛋白低聚物和/或β-淀粉状蛋白斑和进一步沉积，具体地是阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性治疗和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性治疗和/或预防性治疗糖尿病，具体地2型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质，用于治疗性治疗和/或预防性治疗糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及药物组合物，其包含如本文所述的式I的化合物，和药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1和/或BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1和BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗具有如下特征的疾病和病症：特征在于升高的β-淀粉状蛋白水平和/或β-淀粉状蛋白低聚物和/或β-淀粉状蛋白斑和进一步沉积，具体地是阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗糖尿病，具体地2型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于抑制BACE1和/或BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于抑制BACE1活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于抑制BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于抑制BACE1和BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和/或预防性治疗具有如下特征的疾病和病症：特征在于升高的β-淀粉状蛋白水平和/或β-淀粉状蛋白低聚物和/或β-淀粉状蛋白斑和进一步沉积，具体地是阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和/或预防性治疗糖尿病，具体地2型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和/或预防性治疗糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及用于抑制BACE1和/或BACE2活性的方法，具体地用于治疗性治疗和/或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉状蛋白水平和/或β-淀粉状蛋白低聚物和/或β-淀粉状蛋白斑和进一步沉积的疾病和病症、阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病的方法，所述方法包括向人或动物施用如本文所述的式I的化合物。
本发明的某一实施方案涉及用于治疗性治疗和/或预防性治疗阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病的方法，所述方法包括向人或动物施用如本文所述的式I的化合物。
此外，本发明包括所有的光学异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映异构体和/或互变异构体以及它们的式I化合物的溶剂化物。
本领域技术人员将意识到式I的化合物可以以互变异构形式存在，例如以下述互变异构形式存在。
Figure BDA00003613035100191
本发明涵盖所有互变异构形式。
式I的化合物可以包含一个或多个不对称中心并且因此可以作为外消旋物、外消旋混合物、单对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。取决于分子上的不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两个光学异构体并且本发明意欲包括所有以混合物形式存在和作为纯的或部分纯化的化合物形式的可能的光学异构体和非对映异构体。本发明意为涵盖这些化合物的所有这样的异构体形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以通过本文公开的方法的适当改进以本领域已知的方式实现。它们的绝对立体化学可以通过晶体产物的x-射线晶体学或如果需要，用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的晶体中间体的x-射线晶体学进行确定。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物从而分离出单独的对映异构体。可以通过本领域熟知的方法进行分离，如将化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联而形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法(如分级结晶或色谱法)分离单独的非对映异构体。式I的化合物的异构体的优选实例是式Ib的化合物或式Ic的化合物，特别是Ib的化合物，其中残基具有在任一实施方案中所述的含义：
在其中提供光学纯的对映异构体的实施方案中，光学纯的对映异构体意为化合物包含＞90重量％的所需要的异构体，优选的＞95重量％的所需要的异构体，或更优选地＞99重量％的所需要的异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。手性纯的或手性富集的化合物可以通过手性选择合成或通过分离对映异构体来制备。对映异构体的分离可以在最终产物或备选地在适合的中间体上进行。
可以根据下述方案制备式I的化合物。原材料是商购的或可以根据已知方法进行制备。任何前述定义的残基和变量将继续具有前述定义的含义，除非另外指出。
在溶剂如苯或甲苯，具体地苯，或烷基醚，具体地二乙醚中，在存在活化试剂如例如异氰酸酯，具体地，苯基异氰酸酯和催化量的碱，具体地烷基胺，更具体地NEt3时，使硝基化合物(II)与烯烃(olefine)(III)反应而得到二氢异噁唑IV。
用芳基溴(V)对二氢异噁唑(IV)的芳基化而生成异噁唑烷(VI)通过下述这样进行：使芳基卤化物，具体地，芳基溴与烷基锂试剂，具体地n-BuLi反应，从而提供芳基锂物种，其可以与二氢异噁唑(IV)在存在路易斯碱，优选地醚合三氟化硼时，在由醚(具体THF)和甲苯组成的溶剂混合物中，在-100℃到-20℃(具体地，-78℃)进行反应。
可以在正庚烷和乙醇的混合物中，使用Chiralpack AD柱，通过手性高效液相色谱(HPLC)来进行外消旋异噁唑烷(VI)的拆分，从而提供手性异噁唑烷(VII)。
可以通过使用Pd-催化剂，具体地披钯碳(Pd on carbon)和氢源例如甲酸的盐，具体地甲酸铵，在质子溶剂如醇，具体地乙醇中进行转移氢解来最好地实现手性异噁唑烷(VII)向氨基醇(VIII)的氢解。
可以通过在溶剂如醇(具体地乙醇)中，在升高的温度，使氨基醇(VIII)与溴化氰反应来制备噁嗪(IX)。备选地，反应可以在存在溶剂如例如CH3CN时，使用溴化氰和缓冲剂如例如乙酸钠以两步顺序进行，随后在溶剂如醚(具体地，1，4二噁烷)中，在存在无机酸，具体地盐酸时进行中间体的环化。
噁嗪(IX)硝化而产生硝基噁嗪(X)按照标准方法进行，涉及纯硫酸和发烟硝酸但不使用溶剂。
可以通过在质子溶剂如醇(具体地乙醇或甲醇)中使用催化剂如Pd/C进行氢解来实现中间体(X)中的硝基基团的还原而提供苯胺(XI)。
可以在溶剂如醇(具体地，甲醇)中，用氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(DMTMM)水合物实现苯胺(XI)和羧酸(XII)的选择性酰胺偶联，从而提供酰胺(I)。
Figure BDA00003613035100221
方案1：合成R2＝F、R3＝甲基、R4＝H和R5＝H的式I的化合物，(I’)。
Figure BDA00003613035100231
方案2：合成R2＝F、R3＝甲基的式I的化合物，(I”)。
方案3：合成R2＝F的式I”’的化合物。
可以如在方案3中所述制备通式I”’的化合物。可以在氯化溶剂如二氯甲烷中，在存在三烷基胺碱(具体地三乙胺)和吡啶催化剂(具体地，4-二甲基氨基吡啶)时，在0℃-23℃，用氯硅烷(具体地，叔丁基氯二甲基硅烷(PG1＝t-BuMe2Si))在氧上通过O-硅烷化对上述氨基醇VIIIb进行选择性保护，从而得到O-硅烷化的氨基醇XIIIb。
在氯化溶剂(具体地二氯甲烷)中，在存在胺碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)时，在0℃-60℃，优选地23℃，用亚磺酰氯(具体地，叔丁基亚磺酰氯(PG2＝t-BuSO))将O-硅烷化的氨基醇XIIIb酰化为O-硅烷化的N-亚磺酰化的氨基醇XIVb。
可以在0℃-50℃，优选地在23℃，在溶剂如THF中，通过使O-硅烷化N-亚磺酰化氨基醇XIVb与氟化物源(具体地，四丁基氟化铵(TBAF))反应而将其脱甲硅基为N-亚磺酰化的氨基醇XVb。
可以在从-78℃到环境温度，在氯化溶剂(具体地二氯甲烷)中，通过试剂如草酰氯、二甲亚砜和胺碱(如三乙胺或二异丙胺)的组合而将N-亚磺酰化氨基醇XVb氧化为N-亚磺酰化氨基酮XVIb。
可以在0℃-50℃，优选地在0-23℃，在溶剂如THF中，在存在氟化物源(具体地，四丁基氟化铵(TBAF))时，通过使N-亚磺酰化的氨基酮XVIb与三氟甲基化试剂(如(三氟甲基)三甲基硅烷(Ruppert’s试剂))反应而将其转化为N-亚磺酰化的氨基-α-三氟甲基醇XVIIb。
可以在0-23℃之间的温度，在溶剂如THF、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中，通过与强无机酸(具体地，盐酸)水溶液反应，而将N-亚磺酰化的氨基-α-三氟甲基醇XVIIb脱保护为氨基-α-三氟甲基醇XVIIIb。
可以在0℃-23℃的温度，在存在强碱(具体地，氢氧化钠)时，在醚溶剂如THF中，用强甲硅烷化试剂(具体地，叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(PG1＝t-BuMe2Si))，在氧上通过O-硅烷化，将氨基-α-三氟甲基醇XVIIIb选择性保护为O-硅烷化的氨基-α-三氟甲基醇XIXb。
可以在0-23℃之间的温度，优选地23℃，在氯化溶剂，具体地二氯甲烷中，在存在弱碱如碳酸氢钠时，通过用硫光气或等效试剂，如1，1′-硫代羰基二咪唑处理，将O-硅烷化的氨基-α-三氟甲基醇XIXb转化为O-硅烷化的α-三氟甲基醇异硫代氰酸酯XXb。
可以通过如下的三步一锅法将O-硅烷化的α-三氟甲基醇异硫氰酸酯XXb转化为N-苄基化噁嗪XXIb：1.)在0℃-100℃，优选地80℃，在溶剂(具体地乙腈)中，与胺(具体地，对-甲氧基苄胺(PG3＝PMB)或2，4-二甲氧基苄胺(PG3＝DMB))反应为相应的O-硅烷化的硫脲。2.)可以在0℃-80℃的温度，优选地在23℃，在溶剂如乙腈中，通过将O-硅烷化的硫脲与氟化物源(具体地，四丁基氟化铵三水合物(TBAF·3H2O))反应，将其脱甲硅烷基为α-三氟甲基醇硫脲。3.)可以在23-100℃，优选地在80℃，在溶剂如乙腈中，通过用碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐处理，将α-三氟甲基醇硫脲环化为N-苄基化的噁嗪XXIb。
在0℃和50℃之间的温度，优选地在23℃，通过与强有机酸，具体地三氟乙酸的纯反应，将N-苄基化的噁嗪XXIb脱苄基化为噁嗪XXIIb。
可以如上述已经关于噁嗪IX和Ixa所述，将噁嗪XXIIb经由硝基噁嗪XXIIIb和苯胺XXIVb而转化为通式I”’的化合物。
在其制备未描述在实施例的范围中，可以根据类似的方法或根据本文提出的方法制备式I的化合物以及所有的中间体产物。原材料是商购的，本领域已知的或可以通过本领域已知或与其类似的方法进行制备。
要理解的是，本发明的通式I的化合物可以在官能团衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学测试
式I的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现，本发明的化合物与BACE1和/或BACE2活性的抑制相关。根据下文给出的测试来研究所述化合物。
细胞的Aβ-降低测定法：
将稳定转染表达人APP wt基因(APP695)的cDNA的载体的人HEK293细胞用于在细胞测定法中评估化合物的效力。将细胞接种在96-孔微量滴定板的细胞培养基(Iscove，加10％(v/v)胎牛血清，谷氨酰胺，青霉素/链霉素)中至约80％汇合，并将所述化合物以10x浓度加入到1/10体积的无FCS包含8％DMSO(DMSO的终浓度保持在0.8％v/v)的培养基中。在湿润的培养箱中，在37℃和5％CO2中培养18-20小时后，收集培养物上清液来确定Aβ40浓度。用特异性识别Aβ40的C-末端的单克隆抗体包覆96孔ELISA板(例如，Nunc MaxiSorb)(Brockhaus等，NeuroReport9，1481-1486；1998)。在用例如1％BSA封闭非特异性结合位点和洗涤后，将培养物上清液以适合的稀释度与辣根过氧化物酶偶联的Aβ检测抗体(例如，抗体4G8，Senetek，Maryl和Heights，MO)一起加入，并温育5-7小时。随后大量用包含0.05％Tween20的三-缓冲(Tris-buffered)的盐水洗涤微量滴定板的孔并用柠檬酸缓冲液中的四甲基联苯胺/H2O2对测定进行显影。在用1体积的1N H2SO4终止反应后，在ELISA阅读器中以450nm波长测量反应。从用已知量的纯Aβ肽获得的标准曲线计算在培养物上清液中的Aβ浓度。
通过测量细胞的TMEM27裂解来测定BACE抑制
测定法使用下述原理：抑制在Ins1e大鼠细胞系中由内源细胞的BACE2所引起的人TMEM27裂解，以及从细胞表面释放到培养基中，随后在ELISA测定法中检测。BACE2的抑制以剂量依赖性方式阻止裂解和释放。
稳定细胞系“INS-TMEM27”代表INS1e-衍生的细胞系，其以多西环素依赖的方式可诱导性地表达(使用TetOn系统)全长hTMEM27。在整个实验中，在RPMI1640+Glutamax(Invitrogen)青霉素/链霉素、10％胎牛血清、100mM丙酮酸、5mMβ-巯基乙醇、100微克/ml G418和100微克/ml潮霉素中培养细胞，并将其在37℃以不附着的培养物生长在标准CO2细胞培养箱中。
将INS-TMEM27细胞接种在96-孔板中。在培养物中2天后，将BACE2抑制剂以测定所需要的浓度范围加入并在另外2小时后，加入多西环素至500ng/ml的终浓度。将细胞再培养46小时，并收集上清液以检测释放的TMEM27。
使用ELISA测定法(使用针对TMEM27的胞外结构域激发的一对小鼠抗-人-TMEM27抗体)检测培养基中的TMEM27。用Excel spreadsheet程序的标准曲线-拟合软件如XLFit，使用关于每种抑制剂浓度的ELISA读出数来计算关于BACE2抑制的EC50。
Figure BDA00003613035100281
Figure BDA00003613035100291
Figure BDA00003613035100301
表1：选定的实例的IC50值
药物组合物
可以将式I的化合物及其药用盐例如以药物制剂的形式用作治疗活性物质。可以将药物制剂例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口腔施用。然而，也例如以栓剂的形式通过直肠施用，或例如以注射溶液剂的形式肠胃外施用。
式I的化合物及其药用盐可以用药用惰性无机或有机载体进行加工以产生药物制剂。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作关于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适合的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适合载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合载体是例如，天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体的多元醇、等等。
而且，药物制剂可以包含药用辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、风味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。
包含式I的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，用于制备它们的方法也是本发明的目的，所述方法包括使一种或多种式I的化合物和/或其药用盐以及，一种或多种其它治疗有价值的物质(如果需要的话)，与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖伦制剂施用形式。
剂量可以在宽泛的范围内变化，并且当然必须在每种具体的情形中根据个体需要进行调整。在口服施用的情形中，用于成年人的剂量可以从约0.01mg-约1000mg/天通式I的化合物或相应量的其药用盐变化。每日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，并且此外，当指定每日剂量时，也可以超越上限。
下述实施例举例说明本发明，并且不限于此，而仅是本发明的代表。药物制剂方便地包含约1-500mg、优选地1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例是：
实例A
以一般方式制备下述组成的片剂：
Figure BDA00003613035100321
表2：可能的片剂组成
制备方法
1.混合成分1、2、3和4并用纯水造粒。
2.在50℃干燥所述颗粒。
3.将所述颗粒通过适合的研磨装置。
4.加入成分5并混合三分钟；在适合的压机上压缩。
实例B-1
制备下述组成的胶囊：
Figure BDA00003613035100322
表3：可能的胶囊成分组成
制备方法
1.将成分1、2和3在适合的混合器中混合30分钟。
2.加入成分4和5并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
首先将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，接着在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，将滑石加入其中并彻底混合。通过机器将混合物填充到适合的胶囊，例如硬明胶胶囊中。
实例B-2
制备下述组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I的化合物 5
黄蜡 8
氢化的大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总量 165
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion83 8(干重)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总量 116.5
表5：可能的软明胶胶囊组成
制备方法
将式I的化合物溶解在其它成分的温暖熔融物中并将所述混合物填充到适合尺寸的软明胶胶囊中。根据一般方法处理填充的软明胶胶囊。
实例C
制备下述组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I的化合物 15
栓剂块 1285
总量 1300
表6：可能的栓剂组成
制备方法
将栓剂块在玻璃或钢的容器中熔融，充分混合并冷却到45℃。随即，将式I化合物的精细粉末加入其中并搅拌直到其彻底分散。将混合物倾入到适合尺寸的栓剂模具中，冷却；接着将栓剂从所述模具中移去，并分别包装在蜡纸或金属箔中。
实例D
制备下述组成的注射溶液剂：
成分 mg/注射溶液剂
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 调节至pH5.0
注射溶液剂用水 加至1.0ml
表7：可能的注射溶液剂组成
制备方法
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。用乙酸调节pH到5.0。通过加入余量的水将体积调节为1.0ml。过滤溶液，将其填充到瓶子中，使用适合的覆盖物(overage)，并灭菌。
实例E
制备下述组成的香囊剂(sachet)：
成分 mg/香囊剂
式I的化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总量 2500
表8：可能的香囊剂组成
制备方法
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。使所述颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充到所述香囊剂中。
实验部分
提供下述实施例以举例说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅是本发明的代表。
一般方法A：合成中间体二氢异噁唑IV
向硝基化合物II(72.8mmol)和烯烃III(71.3mmol)在苯(105ml)的搅拌溶液中加入三乙胺(NEt3)(10滴)，随后加入苯基异氰酸酯(146mmol)在苯(15ml)中的溶液，并在22℃持续搅拌1小时，在回流温度搅拌1小时。备选地，可以将二乙醚用作溶剂，并在22℃搅拌反应混合物3天。过滤混悬液并使用环己烷和乙酸乙酯(AcOEt)的混合物在二氧化硅上进行色谱法以提供纯的二氢异噁唑IV。
Figure BDA00003613035100351
中间体IV-1：从硝基乙烷和2，5-二氢-呋喃起始，获得浅黄色固体的产物(3aS，6aS)-rel-3-甲基-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑。
Figure BDA00003613035100361
中间体IV-2：在-70℃，用(二乙基氨基)三氟化硫(15.4mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液逐滴处理(3aS，6aS)-rel-1-(3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑-3-基)-甲醇(14.0mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液。将该无色浑浊溶液在-70℃搅拌30分钟，接着使其加温到室温，同时其颜色变为褐色。在搅拌一小时后，将深褐色溶液在冰浴中冷却并用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)猝灭。分离水层并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层通过硫酸钠干燥，接着蒸发。使用庚烷与乙酸乙酯＝100∶0-80∶20的梯度作为洗脱剂通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物。获得作为淡黄色固体的(3aS，6aS)-rel-3-氟甲基-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(814mg，40％收率)。MS：m/z＝146.2[M+H]+。
获得如下的(3aS，6aS)-rel-1-(3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑-3-基)-甲醇：
Figure BDA00003613035100362
从商购(Z)-乙基2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸酯硝基乙烷和2，5-二氢-呋喃起始，按照一般方法A，获得作为黄色液体的产物(3aS，6aS)-rel-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑-3-甲酸乙酯。
将(3aS，6aS)-rel-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑-3-甲酸乙酯(18.9mmol)(中间体IV-2)在乙醇(60ml)中的溶液冷却到5℃。在15分钟内，逐份加入硼氢化钠(37.8mmol)。在气体蒸发过程中，将温度维持在5-10℃之间。随后，在25-28℃之间将反应混合物搅拌1小时。对于后处理，将反应混合物在冰浴中冷却并逐滴加入3M盐酸(12ml)。使混合物加温到室温，接着用碳酸钠溶液(2M；10ml)处理。在减压下浓缩混悬液，将得到的固体在二氯甲烷中搅拌，接着过滤，并在减压下浓缩滤液。使用庚烷与乙酸乙酯＝100∶0-0∶100的梯度作为洗脱剂，通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物。获得作为淡黄色油的(3aS，6aS)-rel-1-(3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑-3-基)-甲醇(2.06g，76％收率)。MS：m/z＝144.0[M+H]+。
Figure BDA00003613035100371
中间体IV-3：在-2℃，将(3aS，6aS)-rel-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑-3-甲醛(35.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用(二乙基氨基)三氟化硫(42.5mmol)逐滴处理。将反应混合物在0℃搅拌2小时。对于后处理，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液(25ml)逐滴小心猝灭，随后加入碳酸钠溶液(10％)来调节到碱性pH。用二氯甲烷萃取混合物三次，合并有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。对于纯化，在减压下蒸馏粗制产物。获得作为淡黄色油的(3aS，6aS)-rel-3-二氟甲基-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(2.9g，50％收率)。
获得如下的(3aS，6aS)-rel-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑-3-甲醛：
Figure BDA00003613035100372
从商购1，1-二甲氧基-2-硝基乙烷(CAS69425-53-2)和2，5-二氢-呋喃起始，按照一般方法A，获得作为浅褐色油的产物(3aS，6aS)-rel-3-二甲氧基甲基-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑。
Figure BDA00003613035100381
将(3aS，6aS)-rel-3-二甲氧基甲基-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(35.3mmol)在三氟乙酸(30ml)中的溶液用水(1.3ml)处理。将混合物在室温搅拌30分钟。对于后处理，将反应混合物用水(100ml)稀释并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层通过硫酸钠干燥并蒸发。使用二氯甲烷和庚烷的5∶1-混合物作为洗脱剂，通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物。获得作为黄色油的(3aS，6aS)-rel-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑-3-甲醛(4.79g，96％收率)。MS：m/z＝144.0[M+H]+。
一般方法B：合成中间体异噁唑烷VI和VII
在-78℃，在10分钟内，向芳基溴V(8.26mmol)在THF(5ml)和甲苯(15ml)中的搅拌溶液中，加入n-BuLi(在己烷中为1.6M，4.9ml)，并在-78℃持续搅拌1小时。
在-78℃，向二氢异噁唑IV(3.9mmol)在甲苯(35ml)中的溶液中加入醚合三氟化硼(BF3.Et2O)(7.9mmol)，随后在10分钟内使用绝缘套管加入上述制备的苯基锂试剂，保持温度低于-70℃。在-78℃搅拌混合物1小时，用饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液猝灭并用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，蒸发，并使用环己烷和AcOEt的混合物在二氧化硅上对残余物进行色谱法从而提供纯的异噁唑烷VI。
中间体VI-1：从(3aS，6aS)-rel-3-甲基-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑起始，获得灰白色固体的产物(3S，3aS，6aS)-rel-3-(2-氟苯基)-3-甲基六氢呋喃并[3，4-d]异噁唑。MS：m/z＝224.2[M+H]+。
Figure BDA00003613035100391
中间体VI-2：从(3aS，6aS)-rel-3-氟甲基-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑和1-溴-2-氟苯起始，获得淡黄色油的产物(3S，3aS，6aS)-rel-3-氟甲基-3-(2-氟-苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑。MS：m/z＝242.1[M+H]+。
Figure BDA00003613035100392
中间体VI-3：从(3aS，6aS)-rel-3-二氟甲基-3a，4，6，6a-四氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑和1-溴-2-氟苯起始，获得橙色油的产物(3S，3aS，6aS)-rel-3-二氟甲基-3-(2-氟苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑。MS：m/z＝260.2[M+H]+。
Figure BDA00003613035100393
中间体VII-1：使用正庚烷/乙醇(85∶15)，在手性高效液相色谱(HPLC)柱(Chiralpack AD)上拆分(3S，3aS，6aS)-3-(2-氟苯基)-3-甲基六氢呋喃并[3，4-d]异噁唑的外消旋物，从而得到需要的(3S，3aS，6aS)-3-(2-氟苯基)-3-甲基六氢呋喃并[3，4-d]异噁唑(作为更快洗脱对映异构体)和(3R，3aR，6aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(作为更慢洗脱对映异构体)。
中间体VII-2：使用正庚烷/乙醇(85∶15)，在手性高效液相色谱(HPLC)柱(Chiralpack AD)上拆分(3S，3aS，6aS)-3-氟甲基-3-(2-氟苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑的外消旋物，从而得到需要的(3S，3aS，6aS)-3-氟甲基-3-(2-氟-苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(作为更快洗脱对映异构体)和(3R，3aR，6aR-3-氟甲基-3-(2-氟-苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(作为更慢洗脱对映异构体)。
Figure BDA00003613035100401
中间体VII-3：使用正庚烷/异丙醇在手性高效液相色谱(HPLC)柱(Chiralpack AD)上拆分(3S，3aS，6aS)-3-二氟甲基-3-(2-氟苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑的外消旋物，从而得到需要的(3S，3aS，6aS)-3-二氟甲基-3-(2-氟-苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(作为第二洗脱对映异构体)和(3R，3aR，6aR-3-二氟甲基-3-(2-氟-苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑(作为第一洗脱对映异构体)。
一般方法C：合成中间体氨基醇VIII
向异噁唑烷VII(6.4mmol)在EtOH(40ml)中的溶液中加入Pd/C(10％，288mg)和甲酸铵(3.2g)，并在22℃持续搅拌混合物3h。过滤混悬液，蒸发滤液，并将残余物在AcOEt与饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液之间分配。干燥有机层，蒸发，并使用环己烷和AcOEt的混合物在Si-NH2柱上对残余物进行色谱法以提供纯的氨基醇VIII。
中间体VIII-1：从(3S，3aS，6aS)-3-(2-氟苯基)-3-甲基六氢呋喃并[3，4-d]异噁唑起始，获得无色油的产物(3S，4S)-4-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇。MS：m/z＝226.2[M+H]+。
中间体VIII-2：从(3S，3aS，6aS)-3-氟甲基-3-(2-氟-苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑起始，获得白色固体的产物(3S，4S)-4-[(S)-1-氨基-2-氟-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇。MS：m/z＝244.2[M+H]+。
中间体VIII-3：从(3S，3aS，6aS)-3-二氟甲基-3-(2-氟-苯基)-六氢-呋喃并[3，4-d]异噁唑起始，获得无色固体的产物(3S，4S)-4-[(S)-1-氨基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇。MS：m/z＝262.2[M+H]+。
一般方法D：合成中间体噁嗪IX
向氨基醇VIII(5.9mmol)在THF(130ml)中的溶液中，随后加入乙酸钠(6.8mmol)和氰基溴(Br-CN)的溶液(5M，在乙腈(CH3CN)中，6.8mmol)，并将混合物在回流温度搅拌16h。将混合物用在1，4-二噁烷中的盐酸(HCl)(4M，7.1ml)稀释，并在22℃持续搅拌1h。将混合物在AcOEt和饱和的碳酸钠(Na2CO3)水溶液之间分配，干燥有机层，蒸发并使用AcOEt和甲醇(MeOH)(9∶1)的混合物在二氧化硅上对残余物进行色谱法，从而提供纯的噁嗪IX。
中间体IX-1：从(3S，4S)-4-[(S)-1-氨基-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇起始，获得浅黄色无定形固体的产物(3aS，7S，7aS)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺。MS：m/z＝251.1[M+H]+。
中间体IX-2：从(3S，4S)-4-[(S)-1-氨基-2-氟-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇起始，获得白色泡沫的产物(3aS，7S，7aS)-7-氟甲基-7-(2-氟-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺。MS：m/z＝269.1[M+H]+。
中间体IX-3：从(3S，4S)-4-[(S)-1-氨基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-乙基]-四氢-呋喃-3-醇起始，获得无色固体的产物(3aS，7S，7aS)-7-二氟甲基-7-(2-氟-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺。MS：m/z＝287.2[M+H]+。
一般方法E：合成中间体硝基-噁嗪X
在22℃，向浓硫酸(13ml)中逐份加入噁嗪IX(3.0mmol)，在20分钟内，将获得的溶液冷却到0℃并用红色发烟硝酸(HNO3)(0.19ml)处理，在0持续搅拌1h。将反应混合物缓慢加入到碎冰(60g)中，使用氢氧化钠(NaOH)将pH调节到10，用AcOEt萃取水层，干燥有机层，蒸发，并使用AcOEt/MeOH(9∶1)的混合物在二氧化硅上对残余物进行色谱法，从而提供纯的硝基噁嗪X。
中间体X-1：从(3aS，7S，7aS)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺起始，获得浅黄色无定形固体的产物(3aS，7S，7aS)-7-(2-氟-5-硝基-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺。MS：m/z＝296.2[M+H]+。
中间体X-2：从(3aS，7S，7aS)-7-氟甲基-7-(2-氟-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺起始，获得白色固体的产物(3aS，7S，7aS)-7-氟甲基-7-(2-氟-5-硝基-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺。MS：m/z＝313.9[M+H]+。
中间体X-3：从(3aS，7S，7aS)-7-二氟甲基-7-(2-氟-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺起始，获得淡黄色固体的产物(3aS，7S，7aS)-7-二氟甲基-7-(2-氟-5-硝基-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺。MS：m/z＝332.2[M+H]+。
一般方法F：合成中间体苯胺XI
将硝基-噁嗪X(2.6mmol)在EtOH(40ml)和NEt3(0.2ml)中的混悬液用Pd/C(10％，80mg)处理，并在大气压力和22℃将混合物氢化2h。过滤混合物，蒸发滤液，并使用AcOEt/MeOH(9∶1)的混合物在Si-NH2柱上对残余物进行色谱法，从而提供纯的苯胺XI。
中间体XI-1：从(3aS，7S，7aS)-7-(2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺起始，获得白色无定形固体的(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺。MS：m/z＝266.1[M+H]+。
中间体XI-2：从(3aS，7S，7aS)-7-氟甲基-7-(2-氟-5-硝基-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺起始，获得白色泡沫的(3aS，7S，7aS)-7-氟甲基-7-(5-氨基-2-氟-5-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺。MS：m/z＝284.1[M+H]+。
中间体XI-3：从(3aS，7S，7aS)-7-二氟甲基-7-(2-氟-5-硝基-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺起始，获得无色泡沫的(3aS，7S，7aS)-7-二氟甲基-7-(5-氨基-2-氟-5-苯基)-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺。MS：m/z＝302.3[M+H]+。
一般方法G：合成中间体O-被保护的氨基醇XIIIb
Figure BDA00003613035100431
将氨基醇VIIIb(13.9mmol)在二氯甲烷(91ml)中的溶液在0℃用三乙胺(4.48g，44.3mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(846mg，6.93mmol)处理，随后用叔丁基二甲基氯硅烷(4.18g，27.7mmol)处理。将反应混合物加温到室温并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠NaHCO3的饱和溶液萃取反应混合物，分离有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发，产生粗制产物，将其通过在硅胶上的色谱法进行纯化，使用庚烷与乙酸乙酯＝100∶0-0∶100的梯度作为洗脱剂。
中间体XIIIb-1：从rel-(3S，4S)-4-((S)-1-氨基-1-(2-氟苯基)乙基)四氢呋喃-3-醇)起始，获得无色油的rel-(S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙胺。
中间体XIIIb-2：从(3S，4S)-4-((S)-1-氨基-1-(2-氟苯基)乙基)四氢呋喃-3-醇)起始，获得无色油的(S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙胺。MS：m/z＝340.3[M+H]+。
一般方法H：合成中间体脱保护的氨基醇XIVb
在0℃，用叔丁基亚硫酰氯(2.95g，21.0mmol)逐滴处理被保护的氨基醇XIIIb(19.1mmol)与三乙胺(2.9g，28.6mmol)在二氯甲烷(34ml)中的溶液。在0℃，搅拌反应物3小时。为了完成反应，再次加入叔丁基亚硫酰氯(0.5ml，4mmol)，并在0℃搅拌反应混合物20分钟。对于后处理，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用碳酸氢钠NaHCO3的饱和溶液萃取。分离有机层，并通过硫酸钠干燥。蒸发产生粗制产物，将其通过在硅胶上的色谱法进行纯化，使用庚烷与乙酸乙酯＝100∶0-0∶100的梯度作为洗脱剂。
中间体XIVb-1：从rel-(S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙胺起始，获得(R)-N-rel-((S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺和(S)-N-rel-((S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺，两者都是无色的油。
中间体XIVb-2：从(S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙胺起始，获得(R)-N-((S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺和(S)-N-((S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺，两者都是无色的油。
一般方法I：合成中间体N-被保护的氨基醇XVb
将脱保护的氨基醇XIVb(5.43mmol)在四氢呋喃(7ml)中的溶液在23℃用四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中)(7.0ml，7.00mmol)进行处理，并搅拌45分钟。对于后处理，将反应混合物倾入到饱和的氯化铵溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并用盐水洗涤。用乙酸乙酯再次萃取合并的水层，并将合并的有机层通过硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物，使用庚烷与乙酸乙酯＝100∶0-0∶100的梯度作为洗脱剂。
中间体XVb-1：从(S或R)-N-rel-((S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺起始，获得白色固体的(S或R)-N-rel-((SR)-1-(2-氟苯基)-1-((3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。
中间体XVb-2：从(S或R)-N-((S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺起始，获得灰白色固体的(S或R)-N-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。MS：m/z＝330.1[M+H]+。
一般方法J：合成中间体酮XVIb
在干燥氩气气氛下，将草酰氯(896mg，7.06mmol)溶解在无水二氯甲烷(16.5ml)中。在-78℃，通过注射器逐滴加入无水二甲亚砜(1.00ml，14.1mmol)。将得到的混合物搅拌15分钟，随后通过注射器加入N-被保护的氨基醇XVb(4.71mmol)在无水二氯甲烷(19ml)中的精细混悬液中。在-78℃搅拌混合物30分钟。接着，加入三乙胺(3.28ml，23.5mmol)，并将得到的混合物在-78℃搅拌10分钟，接着在-78℃和10℃之间搅拌。对于后处理，将反应用氯化铵溶液(20ml)猝灭，用二氯甲烷稀释，用柠檬酸(pH＝2-3)萃取，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，并蒸发。通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物，使用庚烷与乙酸乙酯＝100∶0-20∶80的梯度作为洗脱剂。
中间体XVIb-1：从(S或R)-N-rel-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺起始，获得浅黄色油的(S或R)-N-rel-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((S)-4-氧代四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。MS：m/z＝328.2[M+H]+。
中间体XVIb-2：从(S或R)-N-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺起始，获得淡黄色油的(S或R)-N-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((S)-4-氧代四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺获得。MS：m/z＝328.2[M+H]+。
一般方法K：合成中间体三氟甲基衍生物XVIIb
在0℃，将中间体酮XVIb(2.72mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液用(三氟甲基)三甲基硅烷(580mg，603μl，4.08mmol)逐滴处理。随后，在0℃，加入四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中)(136μl，136μmol)。使褐色溶液加温到室温，并搅拌3小时。为了完成反应，加入四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中)(4.08ml，4.08mmol)并持续搅拌1小时。对于后处理，用水猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤有机层，并通过硫酸钠干燥。在减压下蒸发后，通过在硅胶上的色谱法纯化残余物，使用庚烷与乙酸乙酯＝100∶0-0∶100的梯度作为洗脱剂。
中间体XVIIb-1：从(S或R)-N-rel-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((S)-4-氧代四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺起始，获得浅褐色固体的(S或R)-N-rel-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((3S，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。MS：m/z＝398.1[M+H]+。
中间体XVIIb-2：从(S或R)-N-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((S)-4-氧代四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺起始，获得浅褐色泡沫的(S或R)-N-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((3S，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。MS：m/z＝398.1[M+H]+。
一般方法L：合成中间体氨基醇XVIIIb
在23℃，用盐酸(37％，在水中)(573μl，6.98mmol)处理中间体三氟甲基衍生物XVIIb(1.4mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液。在23℃，将黄色溶液搅拌2小时，接着将其倾入碳酸钠溶液(1M)中。将所述混合物用乙酸乙酯萃取2次，将合并的有机层通过硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发。通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物，使用庚烷和乙酸乙酯＝100∶0-50∶50的梯度作为洗脱剂。
中间体XVIIIb-1：从(S或R)-N-rel-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((3S，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺起始，获得浅黄色油的rel-(3S，4S)-4-((S)-1-氨基-1-(2-氟苯基)乙基)-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-醇。MS：m/z＝294.1[M+H]+。
中间体XVIIIb-2：从(S或R)-N-((S)-1-(2-氟苯基)-1-((3S，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)乙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺起始，获得褐色油的(3S，4S)-4-((S)-1-氨基-1-(2-氟苯基)乙基)-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-醇。MS：m/z＝294.2[M+H]+。
一般方法M：合成中间体O-被保护的氨基醇XIXb
在0℃，将氢化钠(55％的在油中的分散体)(116mg，2.67mmol)加入到氨基醇XVIIIb_(1.48mmol，Eq：1.00)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中。在23℃搅拌30分钟后，在0℃，用叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(728mg，632μl，2.67mmol)处理反应混合物。在搅拌16小时后，将反应混合物用二氯甲烷和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物萃取。分离有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物，使用庚烷和乙酸乙酯＝100∶0-50∶50的梯度作为洗脱剂。
中间体XIXb-1：从rel-(3S，4S)-4-((S)-1-氨基-1-(2-氟苯基)乙基)-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-醇起始，获得无色油的rel-(S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙胺。
中间体XIXb-2：从(3S，4S)-4-((S)-1-氨基-1-(2-氟苯基)乙基)-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-醇起始，获得浅黄色油的(S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙胺。MS：m/z＝408.3[M+H]+。
一般方法N：合成中间体异硫氰酸酯XXb
在0℃，用硫光气(129mg，86.1μl，1.09mmol)处理O-被保护的氨基醇XIXb_(908μmol)和碳酸氢钠(381mg，4.54mmol)在二氯甲烷(6ml)中的混合物。在23℃，搅拌反应混合物4小时。对于后处理，用二氯甲烷和水的混合物萃取反应混合物。分离有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。将粗制产物用于下一个步骤，而不经过进一步纯化。
中间体XXb-1：从rel-(S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙胺起始，获得无色油的叔丁基-rel-((3S，4S)-4-((S)-1-(2-氟苯基)-1-异硫氰酰乙基)-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基氧基)二甲基硅烷。
中间体XXb-2：从(S)-1-((3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)-1-(2-氟苯基)乙胺起始，获得褐色油的叔丁基-((3S，4S)-4-((S)-1-(2-氟苯基)-1-异硫氰酰乙基(isothiocyanatoethyl))-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基氧基)二甲基硅烷。
一般方法O：合成中间体N-苄基化噁嗪XXIb
在室温，将异硫氰酸酯XXb(1.09mmol)在乙腈(11ml)中的溶液用2，4-二甲氧基苄胺(273mg，246μl，1.63mmol)处理。在70℃，将无色溶液搅拌16小时。在23℃，加入三水合四丁基氟化铵(378mg，1.2mmol)，并将其持续搅拌2小时。随后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(418mg，2.18mmol)，并在80℃继续搅拌16小时。对于后处理，用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液的混合物萃取反应混合物。分离有机层，通过硫酸钠干燥并蒸发。通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物，使用庚烷和乙酸乙酯＝100∶0-65∶35的梯度作为洗脱剂。
中间体XXIb-1：从叔丁基-rel-((3S，4S)-4-((S)-1-(2-氟苯基)-1-异硫氰酰乙基)-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基氧基)二甲基硅烷起始，获得白色固体的rel-(4S，4aS，7aS)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺。MS：m/z＝469.23[M+H]+。
中间体XXIb-2：从叔丁基((3S，4S)-4-((S)-1-(2-氟苯基)-1-异硫氰酰乙基)-3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基氧基)二甲基硅烷起始，获得无色油的(4S，4aS，7aS)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺。
一般方法P：合成中间体噁嗪XXIIb
将N-苄基化噁嗪XXIb(758μmol)在三氟乙酸(4.32g，2.92ml，37.9mmol)中的溶液搅拌5小时。加入三氟甲磺酸(341mg，202μl，2.27mmol)，并再继续搅拌2小时。将深红色溶液倾入到碳酸钠溶液(1M)中，并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层通过硫酸钠干燥并蒸发。通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物，使用庚烷和甲醇的19∶1-混合物作为洗脱剂。
中间体XXIIb-1：从rel-(4S，4aS，7aS)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺起始，获得白色固体的rel-(4S，4aS，7aS)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺。MS：m/z＝319.0[M+H]+。
中间体XXIIb-2：从(4S，4aS，7aS)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺起始，获得白色胶的(4S，4aS，7aS)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺。MS：m/z＝319.0[M+H]+。
合成中间体硝基噁嗪XXIIIb
中间体XXIIIb-1：按照一般方法E，rel-(4S，4aS，7aS)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺的硝化产生浅褐色固体的rel-(4S，4aS，7aS)-4-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺。MS：m/z＝364.0[M+H]+。
中间体XXIIIb-2：按照一般方法E，(4S，4aS，7aS)-4-(2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺的硝化产生浅褐色泡沫的(4S，4aS，7aS)-4-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺。MS：m/z＝364.0[M+H]+。
合成中间体苯胺XXIVb
中间体XXIVb-1：按照一般方法F，rel-(4S，4aS，7aS)-4-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺的还原产生灰白色固体的rel-(4S，4aS，7aS)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺。MS：m/z＝334.2[M+H]+。
中间体XXIVb-2：按照一般方法F，(4S，4aS，7aS)-4-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺的还原产生浅褐色泡沫的(4S，4aS，7aS)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺。MS：m/z＝334.2[M+H]+。
用于合成最终实例I的方法Q
在22℃，向酸XII(0.16mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中，加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基-吗啉鎓(0.19mmol)并在0℃持续搅拌30分钟。向混合物中，加入苯胺XI(0.15mmol)在MeOH(2ml)中的溶液并在0℃持续搅拌4h。蒸发混合物，并在饱和的Na2CO3水溶液和乙酸乙酯之间分配残余物。干燥有机层，蒸发，并在制备HPLC RP18柱上使用水/NEt3(99.9∶0.1)→CH3CN的梯度纯化残余物。或者，可以使用AcOEt，通过在Si-NH2上的色谱法纯化粗制材料，随后用二乙醚研磨，从而提供式I的最终实例。
实施例1
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-氯-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联而产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝405.3&407.2[M+H]+。
实施例2
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和3，5-二氯-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝439.1&441.1[M+H]+。
实施例3
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-氟-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝389.2[M+H]+。
实施例4
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-氰基-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝396.2[M+H]+。
实施例5
吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生无色固体的标题化合物。MS：m/z＝371.2[M+H]+。
实施例6
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(如按照Banner D.等在WO2010/128058中所述制备)按照方法G的偶联产生无色固体的标题化合物。MS：m/z＝469.2[M+H]+。
实施例7
5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酸(如在Tamura Y.等在WO2010/113848中所述制备)按照方法G的偶联产生无色固体的标题化合物。MS：m/z＝440.4[M+H]+。
实施例8
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(如在Suzuki Y.等在WO2009/091 016中所述制备)按照方法G的偶联产生无色固体的标题化合物。MS：m/z＝470.2[M+H]+。
实施例9
5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(如在Scott，J等在WO2011/044181中所述进行制备)按照方法G的偶联产生无色固体的标题化合物。MS：m/z＝441.3[M+H]+。
实施例10
5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(271mg)和1-溴-2-丁炔(283mg)在DMF(5ml)中的混合物用碳酸钾(367mg)处理，并加热到100℃达16h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥，蒸发，并使用庚烷/乙酸乙酯(从0-80％乙酸乙酯的梯度)通过色谱法纯化残余物，从而得到浅黄色固体的标题产物(266mg)。MS：m/z＝206.1[M+H]+。
5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酸
向5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(234mg)在THF(20ml)和水(15ml)中的溶液中加入LiOH水溶液(1M，2.3ml)，并在22℃将混合物搅拌1h。将混合物用HCl水溶液(1M，2.3ml)处理，缓慢蒸发，过滤获得的混悬液，用水洗涤残余物并干燥，得到白色固体的标题产物(165mg)。MS：m/z＝192.1[M+H]+。
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝439.2[M+H]+。
实施例11
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(如在Banner，D.等在WO2011/069934中所述制备)按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝501.1[M+H]+。
实施例12
N-(3-((4S，4aS，7aS)-2-氨基-4-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生浅黄色固体的标题化合物。MS：m/z＝430.2[M+H]+。
实施例13
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-氰基-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝414.1[M+H]+。
实施例14
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-氯-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝423.0[M+H]+。
实施例15
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-氟-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝407.3[M+H]+。
实施例16
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-氯-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生无色固体的标题化合物。MS：m/z＝441.2[M+H]+。
实施例17
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-氰基-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生无色固体的标题化合物。MS：m/z＝432.3[M+H]+。
实施例18
5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(3aS，7S，7aS)-7-(5-氨基-2-氟-苯基)-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-5-基胺和5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酸(如在Tamura Y.等在WO2010/113848中所述制备)按照方法G的偶联产生无色固体的标题化合物。MS：m/z＝476.2[M+H]+。
实施例19
N-(3-(rel-(4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺
rel-(4S，4aS，7aS)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺(中间体XXIVb-1)和5-氰基-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生灰白色泡沫的标题化合物。MS：m/z＝464.1[M+H]+。
实施例20
N-(3-(rel-(4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(丁-2-炔氧基)吡嗪-2-羧酰胺
rel-(4S，4aS，7aS)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺(中间体XXIVb-1)和5-(丁-2-炔氧基)吡嗪-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色泡沫的标题化合物。MS：m/z＝508.2[M+H]+。
实施例21
N-(3-((4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺
(4S，4aS，7aS)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺(中间体XXIVb-2)和5-氯-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝473.1[M+H]+。
实施例22
N-(3-((4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺
(4S，4aS，7aS)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]噁嗪-2-胺(中间体XXIVb-2)和5-氰基-吡啶-2-甲酸按照方法G的偶联产生白色固体的标题化合物。MS：m/z＝464.1[M+H]+。

Claims (31)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA00003613035000011
其中
R1选自由下列各项组成的组中：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基；
R2选自由下列各项组成的组中：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3选自由下列各项组成的组中：
i)C1-6-烷基，和
ii)卤代-C1-6-烷基，
R4选自由下列各项组成的组中：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基，和
R5选自由下列各项组成的组中：
i)氢，
ii)卤代-C1-6-烷基，和
iii)C1-6-烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，
其中
R1选自由下列各项组成的组中：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基、氰基-C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷氧基、C2-6-炔基和C1-6-烷基；
R2选自由下列各项组成的组中：
i)氢，
ii)C1-6-烷基，和
iii)卤素；
R3是C1-6-烷基，
R4选自由下列各项组成的组中：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基，和
R5选自由下列各项组成的组中：
i)氢，和
ii)C1-6-烷基；
或其药用盐。
3.根据权利要求1或2任一项所述的式Ia的化合物：
Figure FDA00003613035000031
其中R1、R2、R3、R4和R5如在权利要求1或2中所定义；
或其药用盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是卤素。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是F。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是C1-6-烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是甲基。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是卤代-C1-6-烷基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是-CH2CH2F或-CH2CHF2。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5是卤代-C1-6-烷基。
13.根据权利要求1-10或12中任一项所述的化合物，其中R5是-CF3。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1是杂芳基或被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基、卤素、卤代-C1-6-烷氧基和C2-6-炔基-C1-6-烷氧基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1是吡啶基，被1-2个独立地选自氰基、卤素和卤代-C1-6-烷氧基的取代基取代的吡啶基，或被卤代-C1-6-烷氧基或C2-6-炔基-C1-6-烷氧基取代的吡嗪基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R1是5-氯-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-基、5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基、5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基或吡啶-2-基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R1是5-氰基-吡啶-2-基或5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-基。
18.根据权利要求1-17中任一项中所述的化合物，其选自由下列各项组成的组中：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-二氟甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
N-(3-(rel-(4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]
Figure FDA00003613035000041
嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
N-(3-(rel-(4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]
Figure FDA00003613035000051
嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(丁-2-炔氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(3-((4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]
Figure FDA00003613035000052
嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺，
N-(3-((4SR，4aSR，7aSR)-2-氨基-4-甲基-7a-(三氟甲基)-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]
Figure FDA00003613035000053
嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
N-(3-((4S，4aS，7aS)-2-氨基-4-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4-e][1，3]
Figure FDA00003613035000054
嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其药用盐。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其选自由下列各项组成的组中：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
吡啶-2-甲酸[3-((3aS，7S，7aS)-5-氨基-7-甲基-3，3a，7，7a-四氢-1H-2，4-二氧杂-6-氮杂-茚-7-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或其药用盐。
20.一种用于制备如权利要求1-19中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括使式XI的化合物与式XII的化合物反应而产生式I的化合物：
Figure FDA00003613035000061
其中R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1-17中任一项所定义。
21.通过如权利要求20中定义的方法制备的根据权利要求1-19中任一项所述的式I的化合物。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
23.根据权利要求1-19所述的式I的化合物，其用作用于治疗性治疗和/或预防性治疗疾病和病症阿尔茨海默病的治疗活性物质。
24.根据权利要求1-19所述的式I的化合物，其用作用于治疗性治疗和/或预防性治疗糖尿病的治疗活性物质。
25.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-19中任一项所述的式I的化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。
26.根据权利要求1-19中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
27.根据权利要求1-19中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗糖尿病。
28.根据权利要求1-19所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
29.根据权利要求1-19所述的式I的化合物，其用于治疗性治疗和/或预防性治疗糖尿病。
30.一种用于治疗性治疗和/或预防性治疗阿尔茨海默病、糖尿病或2型糖尿病的方法，所述方法包括向人或动物施用根据权利要求1-19中任一项所述的式I的化合物。
31.如上所述的本发明。
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