TW201307307A

TW201307307A - 做為ｂａｃｅ１及／或ｂａｃｅ２抑制劑之１，３－□

Info

Publication number: TW201307307A
Application number: TW101112513A
Authority: TW
Inventors: Hans Hilpert; Wolfgang Wostl
Original assignee: Hoffmann La Roche; Siena Biotech Spa
Priority date: 2011-04-11
Filing date: 2012-04-09
Publication date: 2013-02-16

Abstract

本發明提供具有BACE1及/或BACE2抑制活性之如式I之4-(3-胺基-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]□-2-基胺□其製造、含有其等之醫藥組合物及其等作為治療活性物之用途。本發明之活性化合物可用於治療性及/或預防性治療例如，阿茲海默氏病及2型糖尿病。

Description

做為BACE1及/或BACE2抑制劑之1,3-

本發明提供具有BACE1及/或BACE2抑制性質之4-(3-胺基-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺、其等製造、含有其等之醫藥組合物及其等作為治療活性物之用途。

阿茲海默氏病(AD)係一種中樞神經系統之神經退化性疾病及老年人群中進行性癡呆症之主要原因。其臨床症狀係記憶、認知、時間及位置定向、判斷及理解障礙，亦包括嚴重情緒紊亂。現在還未實現可預防該疾病或其惡化或穩定逆轉其臨床症狀的治療。AD已成為所有人群中影響高壽命預期之主要健康問題且亦給其等健康系統帶來巨大經濟負擔。

AD係藉由中樞神經系統(CNS)中之2大病理特徵化：出現類澱粉蛋白斑塊及神經原纖維纏結(Hardy等人，The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease：progress and problems on the road to therapeutics,Science.2002 Jul 19；297(5580)：353-6,Selkoe,Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease,Annu Rev Cell Biol.1994；10：373-403)。此兩病理亦常見於罹患唐氏(Down's)症候群(第21對染色體三體症)之病患，其等亦會在生命早期表現類AD症狀。神經原纖維纏結為微管相關蛋白τ(MAPT)之細胞內凝集。類澱粉蛋白斑塊出現於細胞外空間中；其等主要組分係Aβ-肽。Aβ- 肽係經由一系列解蛋白裂解步驟自β-類澱粉蛋白前體蛋白(APP)獲得之一組蛋白水解碎片。已識別數種APP形式，在該等APP形式中，最大量者係695、751及770胺基酸長度之蛋白質。其等均自單個基因經差異剪切產生。Aβ-肽係自APP之同一域產生，但其等N-及C-末端不同，主要種類具有40及42個胺基酸長度。存在以下數項證據有力地指出，凝集Aβ-肽係AD病理中之必需分子：1)由Aβ-肽形成之類澱粉蛋白斑始終係AD病理之一部分；2)Aβ-肽對神經具有毒性；3)在家族性阿茲海默氏病(AD)中，疾病基因APP、PSN1、PSN2之突變會導致Aβ-肽濃度增大及早期大腦澱粉樣變性病；4)表現此等FAD基因之轉基因小鼠會形成與人類疾病存在許多類似方面之病理。Aβ-肽係自APP依序經由稱為β-及γ-分泌酶之2種蛋白質水解酶之作用產生。β-分泌酶首先使APP之細胞外域中位於跨膜域(TM)外之約28個胺基酸裂解以產生含有TM-及細胞質域之APP C-末端片段(CTFβ)。CTFβ係γ-分泌酶之基質，γ-分泌酶使TM內之數個鄰接位置裂解以產生Aβ肽及細胞質片段。γ-分泌酶係至少4種不同蛋白質之複合物，其催化亞單元極似早衰蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE代表β-位點APP-裂解酶)係藉由跨膜域錨定至膜中之天冬胺醯基蛋白酶(Vassar等人，Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE,Science.1999 Oct 22；286(5440)：735)。其會在人類器官之許多組織中表現，但其濃度在CNS中尤其高。小鼠BACE1基因之遺傳切除已清楚顯示，其活性係導致Aβ-肽產生之APP加工所必需，在不存在BACE1下，不產生Aβ-肽(Luo等人，Mice deficient in BACE1,the Alzheimer's beta-secretase,have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation,Nat Neurosci.2001 Mar；4(3)：231-2；Roberds等人，BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain：implications for Alzheimer's disease therapeutics,Hum Mol Genet.2001 Jun 1；10(12)：1317-24)。當藉由將BACE1對偶基因中之一者進行遺傳切除來降低β-分泌酶活性時，經基因工程化以表現人類APP基因及在衰老期間形成大量類澱粉蛋白斑塊及阿茲海默氏病型病理之小鼠將不會展現以上結果(McConlogue等人，Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice.J Biol Chem.2007 Sep 7；282(36)：26326)。因此，假定，BACE1活性抑制劑係對阿茲海默氏病(AD)進行治療性干預之有用藥物。

2型糖尿病(T2D)係由胰島素抵抗及來自胰臟β-細胞之胰島素分泌不足引起，導致血糖控制不良及高血糖(M Prentki & CJ Nolan,「Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.」J.Clin.Investig.2006,116(7),1802-1812)。罹患T2D之病患具有較高風險形成微血管及大血管疾病及一系列相關併發症，包括糖尿病性腎病、視網膜病變及心血管疾病。在2000年，已證實一千七百一十萬人具有該病症，且預期在2030年，此數字將翻倍(S Wild,G Roglic,A Green,R.Sicree & H King,「Global prevalence of diabetes」,Diabetes Care 2004,27(5),1047-1053)，使該疾病成為主要保健問題。T2D流行性之上升係與全世界人群中不斷增加之久坐生活方式及高能量食物攝取相關(P Zimmet,KGMM Alberti & J Shaw,「Global and societal implications of the diabetes epidemic」Nature 2001,414,782-787)。

β-細胞衰竭及相繼之胰島素分泌急劇衰退及高血糖係T2D發病的標記。大部份現有治療無法防止β-細胞數量損失，形成顯性T2D。然而，最近關於GLP-1類似物、促胃酸激素及其他藥物的發展顯示，可實現β-細胞之維護及增殖，導致葡萄糖耐受改良及顯性T2D進程減慢(LL Baggio & DJ Drucker,「Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes」,Annu.Rev.Med.2006,57,265-281)。

已證實Tmem27係促進β-細胞增殖(P Akpinar,S Kuwajima,J Krützfeldt,M Stoffel,「Tmem27：A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation」,Cell Metab.2005,2,385-397)及胰島素分泌(K Fukui,Q Yang,Y Cao,N Takahashi等人，「The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation」,Cell Metab. 2005,2,373-384)之蛋白質。Tmem27係42 kDa膜糖蛋白，其因全長度細胞Tmem27之降解而自β-細胞表面結構性脫落。在轉基因小鼠中Tmem27過表現會增大糖尿病之膳食誘導肥胖DIO模型中之β-細胞數量及改良葡萄糖耐受。此外，在齧齒動物β-細胞增殖檢測法中(例如，利用INS1e細胞)，Tmem27之siRNA剔除降低增殖速率，說明Tmem27對控制β-細胞數量之作用。

於同一增殖檢測法中，BACE2抑制劑亦提高增殖。然而，與Tmem27 siRNA剔除組合之BACE2抑制導致低增殖速率。因此，得到的結論係BACE2係負責Tmem27降解之蛋白酶。此外，在活體外，BACE2基於Tmem27之序列使肽裂解。密切相關蛋白酶BACE1不會使此肽裂解及單獨實施BACE1之選擇性抑制不增強β-細胞之增殖。

密切同源物BACE2係膜結合天冬胺醯基蛋白酶且與人類胰臟β-細胞中之Tmem27位於同一位置(G Finzi,F Franzi,C Placidi,F Acquati等人，「BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells」,Ultrastruct Pathol.2008,32(6),246-251)。亦知曉可降解APP(I Hussain,D Powell,D Howlett,G Chapman等人，「ASP1(BACE2)cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site」Mol Cell Neurosci.2000,16,609-619)、IL-1R2(P Kuhn,E Marjaux,A Imhof,B De Strooper等人，「Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-,beta-,and gamma- secretase」J.Biol.Chem.2007,282(16),11982-11995)及ACE2。降解ACE2之能力說明BACE2對控制高血壓之潛在作用。

因此，推薦BACE2之抑制作為T2D治療，可維護及恢復β-細胞數量及刺激糖尿病前期及糖尿病病患之胰島素分泌。因此，本發明之目的係提供選擇性BACE2抑制劑。此等化合物可用作治療活性物，尤其用於治療及/或預防與BACE2之抑制相關之疾病。

此外，藉由本發明化合物抑制β-類澱粉蛋白肽在神經組織(例如，大腦)中、上或周圍之形成，或形成並沉積，即，抑制自APP或APP片段之Aβ-產生。

BACE1及/或BACE2抑制劑亦可用於治療以下疾病：IBM(包涵體肌炎)(Vattemi G.等人，Lancet.2001 Dec 8；358(9297)：1962-4)、唐氏症候群(Barbiero L.等人，Exp Neurol.2003 Aug；182(2)：335-45)，威爾森氏症(Wilson's Disease)(Sugimoto I.等人，J Biol Chem.2007 Nov 30；282(48)：34896-903)、惠普爾(Whipple's)病(Desnues B.等人，Clin Vaccine Immunol.2006 Feb；13(2)：170-8)、脊髓小腦失調症1及脊髓小腦失調症7(Gatchel J.R.等人，Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29；105(4)：1291-6)、皮肌炎(Greenberg S.A.等人，Ann Neurol.2005 May；57(5)：664-78及Greenberg S.A.等人，Neurol 2005 May；57(5)：664-78)、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)(Lagos D.等人，Blood,2007 Feb 15；109(4)：1550-8)、多形性膠質母細胞瘤(E-MEXP- 2576,http：//www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result？ queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258)、類風濕性關節炎(Ungethuem U.等人，GSE2053)、肌萎縮性側索硬化症(Koistinen H.等人，Muscle Nerve.2006 Oct；34(4)：444-50及Li Q.X.等人，Aging Cell.2006 Apr；5(2)：153-65)、亨丁頓氏(Huntington's)症(Kim Y.J.等人，Neurobiol Dis.2006 May；22(2)：346-56.Epub 2006 Jan 19及Hodges A.等人，Hum Mol Genet.2006 Mar 15；15(6)：965-77.Epub 2006 Feb 8)、多發性骨髓瘤(Kihara Y.等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2009 Dec 22；106(51)：21807-12)、惡性黑色素瘤(Talantov D.等人，Clin Cancer Res.2005 Oct 15；11(20)：7234-42)、乾燥症候群(Basset C.等人，Scand J Immunol.2000 Mar；51(3)：307-11)、紅斑狼瘡(Grewal P.K.等人，Mol Cell Biol.2006,Jul；26(13)：4970-81)、巨噬細胞性肌筋膜炎、幼年先天性關節炎、肉芽腫關節炎、乳癌(Hedlund M.等人，Cancer Res.2008 Jan 15；68(2)：388-94及Kondoh K.等人，Breast Cancer Res Treat.2003 Mar；78(1)：37-44)、胃腸疾病(Hoffmeister A.等人，JOP.2009 Sep 4；10(5)：501-6)、自體免疫/炎症性疾病(Woodard-Grice A.V.等人，J Biol Chem.2008 Sep 26；283(39)：26364-73.Epub 2008 Jul 23)、類風濕性關節炎(Toegel S.等人，Osteoarthritis Cartilage.2010 Feb；18(2)：240-8.Epub 2009 Sep 22)、炎症反應(Lichtenthaler S.F.等人，J Biol Chem.2003 Dec 5； 278(49)：48713-9.Epub 2003 Sep 24)、動脈血栓症(Merten M.等人，Z Kardiol.2004 Nov；93(11)：855-63)、心血管疾病，如心肌梗塞及中風(Maugeri N.等人，Srp Arh Celok Lek.2010 Jan；138 Suppl 1：50-2)及格雷夫斯氏(Graves)病(Kiljaski J.等人，Thyroid.2005 Jul；15(7)：645-52)。

本發明提供如式I之新穎化合物、其等製造、基於本發明化合物之藥劑及其等製造，以及如式I之化合物於控制或預防諸如阿茲海默氏病及2型糖尿病之疾病中之用途。此外，提供如式I之化合物於治療以下疾病中之用途：肌萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自體免疫/炎症性疾病、諸如乳癌之癌症、諸如心肌梗塞及中風之心血管疾病、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、格雷夫斯氏病(Graves Disease)、亨丁頓氏病(Huntington's Disease)、包涵體肌炎(IBM)、炎症反應、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、柯士文病(Kostmann Disease)、紅斑狼瘡、巨噬細胞性肌筋膜炎、幼年先天性關節炎、肉芽腫關節炎、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、乾燥症候群(Sjogren syndrome)、脊髓小腦失調症1、脊髓小腦失調症7、惠普爾氏病及威爾森氏症(Wilson's Disease)。如式I之新穎化合物具有改良(Whipple's Disease)之藥理學性質。

本發明提供一種如式I之化合物，其中取代基及變量係如下文及專利申請範圍中所描述；或其醫藥可接受鹽。

本發明化合物具有Asp2(β-分泌酶、BACE1或膜結合性天冬胺酸蛋白酶-2)抑制活性且因此可用於藉由以下方面特徵化之疾病及病症之治療性及/或預防性治療：升高之β-類澱粉蛋白濃度及/或β-類澱粉蛋白寡聚物及/或β-類澱粉蛋白斑塊及進一步沉積，特定言之，阿茲海默氏病。及/或本發明化合物具有BACE2抑制活性且因此可用於諸如2型糖尿病及其他代謝病症之疾病及病症之治療性及/或預防性治療。

本發明提供一種如式I之化合物及其醫藥可接受鹽、上述化合物之製備、含有上述化合物之藥劑及其等製備，以及上述化合物於治療性及/或預防性治療與BACE1及/或BACE2活性抑制相關之疾病及病症(如，阿茲海默氏病及2型糖尿病)中之用途。此外，藉由本發明化合物抑制自APP或APP片段之Aβ-產生來抑制β-類澱粉蛋白斑塊在神經組織(例如，大腦)中、上或周圍形成，或形成並沉積。

應用本發明中所使用之基本術語之以下定義而不論所提出之術語單獨出現或與其他組群組合出現。

除非另外說明，否則本申請案(包括說明書及專利申請範圍)中以下術語具有下文所指出之定義。應注意，除非另外明確說明，否則如說明書及附接專利申請範圍中所使用之單數形式「一」及「該」包括複數內容。

單獨或與其他基團組合之術語「C_1-6-烷基」代表烴基，其等可係直鏈或支鏈型，及具有單或多支化，其中該烷基一般包含1至6個碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(i-丙基)、n-丁基、i-丁基(異丁基)、2-丁基(第二丁基)、t-丁基(第三丁基)、異戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基及類似者。單獨或與其他基團組合之術語「C_1-3-烷基」代表烴基，其等可係直鏈或支鏈型，其中該烷基包含1至3個碳原子。特定「C_1-6-烷基」係「C_1-3-烷基」。具體係甲基及乙基。最具體者係甲基。

單獨或與其他基團組合之術語「氰基-C_1-6-烷基」係指經一或多個氰基，特定言之，1至5個氰基，更特定言之，1個氰基取代之如本文中所定義之C_1-6-烷基。實例係氰基-甲基及類似者。

單獨或與其他基團組合之術語「鹵素原子-C_1-6-烷基」係指經一或多個鹵素原子，特定言之，1至5個鹵素原子，更特定言之，1至3個鹵素原子，最特定言之，1個鹵素原子或3個鹵素原子取代之如本文中所定義之C_1-6-烷基。單獨或與其他基團組合之術語「鹵素原子-C_1-3-烷基」係指經一或多個鹵素原子，特定言之，1至5個鹵素原子，更特定言之，1至3個鹵素原子，最特定言之，1個鹵素原子或3個鹵素原子取代之如本文中所定義之C_1-3-烷基。特定鹵素原子係氟。特定「鹵素原子-C_1-6-烷基」係氟-C_1-6-烷基及特定「鹵素原子-C_1-3-烷基」係氟-C_1-3-烷基。實例係二氟甲基、氯甲基、氟甲基及類似者。具體係三氟甲基、-CH₂-CHF₂及-CH₂-CH₂F。

單獨或與其他基團組合之術語「C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基」係指經一或多個如本文中所定義之C_1-6-烷氧基取代之C_1-6-烷基。實例係MeO-CH₂-、1MeO-Et、2MeO-Et、1MeO-2EtO-丙基及類似者。

單獨或與其他基團組合之術語「C_3-6-環烷基-C_1-6-烷基」係指經一或多個如本文中所定義之C_3-6-環烷基取代之C_1-6-烷基。實例係環丙基-甲基及類似者。

單獨或與其他基團組合之術語「氰基」係指N≡C-(NC-)。

單獨或與其他基團組合之術語「羥基」係指HO-。

單獨或與其他基團組合之術語「鹵素原子」表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。特定「鹵素原子」係Cl及F。具體係F。

單獨或與其他基團組合之術語「雜芳基」係指具有單個4至8員環或多個包含6至14，特定言之，6至10個環原子之稠合環及含有1、2或3個單獨選自N、O及S，特定言之，N及O之雜原子之芳族碳環基團，於該基團中，至少一雜環係芳族環。「雜芳基」之實例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、1H-吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6,7-二氫-5H-[1]吡啶基及類似者。特定「雜芳基」係吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻唑基、2H-吡唑基及1H-吡唑基。具體係吡啶-2-基、吡嗪-2-基、呋喃-3-基、噻唑-5-基、2H-吡唑-3-基及1H-吡唑-3-基。

單獨或與其他基團組合之術語「雜環基」表示包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子係碳之含4至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單或雙環系統。雙環意指由具有兩個共用環原子之兩環組成，即，分離該兩個環之橋鍵係單鍵或一或兩個環原子之鏈。單環飽和雜環基之實例係氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、唑啶基、異唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高六氫吡嗪基或氧氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環基之實例係8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、奎寧環基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基或3-硫代-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環基之實例係二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-唑基、四氫-吡啶基或二氫吡喃基。

單獨或與其他基團組合之術語「C_1-6-烷氧基」代表-O-C_1-6-烷基，其可係直鏈或支鏈型，具有單或多支化，其中該烷基一般包含1至6個碳原子，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、異丙氧基(i-丙氧基)、n-丁氧基、i-丁氧基(異丁氧基)、2-丁氧基(第二丁氧基)、t-丁氧基(第三丁氧基)、異戊氧基(i-戊氧基)及類似者。特定「C_1-6-烷氧基」係具有1至4個碳原子之基團。具體係甲氧基及乙氧基。

單獨或與其他基團組合之術語「鹵素原子-C_1-6-烷氧基」係指經一或多個鹵素原子，特定言之，氟取代之如本文中所定義之C_1-6-烷氧基。特定「鹵素原子-C_1-6-烷氧基」係氟-C_1-6-烷氧基。具體係二氟甲氧基及三氟甲氧基。

單獨或與其他基團組合之術語「C_3-6-環烷基-C_1-6-烷氧基」係指經一或多個如本文中所定義之「C_3-6-環烷基」，特定言之，環丙基取代之如本文中所定義之C_1-6-烷氧基。特定「C_3-6-環烷基-C_1-6-烷氧基」係環丙基-C_1-6-烷氧基。具體係環丙基-甲氧基及環丙基-乙氧基。

單獨或與其他基團組合之術語「C_3-6-環烷基-C_2-6-炔基」係指連接如本文中所定義之「C_2-6-炔基」之如本文中所定義之「C_3-6-環烷基」。具體係環丙基-乙炔基。

單獨或與其他基團組合之術語「C_3-6-環烷基」表示含3至6個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基，特定言之，含3至5個環碳原子之單價飽和單環烴基。雙環意指由具有兩個共用碳原子之兩個飽和碳環組成，即，分離該兩個環之橋鍵係單鍵或一或兩個碳原子之鏈。特定C_3-6-環烷基係單環。實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例係雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基或金剛烷基。特定「C_3-6-環烷基」係環己基。

單獨或與其他基團組合之術語「C_2-6-炔基」表示含2至6個碳原子，特定言之，2至4個碳原子且包含一、兩或三個三鍵之單價直鏈或支鏈飽和烴基。C_2-6-炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基及n-丁炔基。具體係乙炔基及丙炔基。

單獨或與其他基團組合之術語「C_2-6-炔基-C_1-6-烷氧基」係指連接如本文中所定義之「C_1-6-烷氧基」之如本文中所定義之「C_2-6-炔基」。具體係5-丁-2-炔氧基。

術語「醫藥可接受鹽」係指適用於與人類及動物組織接觸之鹽。適宜無機及有機酸鹽之實例係，但不限制於，乙酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲烷磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸鹽及類似鹽。特定言之，甲酸、三氟乙酸及鹽酸鹽。特定係鹽酸、三氟乙酸及富馬酸鹽。

術語「醫藥可接受載劑」及「醫藥可接受輔助物質」係指可與調配物中之其他成分相容之載劑及輔助物質，如稀釋劑或賦形劑。

術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成分之產物，及直接或間接藉由組合指定量之指定成分獲得之任何產物。特定言之，其涵蓋包含一或多種活性成分及包含惰性成分之視需要選用之載劑之產物，及直接或間接藉由組合、錯合或聚集任何兩種或更多種成分，或解離一或多種成分，或由一或多種成分之其他類型反應或相互作用獲得之任何產物。

術語「抑制劑」表示競爭、降低或防止特定配體結合至特定受體，或降低或防止特定蛋白質的功能受抑制之化合物。

術語「半最大抑制濃度」(IC₅₀)表示在活體外抑制50%生物過程時所需之特定化合物濃度。IC₅₀值可轉換為對數值pIC₅₀值(-log IC₅₀)，於pIC₅₀值中，數值越高表示指數級效力越大。IC₅₀值並非絕對值，而係視實驗條件(例如，所採用之濃度)變化。IC₅₀值可利用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)轉換為絕對抑制常數(Ki)。術語「抑制常數」(Ki)表示特定抑制劑對受體之絕對結合親和力。其係利用競爭結合檢測法測量，且等於當不存在競爭性配體(例如，放射配體)下特定抑制劑佔有50%受體時之濃度。Ki值可轉換為對數值pKi值(-log Ki)，於該pKi值中，數值越高表示指數級效力越大。

「治療有效量」意指當投與個體用於治療疾病狀態時足以針對疾病狀態進行此等治療之化合物量。「治療有效量」係視化合物、待治療之疾病狀態、所治療之疾病之嚴重性、個體年齡及相對健康、投與路徑及形式、主治醫師或獸醫工作員之判斷及其他因素變化。

當表示變量時，術語「如本文中所定義」或「如本文中所描述」以引用方式合併該變量之廣義定義，及可能存在之較佳、更佳及最佳定義。

當表示化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」意指在適當條件下添加或混合兩或更多種反應物以產生所指出及/或所需產物。應瞭解，產生所指出及/或所需產物之反應不一定直接由起始時所添加之兩種試劑之組合達成，亦即，可能由混合物產生一或多種中間產物，其最終形成所指出及/或所需產物。

術語「保護基團」在習知與合成化學相關之含義中表示選擇性封阻多官能化合物中之反應性位點，以使化學反應選擇在另一個未受保護之反應性位點進行，且在之基團。可移除適當點之保護基團。示例性保護基團係胺基保護基團、羧基保護基團或羥基保護基團。術語「胺基保護基團」表示用於保護胺基之基團及包括苄基、苄氧羰基(碳苄氧基，CBZ)、9-茀甲氧基羰基(FMOC)、p-甲氧基苄氧羰基、p-硝基苄氧羰基、第三丁氧基羰基(BOC)及三氟乙醯基。此等基團之其他實例參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991,chapter 7；E.Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,Chapter 5，及T.W.Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,New York,NY,1981。術語「受保護胺基」係指經胺基保護基團取代之胺基。特定胺基保護基團係第三丁氧基羰基、雙(二甲氧苯基)-苯甲基及二甲氧基三苯甲基。

術語「離去基團」表示具有在合成有機化學中與其習知相關之含義之基團，即，在取代反應條件下可移除之原子或基團。離去基團之實例包括鹵素原子，特定言之，溴；烷-或伸芳基磺醯氧基，如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫代甲基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基及噻吩氧基；二鹵基膦醯氧基、視需要經取代之苄氧基、異丙氧基及醯氧基。

術語「芳族」表示如文獻中，特定言之，如IUPAC-Compendium of Chemical Terminology,2nd,A.D.McNaught & A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)中所定義之習知芳性概念。

術語「醫藥可接受賦形劑」表示不具有治療活性且無毒之任何成分，如用於調配醫藥產物之崩解劑、黏結劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、滲透劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。

當化學結構中存在對掌性碳時，該結構涵蓋與彼對掌性碳相關之所有立體異構體。

本發明亦提供醫藥組合物、上述化合物之使用方法及製備方法。

可組合所有獨立實施例。

本發明之一實施例係如式I之化合物，其中R¹ 係選自由以下基團組成之群：i)氫，ii)鹵素原子，及iii)C_1-6-烷基；R² 係選自由以下基團組成之群：i)氫，ii)C_1-6-烷基，及iii)鹵素原子-C_1-3-烷基，R³ 係選自由以下基團組成之群：i)氫，及ii)C_1-6-烷基，R⁴ 係選自由以下基團組成之群：i)鹵素原子，及ii)C_1-6-烷基，iii)鹵素原子-C_1-6-烷氧基，R⁵ 係-C(=O)-R⁶，R⁶ 係選自由以下基團組成之群： i)雜芳基，ii)經獨立地選自以下基團之1至4個取代基取代之雜芳基：氰基、氰基-C_1-6-烷基、鹵素原子、鹵素原子-C_1-6-烷氧基、鹵素原子-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_3-6-環烷基、C_3-6-環烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-6-環烷基-C_1-6-烷基、C_3-6-環烷基-C_2-6-炔基、C_2-6-炔基-C_1-6-烷氧基及C_1-6-烷基，iii)C_3-6-環烷基，iv)經獨立地選自以下基團之1至4個取代基取代之C_3-6-環烷基：氰基、氰基-C_1-6-烷基、鹵素原子、鹵素原子-C_1-6-烷氧基、鹵素原子-C_1-6-烷基、羥基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及C_1-6-烷基，v)雜環基，及vi)經選自以下基團之1至4個取代基取代之雜環基：氰基、氰基-C_1-6-烷基、鹵素原子、鹵素原子-C_1-6-烷氧基、鹵素原子-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及C_1-6-烷基；或其醫藥可接受鹽。

本發明之一特定實施例提供如本文所描述之如式Ia之化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵係如本文中所定義。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R¹ 係鹵素原子，R² 係C_1-6-烷基，R³ 係選自由以下基團組成之群i)氫，及ii)C_1-6-烷基，R⁴ 係選自由以下基團組成之群i)鹵素原子，及ii)鹵素原子-C_1-6-烷氧基，R⁵ 係-C(=O)-R⁶，R⁶ 係選自由以下基團組成之群i)雜芳基，ii)經獨立地選自以下基團之1至4個取代基取代之雜芳基：氰基、鹵素原子、鹵素原子-C_1-6-烷氧基、鹵素原子-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基、C_3-6-環烷基、C_3-6-環烷基-C_1-6-烷氧基、C_2-6-炔基-C_1-6-烷氧基及C_3-6- 環烷基-C_2-6-炔基，iii)C_3-6-環烷基，及iv)經獨立地選自氰基及鹵素原子之1至4個取代基取代之C_3-6-環烷基，或其醫藥可接受鹽。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R¹係鹵素原子。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R¹係F。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R¹係氫。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中，R¹係C_1-6-烷基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R²係C_1-6-烷基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R²係Me。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R²係氫。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R²係-鹵素原子-C_1-3-烷基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R²係-CH₂-CHF₂。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R²係-CH₂-CH₂F。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R³係氫。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R³係C_1-6-烷基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁴係鹵素原子。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁴係F。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁴係鹵素原子-C_1-6-烷氧基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁴係-OCH₂CF₃。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁴係C_1-6-烷基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁵係-C(=O)-R⁶。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係1H-吡唑-3-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係2H-吡唑-3-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係呋喃-3-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係吡嗪-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係噻唑-5-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係吡啶-2-基、1H-吡唑-3-基、2H-吡唑-3-基、吡嗪-2-基、呋喃-3-基或噻唑-5-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經獨立地選自氰基及鹵素原子之1至2個取代基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係3-氯-5-氰基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經獨立地選自鹵素原子-C_1-6-烷基及鹵素原子之1至2個取代基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係4-氯-1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經1至2個鹵素原子取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-氟-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係3,5-二氟-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-二氟甲基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-氯-3-氟-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係3,5-二氯-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-氯-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係2-氯-噻唑-5-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係4-氯-1H-吡唑-3-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經氰基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-氰基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經鹵素原子-C_1-6-烷氧基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-氟甲氧基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-氟甲氧基-吡嗪-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-二氟甲氧基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經C_1-6-烷基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係2,5-二甲基-呋喃-3-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經C_3-6-環烷基-C_1-6-烷基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-環丙基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經C_3-6-環烷基-C_2-6-炔基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-環丙基乙炔基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經C_2-6-炔基-C_1-6-烷氧基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經C_3-6-環烷基-C_1-6-烷氧基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-環丙基甲氧基-吡嗪-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-環丙基甲氧基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經鹵素原子-C_1-6-烷基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-二氟甲基-吡嗪-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經鹵素原子-C_1-6-烷基及C_1-6-烷基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經C_1-6-烷氧基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係5-甲氧基-吡啶-2-基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R⁶係經獨立地選自氰基、鹵素原子及C_3-6-環烷基-C_2-6-炔基之1至2個取代基取代之雜芳基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其中R²係經獨立地選自氰基、氯及環丙基乙炔基之1至2個取代基取代之吡啶基。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其選自由以下化合物組成之群：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟 -4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2-氯-噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，1-氰基-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4S,5R)-2-胺基-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4S,5S)-2-胺基-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-或(4R,5S)-2-胺基-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]- 醯胺，3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2,2-二氟-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺， 2,5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，及3,5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，或其醫藥可接受鹽。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其選自由以下化合物組成之群：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，1-氰基-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2,2-二氟-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2,5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺， 2-氯-噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5- 氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺， 5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-環丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺， 5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，及5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，或其醫藥可接受鹽。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其選自由以下化合物組成之群：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，及5-環丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，或其醫藥可接受鹽。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其係5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其係3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其係5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其係5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其係5-環丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之化合物，其製程包含使如式C4之化合物與如式I之化合物反應其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶係如本文中所定義。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其藉由如上文所定義之製程製備。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作治療活性物。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作BACE1及/或BACE2活性抑制劑。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作BACE1活性抑制劑。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作BACE2活性抑制劑。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作BACE1及BACE2活性抑制劑。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作治療活性物用於治療性及/或預防性治療以升高之β-類澱粉蛋白濃度及/或β-類澱粉蛋白寡聚物及/或β-類澱粉蛋白斑塊及其他沉積為特徵之疾病及病症或阿茲海默氏病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作治療活性物用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作治療活性物用於治療性及/或預防性治療糖尿病或2型糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作治療活性物用於治療性及/或預防性治療糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作治療活性物用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、糖尿病或2型糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用作治療活性物用於治療性及/或預防性治療肌萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自體免疫/炎症性疾病、諸如乳癌之癌症、諸如心肌梗塞及中風之心血管疾病、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、格雷夫斯氏病、亨丁頓氏病、包涵體肌炎(IBM)、炎症反應、卡波西肉瘤、柯士文病(Kostmann Disease)、紅斑狼瘡、巨噬細胞性肌筋膜炎、幼年先天性關節炎、肉芽腫關節炎、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、乾燥症候群、脊髓小腦失調症1、脊髓小腦失調症7、惠普爾氏病或威爾森氏症。

本發明之一特定實施例提供醫藥組合物，其包含如本文中所述之如式I之化合物及醫藥可接受載劑及/或醫藥可接受輔助物質。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於抑制BACE1及/或BACE2活性。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於抑制BACE1活性。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於抑制BACE2活性。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於抑制BACE1及BACE2活性。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於治療性及/或預防性治療以升高之β-類澱粉蛋白濃度及/或β-類澱粉蛋白寡聚物及/或β-類澱粉蛋白斑塊及其他沉積為特徵之疾病及病症或阿茲海默氏病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於治療性及/或預防性治療糖尿病或2型糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於治療性及/或預防性治療糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於治療性及/或預防性治療肌萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自體免疫/炎症性疾病、諸如乳癌之癌症、諸如心肌梗塞及中風之心血管疾病、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、格雷夫斯氏病、亨丁頓氏病、包涵體肌炎(IBM)、炎症反應、卡波西肉瘤、柯士文病(Kostmann Disease)、紅斑狼瘡、巨噬細胞性肌筋膜炎、幼年先天性關節炎、肉芽腫關節炎、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、乾燥症候群、脊髓小腦失調症1、脊髓小腦失調症7、惠普爾氏病或威爾森氏症。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，用於製造藥劑用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、糖尿病或2型糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑用於治療性及/或預防性治療2型糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於抑制BACE1及/或BACE2活性。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於抑制BACE1活性。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於抑制BACE2活性。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於抑制BACE1及BACE2活性。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於治療性及/或預防性治療以升高之β-類澱粉蛋白濃度及/或β-類澱粉蛋白寡聚物及/或β-類澱粉蛋白斑塊及其他沉積為特徵之疾病及病症或阿茲海默氏病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於治療性及/或預防性治療糖尿病或2型糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於治療性及/或預防性治療糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、糖尿病或2型糖尿病。

本發明之一特定實施例提供如本文中所描述之如式I之化合物，其用於治療性及/或預防性治療肌萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自體免疫/炎症性疾病、諸如乳癌之癌症、諸如心肌梗塞及中風之心血管疾病、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、格雷夫斯氏病、亨丁頓氏病、包涵體肌炎(IBM)、炎症反應、卡波西肉瘤、柯士文病(Kostmann Disease)、紅斑狼瘡、巨噬細胞性肌筋膜炎、幼年先天性關節炎、肉芽腫關節炎、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、乾燥症候群、脊髓小腦失調症1、脊髓小腦失調症7、惠普爾氏病或威爾森氏症。

本發明之一特定實施例提供一種用於抑制BACE1及/或BACE2活性，特定言之，治療性及/或預防性治療以升高之β-類澱粉蛋白濃度及/或β-類澱粉蛋白寡聚物及/或β-類澱粉蛋白斑塊及其他沉積為特徵之疾病及病症、阿茲海默氏病、糖尿病或2型糖尿病之方法，該方法包含將如本文中所描述之如式I之化合物投與人類或動物。

本發明之一特定實施例提供一種用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、糖尿病或2型糖尿病之方法，該方法包含將如本文中所描述之如式I之化合物投與人類或動物。

本發明之一特定實施例提供一種用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病之方法，該方法包含將如本文中所描述之如式I之化合物投與人類或動物。

本發明之一特定實施例提供一種用於治療性及/或預防性治療糖尿病之方法，該方法包含將如本文中所描述之如式I之化合物投與人類或動物。

本發明之一特定實施例提供一種用於治療性及/或預防性治療2型糖尿病之方法，該方法包含將如本文中所描述之如式I之化合物投與人類或動物。

本發明之一特定實施例提供一種用於治療性及/或預防性治療以下疾病之方法：肌萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自體免疫/炎症性疾病、諸如乳癌之癌症、諸如心肌梗塞及中風之心血管疾病、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、格雷夫斯氏病、亨丁頓氏病、包涵體肌炎(IBM)、炎症反應、卡波西肉瘤、柯士文病(Kostmann Disease)、紅斑狼瘡、巨噬細胞性肌筋膜炎、幼年先天性關節炎、肉芽腫關節炎、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、乾燥症候群、脊髓小腦失調症1、脊髓小腦失調症7、惠普爾氏病或威爾森氏症，該方法包含將如本文中所描述之如式I之化合物投與人類或動物。

此外，本發明包括如式I之化合物之所有光學異構體，即，非對映異構體、非對映異構體混合物、消旋混合物、所有其等對應鏡像異構體及/或互變異構體，以及其等溶劑化物。

熟習本項技術者將瞭解，如式I之化合物可以互變異構形式存在，例如，以下互變異構形式：

本發明涵蓋所有互變異構形式。

如式I之化合物可含有一或多個非對稱中心及因此可存在消旋體、消旋混合物、單鏡像異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體。可視分子上各取代基之屬性存在其他非對稱中心。各此等非對稱中心獨立地產生兩種光學異構體且混合物中所有可行光學異構體及非對映異構體及純或經部分純化之化合物包含於本發明中。本發明意欲涵蓋此等化合物之所有此等異構形式。此等非對映異構體之獨立合成或其等層析分離可如本技藝已知般藉由對本文中所揭示之方法之適當修改來達成。其等絕對立體化學可利用含有呈已知絕對組態之非對稱中心之試劑對晶狀產物或所衍生出之晶狀中間產物(若需要)進行之x-射線結晶學分析確定。若需要，可分離化合物之消旋混合物，以單離個別鏡像異構體。可藉由本技藝熟知之方法實施分離，如，將化合物之消旋混合物偶合至鏡像異構純化合物以形成非對映異構體混合物，接著藉由標準方法(如，分級結晶或層析)分離個別非對映異構體。如式I之化合物之異構體之特定實例係如式Ia之化合物或如式Ib、Ia-I、Ia-II、Ib-I或Ib-II之化合物，特定言之，如式Ia之化合物，其中殘基具有如實施例中任一者所描述之含義。

於提供光學純鏡像異構體之實施例中，光學純鏡像異構體意指該化合物含有>90重量%之所需異構體，特定言之，>95重量%之所需異構體，或更特定言之，>99重量%之所需異構體，該重量百分比係基於化合物之異構體之總重量。可藉由對掌性選擇合成或藉由分離鏡像異構體製備對掌性純或對掌性富集化合物。可對最終產物或對適宜中間產物實施鏡像異構體分離。

可根據以下反應圖製備如式I之化合物。起始材料係自市面購置或可依照已知方法製備。除非另外說明，否則任何先前定義之殘基及變量將繼續具有先前定義之含義。

可仿照T.P.Tang & J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999,64,12，藉由使芳基酮A1與亞磺醯胺(例如，烷基亞磺醯胺，最特定言之，(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺)於利維斯(Lewis)酸(如，例如，鈦(IV)烷氧化物，更特定言之，乙氧化鈦(IV))存在下，在溶劑(如，醚，例如，二乙基醚或更特定言之，四氫呋喃)中縮合製備如通式A2之亞磺醯亞胺。

亞磺醯亞胺A2至亞磺醯胺酯A3之轉化係藉由如Tang & Ellman所描述之對掌性定位基以立體選擇性方式進行。亞磺醯亞胺A2可與烯醇化鋅、活性鋅粉末在周溫至高溫(特定言之，在23至60℃)下，於諸如醚(例如，二乙醚或更特定言之，四氫呋喃)之溶劑中進行雷福馬斯基(Reformatsky)反應。烯醇化鋅係自經鹵素原子取代之乙酸或丙酸烷酯(例如，特定言之，溴-氟-乙酸乙酯或2-溴-2-氟-丙酸乙酯)產生。亞磺醯亞胺A2亦可與經鹵素原子-烷氧基取代之乙酸烷酯(例如，2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯)，於諸如正丁基鋰之強鹼存在下，在0至-78℃下，於諸如醚(例如，二乙基醚或更特定言之，四氫呋喃)之惰性溶劑中反應。

可藉由利用鹼性氫化物，特定言之，硼氫化鋰或氫化鋁鋰，於諸如醚(例如，二乙基醚或更特定言之，四氫呋喃)之溶劑中還原如式A3之乙基酯製備如式A4之醇。

可藉由無機酸(例如，硫酸或特定言之，氫氯酸)，在諸如醚(例如，二乙基醚、四氫呋喃或更特定言之，1,4-二氧雜環己烷)之溶劑中水解如式A4之亞磺醯胺醇中之對掌性定位基以獲得如式A5之胺基醇。

可藉由使如式A5之胺基醇與溴化氰在諸如醇，特定言之，乙醇之溶劑中反應製備如式A6之胺基。

可依照需求純硫酸及發煙硝酸且不使用溶劑之標準製程將 A6硝化製備如式A7之硝基衍生物，其中R⁷係氫。

可藉由使用諸如鈀覆碳之觸媒，在諸如醇(特定言之，乙醇或甲醇)之質子溶劑中進行氫化使如式A7之化合物中之硝基還原以獲得如式A8之苯胺。

或者，可利用諸如鈀覆碳之觸媒，在諸如醇(特定言之，乙醇或甲醇)之質子溶劑中進行氫化還原如式A6之衍生物(其中R⁷係硝基)以獲得如式A8之苯胺。

可藉由4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-氯化甲基嗎福啉鎓(DMTMM)水合物於諸如甲醇之溶劑中之溶液來實施如式A8之苯胺與如式R⁶-COOH之羧酸之選擇性反應以得到如式I之醯胺。

在反應圖B中說明用於製備如式A8之化合物之另一常見製程。

可藉由三芳基甲基氯，如三苯基甲基氯(Tr-Cl)、對甲氧基苯基二苯基甲基氯(MMTr-Cl)、二(對甲氧基苯基)苯基甲基氯(DMTr-Cl)或三(對甲氧基苯基)甲基氯(TMTr-Cl)，特定言之，DMTr-Cl，在鹼性條件下，例如，在諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺之胺存在下，於氯化溶劑(如，二氯甲烷或氯仿)中，於0℃與周溫之間之溫度下保護如通式A6之化合物中之胺基(其中，R⁷係溴)以產生如式B1之芳基溴。

可使如式B1之芳基溴與氨等效物(如，二苯甲酮亞胺)於適宜過渡金屬觸媒(如，雙(二苄叉基丙酮)鈀(0)((dba)₂Pd)或參(二苄叉基丙酮)二鈀(0)((dba)₃Pd₂))及適宜配體(外消旋-2,2'-雙(二苯基膦-)-1,1'-聯萘(rac-BINAP)、2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-PHOS)或2-二-第三丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(t-Bu X-PHOS))存在下，於鹼(如第三丁氧化鈉、磷酸鉀或碳酸銫)存在下，於適宜溶劑(如甲苯或1,4-二氧雜環己烷)中，在惰性氛圍(如氮氣或氬氣)下，在80與110℃之間之溫度下反應以產生如式B2之化合物。

可藉由如下單鍋式製程使如式B2之化合物中之兩胺基去保護：使如式B2之化合物與強有機酸(如，三氟乙酸)於氯化溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，在無水條件下，在0℃與周溫之間之溫度下反應以裂解P¹-基團，以獲得如式B3之中間產物。隨後添加水以裂解二苯甲酮亞胺及在室溫下反應以產生如式A8之二胺。

在反應圖C中說明製備如式I之化合物之另一製程。

可藉由使如式A7之化合物與二碳酸二第三丁酯在鹼性條件下，例如，在諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺之胺存在下，於諸如四氫呋喃之溶劑中，在0℃與周溫之間之溫度下及在作為觸媒之4-二甲胺基-吡啶存在下反應來保護如式A7之化合物中之胺基(其中R⁷係硝基)，以產生如通式C1之化合物。

可藉由諸如三氟乙酸之酸使如式C1之化合物中之第三丁氧基羰基中之一者選擇性裂解，以產生如式C2之化合物及少量如通式A7之化合物。

可藉由使用諸如鈀覆碳之觸媒，在諸如醇，特定言之，乙醇或甲醇之質子溶劑中進行氫化來還原受保護之如式C2之胺基中之硝基以產生受保護之如式C3之苯胺。

可在諸如甲醇之溶劑中藉由4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-氯化甲基嗎福啉鎓水合物(DMTMM)或其他縮合劑(如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HBTU)或六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU))，在諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺之胺存在下，於諸如乙腈或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，在0℃與周溫之間之溫度下使如式C3之苯胺與如式R⁶-COOH之羧酸進行醯胺偶合以產生如式C4之醯胺。

可藉由諸如三氟乙酸之酸，在諸如二氯甲烷之惰性溶劑中，在0℃與周溫之間之溫度下裂解如式C4之化合物中之保護性第三丁氧基羰基，以產生如式I之化合物。

或者，可如下獲得如式A6'之化合物：可藉由氯-甲矽烷基衍生物(如，第三丁基-氯二甲基-矽烷或第三丁基-氯二苯基-矽烷)，在鹼性條件下，例如，在諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺之胺存在下，於諸如二氯甲烷或氯仿之氯化溶劑中，在0℃與周溫之間之溫度下及在作為觸媒之4-二甲胺基-吡啶存在下選擇性保護如式A5之化合物中之一級醇。

視胺基官能基之反應性而定來選擇異硫氰酸酯，以形成如式D2之硫脲。較佳使用異氰酸苯甲醯酯於惰性溶劑(例如，丙酮)中之溶液，在0與100℃之間之溫度下製備如式 D2之醯化硫脲。

可藉由使用烷基氧鎓鹽(例如，三甲基氧鎓四氟硼酸鹽或三乙基氧鎓四氟硼酸鹽)，於惰性溶劑中，例如，於諸如二氯甲烷或氯仿之氯化溶劑中，在0℃與周溫之間之溫度下處理如式D2之醯化硫脲，使其在同時損失甲矽烷基保護基團下環化，形成如式D3之N-醯基。

在鹼性條件下，例如，利用鹼性碳酸鹽，於諸如醇(例如，甲醇或乙醇)之質子溶劑中裂解如式D3之化合物中之醯基殘基，獲得如式A6'之化合物。

或者，可藉由使如式D3之芳基溴與氨等效物(如，二苯甲酮亞胺)，於適宜過渡金屬觸媒(如，雙(二苄叉基丙酮)鈀(0)((dba)₂Pd)或參(二苄叉基丙酮)二鈀(0)((dba)₃Pd₂))及適宜配體(如外消旋-2,2'-雙(二苯基膦-)-1,1'-聯萘(rac-BINAP)、2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-PHOS)或2-二-第三丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(t-Bu X-PHOS))存在下，於諸如第三丁醇鈉、磷酸鉀或碳酸銫之鹼存在下，於適宜溶劑(如，甲苯或1,4-二氧雜環己烷)中，在惰性氛圍(如氮氣或氬氣)下，在80與110℃之間之溫度下反應，來獲得如式B3之亞胺(參見反應圖B)。

可藉由熟習本項技術者已知之標準方法，例如，藉由將如式I之化合物溶於適宜溶劑(如，例如，二氧雜環己烷或四氫呋喃(THF))中及添加適當量之對應酸，獲得對應的醫藥可接受酸鹽。一般可藉由過濾或藉由層析單離該等產物。可藉由使用鹼處理化合物來使如式I之化合物轉化為醫藥可接受鹼鹽。形成此鹽之可行方法之一係例如，將1/n當量之鹼鹽(如，例如，M(OH)_n，其中M=金屬或銨陽離子及n=氫氧根陰離子數量)添加至該化合物於適宜溶劑(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中之溶液及藉由蒸發或凍乾來移除溶劑。特別佳之鹽為鹽酸鹽、甲酸鹽及三氟乙酸鹽。

若實例中未說明其製法時，如式I之化合物及中間產物可以類似方法或依照本文中所描述之方法製備。起始材料係自市面購置、為本技藝已知或可藉由本技藝已知之方法或類似方法製備。

將瞭解，於本發明中之如通式I之化合物可在官能基處衍生以提供可在體內轉化回為原化合物之衍生物。

藥理學測試

如式I之化合物及其醫藥可接受鹽具有有價值的藥理學性質。已發現，本發明之化合物可抑制BACE1及/或BACE2活性。依照下文給出之測試研究該等化合物。

細胞Aβ-下降檢測法：

將經由表現人類APP wt基因(APP695)之cDNA之載體穩定轉染之人類HEK293細胞用於評價該等化合物於細胞檢測法中之效力。將細胞接種於96孔微量滴定盤中之細胞培養基(Iscove，+10體積%胎牛血清、榖胺醯胺、青黴素/鏈黴素)中至約80%匯合度及在不含FCS且含有8% DMSO之培養基中添加1/10體積之10×濃度之化合物(將最終DMSO濃度維持在0.8體積%)。在37℃及5% CO₂下，於增濕培養箱中培養18至20小時之後，收集培養物上清液用於確定Aβ40濃度。以特異識別Aβ40之C-末端之單株抗體塗覆96孔ELISA板(例如，Nunc MaxiSorb)(Brockhaus等人，NeuroReport 9,1481-1486；1998)。在藉由，例如，1% BSA阻斷非特異結合位點及清洗之後，添加經適宜稀釋之培養物上清液及辣根過氧化物酶-偶合Aβ偵測抗體(例如，抗體4G8，Senetek，Maryland Heights，MO)及培養5至7小時。隨後藉由含有0.05% Tween 20之Tris緩衝鹽水充分清洗微量滴定盤之孔及藉由四甲基聯苯胺/H₂O₂在檸檬酸緩衝劑中使該檢測法顯色。在藉由一體積1 N H₂SO₄終止反應之後，在ELISA閱讀器中於450 nm波長下測定該反應。自藉由已知量之純Aβ肽獲得之標準曲線計算培養物上清液中之Aβ之濃度。

藉由測量細胞TMEM27裂解進行之BACE抑制檢測法：

該檢測法利用人類TMEM27裂解受Ins1e小鼠細胞株中之內源性細胞BACE2抑制及自細胞表面脫落至培養基中之原理，接著在ELISA檢測法中檢測。BACE2之抑制以劑量依賴方式阻止裂解及脫落。

穩定細胞株「INS-TMEM27」表示以去氧羥四環素依賴方式誘導表現(使用TetOn系統)全長度hTMEM27之INS1e-衍生細胞株。在整個實驗中將該等細胞在RPMI1640+麩丙胺酸二肽(Invitrogen)青黴素/鏈黴素、10%胎牛血清、100 mM丙酮酸、5 mM β-巰基乙醇、100微克/ml G418及100微克/ml潮黴素中培養及於標準CO₂細胞培養箱中，在37℃下貼壁培養生長。

將INS-TMEM27細胞接種於96孔盤中。在培養2天之後，以檢測法所需之濃度範圍添加BACE2抑制劑及再過2兩小時之後，添加去氧羥四環素至500 ng/ml之最終濃度。將細胞再培養46小時及收集上清液用於檢測脫落的TMEM27。

將ELISA檢測法(使用一對小鼠抗人類TMEM27抗體，針對於TMEM27之細胞外域培養)用於檢測培養基中之TMEM27。藉由標準曲線擬合軟體(如，用於Excel試算表程式之XLFit)並利用各抑制劑濃度之ELISA讀數計算BACE2抑制EC₅₀。

醫藥組合物

可將如式I之化合物及醫藥可接受鹽用作，例如，呈醫藥製劑形式之治療活性物。該等醫藥製劑可經口投與，例如，以錠劑、包衣錠劑、糖衣錠、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳化液或懸浮液之形式。但亦可經直腸投與，例如，以栓劑形式，或非經腸投與，例如，以注射溶液之形式。

如式I之化合物及其醫藥可接受鹽可與醫藥惰性無機或有機載劑一起進行加工以製造醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似者可用作(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之載劑。軟明膠膠囊之適宜載劑係，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似者。然而，根據活性物之屬性，在軟明膠膠囊之情況中一般不需求載劑。用於製造溶液及糖漿之適宜載劑係，例如，水、多元醇、甘油、植物油及類似者。用於栓劑之適宜載劑係，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及類似者。

此外，醫藥製劑可含有醫藥可接受輔助物質，如，防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其等亦可含有其他治療有價值物質。

本發明亦提供含有如式I之化合物或其醫藥可接受鹽及治療惰性載劑之藥劑，及其等製造方法，該方法包含將一或多種如式I之化合物及/或其醫藥可接受鹽及(若需要)一或多種其他治療有價值物質與一或多種治療惰性載劑一起製成蓋倫投藥形式。

劑量可在大範圍內變化及理所當然地，需針對各特定情況中之個別要求進行調整。於經口投與之情況中，用於成人之劑量可為每日約0.01 mg至約1000 mg之如通式I之化合物或對應量之其醫藥可接受鹽。日劑量可以單劑量或分開劑量方式投與及，此外，當指示時，亦可超出此上限。

以下實例說明本發明而非限制本發明，且僅作用本發明之典型。醫藥製劑常含有約1至500 mg，特定言之，1至100 mg之如式I之化合物。本發明之組合物之實例係：

實例A

依照常見方式製造具有以下組成之錠劑：

製程

1.將成分1、2、3及4混合及與藉由純水造粒。

2.在50℃下乾燥顆粒。

3.使該等顆粒通過適宜研磨設備。

4.添加成分5及混合三分鐘；經一適宜壓製機壓製。

實例B-1

製造具有以下組成之膠囊：

製程

1.於一適宜混合機中將成分1、2及3混合30分鐘。

2.添加成分4及5並混合3分鐘。

3.填充至適宜膠囊中。

首先於一混合機中混合如式I之化合物、乳糖及玉米澱粉及隨後於一粉碎機中混合。將混合物回至該混合機；將滑石添加至該混合機及充分混合。藉由機器將混合物填充至適宜膠囊(例如，硬明膠膠囊)中。

實例B-2

製造具有以下組成之軟明膠膠囊：

製程

將如式I之化合物溶於其他成分之暖熔融物中及將混合物填充至具有適當尺寸之軟明膠膠囊中。依照常見製程處理經填充之軟明膠膠囊。

實例C

製造具有以下組成之栓劑：

製程

使栓劑基質於一玻璃或鋼容器中熔融，充分混合及冷卻至45℃。即刻將如式I之化合物細粉添加至容器及攪拌直至完全分散。將該混合物傾入具有適宜尺寸之栓劑模具中，冷卻；隨後將栓劑自膜具移除及個別封裝於蠟紙或金屬箔中。

實例D

製造具有以下組成之注射溶液：

製程

將如式I之化合物溶於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0 ml。過濾溶液，利用適當附加物品填充至小玻璃瓶中及滅菌。

實例E

製造具有以下組成之藥囊：

製程

將如式I之化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合及藉由聚乙烯吡咯啶酮與水之混合物造粒。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合及填充至藥囊中。

實驗部分

提供以下實例用於說明本發明。該等實例不應視為限制本發明之範圍，而僅用作本發明之典型。

中間物亞磺醯亞胺A2.1(R ⁷ =H)之合成

在惰性氛圍、室溫下藉由(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺(21.1 g，174 mmol)處理1-(2-氟苯基)乙酮(20 g，145 mmol)之四氫呋喃(250 ml)溶液，接著添加乙醇鈦(IV)(66.1 g，290 mmol)。在50℃下將溶液攪拌15小時。就處理而言，使深棕色溶液冷卻至室溫，隨後傾入飽和氯化銨溶液中。在添加乙酸乙酯之後，將混合物劇烈攪拌15分鐘。在層分離之後，藉由乙酸乙酯萃取水相兩次。以水清洗合併的有機層兩次，藉由硫酸鈉乾燥及減壓蒸發。使用環己烷與乙酸乙酯之4：1-混合物矽膠層析純化粗產物，獲得呈棕色油形式之(R)-E-N(1-(2-氟苯基)伸乙基)-2-甲基丙烷-亞磺醯胺(25.9 g，理論值之74%)。MS(ISP)：m/z=242.3[M+H]⁺。

中間產物A2.2

以類似製備亞磺醯亞胺A2.1所描述之方式，2-氟-1-(2-氟-苯基)-乙酮與(R)-第三丁基亞磺醯胺之反應將產生呈橘黃色油形式之(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[2-氟-1-(2-氟-苯基)-伸乙-(Z)-基]-醯胺(理論值之52%)。MS(ISP)：m/z=260.2[M+H]⁺。

如下獲得2-氟-1-(2-氟-苯基)-乙酮：

在0℃下，藉由三乙基胺(6.36 g，62.8 mmol)、三氫氟化三乙基胺(3.05 g，18.0 mmol)及九氟-正丁烷磺醯氟(8.48 g，26.9 mmol)連續處理1-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮[CAS 218771-68-7；WO 9857925，實例16](2.77 g，18.0 mmol)之二氯甲烷(42 ml)溶液。密封試管及在室溫下將反應混合物攪拌過夜。就處理而言，將暗紅色溶液傾入飽和碳酸氫鈉與冰之飽和溶液上，隨後藉由二氯甲烷萃取。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥及蒸發。將二氯甲烷用作溶離劑矽膠(Telos Flash Silica)急驟層析純化粗材料以獲得呈黃色半固體形式之2-氟-1-(2-氟-苯基)-乙酮(1.23 g，理論值之61%)。

中間產物A2.3

以類似製備亞磺醯亞胺A2.1所描述之方式，1-(5-溴-2- 氟-苯基)-2,2-二氟-乙酮(CAS 1262858-97-8；WO 2011009943)與(R)-第三丁基亞磺醯胺之反應將產生呈黃色油形式之(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-伸乙-(E)-基]-醯胺(理論值之77%)。MS(ISP)：m/z=356.1[M+H]⁺及358.0[M+2+H]⁺。

中間產物亞磺醯胺酯A3之合成

基本製程(藉由雷福馬斯基(Reformatsky)反應)

於一乾燥裝置中，在惰性氛圍下，將新鮮活性鋅粉(1.63 g，24.9 mmol)之無水四氫呋喃(70 ml)懸浮液加熱至回流。在15分鐘內逐滴添加亞磺醯亞胺A2(24.9 mmol)及溴乙酸鹽(24.9 mmol)於無水四氫呋喃(15 ml)中之溶液及將該懸浮液加熱至回流並回流5小時。就處理而言，使經冷卻的混合物在飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間分配。乾燥有機層及減壓蒸發。將庚烷與乙酸乙酯之混合物用作溶離劑矽膠急驟層析純化粗材料以獲得亞磺醯胺酯A3。

中間產物A3.1及A3.2

自(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(2-氟苯基)-(E)-伸乙基]-醯胺(中間產物A2.1)及2-溴-2-氟乙酸乙酯開始，獲得呈深棕色油形式之較快溶離之少量異構體(2S,3R)-2-氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.1)。MS(ISP)：m/z=348.2[M+H]⁺。

第二溶離份含有呈棕色油形式之較慢溶離之大量異構體(2R,3R)-2-氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.2)。MS(ISP)：m/z=348.2[M+H]⁺。

中間產物亞磺醯胺酯A3.3及A3.4之合成

於一乾燥裝置中，在惰性氛圍下，藉由正丁基鋰(1.6 M己烷溶液，20.7 ml)處理二異丙基胺(3.35 g，101 mmol)之四氫呋喃(25 ml)溶液。在-7℃下將溶液攪拌40分鐘。然後，將溶液冷卻至-75℃及逐滴添加2-氟丙酸乙酯(3.98 g，33.2 mmol)之四氫呋喃(5 ml)溶液。40分鐘之後，緩慢地逐滴添加三異丙醇氯鈦(8.64g，33.2 mmol)之四氫呋喃(15 ml)溶液。40分鐘之後，在-72℃下，將(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(2-氟苯基)-(E)-伸乙基]-醯胺(中間產物A2.1)(4.0 g，16.6 mmol)之四氫呋喃(5 ml)溶液逐滴添加至橘色溶液。在-72℃下繼續攪拌4小時，隨後將反應混合物在-20℃ 下維持17小時。就處理而言，藉由氯化銨水溶液(13%，100 ml)淬冷該反應混合物。以水稀釋所形成之沉澱物及藉由乙酸乙酯萃取所獲得之混合物三次。藉由鹽水清洗有機層，然後合併，乾燥及減壓蒸發。將庚烷與乙酸乙酯之5：2-混合物用作溶離劑矽膠層析純化粗產物，獲得呈淺黃色油形式之(2S,3R)-2-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(A3.3)與(2R,3R)-2-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(A3.4)之1：2-混合物(4.43 g,74%)。MS(ISP)：m/z=362.2[M+H]⁺。

中間產物亞磺醯胺酯A3.5及A3.6之合成

於一乾燥裝置中，在惰性氛圍下，於-20℃下藉由正丁基鋰(1.6 M己烷溶液，7.34 ml)緩慢處理二異丙基胺(1.19 g，11.8 mmol)之四氫呋喃(15 ml)溶液。在0℃下將溶液攪拌30分鐘。在惰性氛圍下，於-78℃下於20分鐘內將新鮮製備之二異丙基醯胺鋰溶液逐滴加入2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯(2.19 g，11.8 mmol)之四氫呋喃(45 ml)溶液。在-78℃下，將無色澄清溶液攪拌30分鐘。然後，添加(R)-E-N(1-(2-氟苯基)伸乙基)-2-甲基丙烷-亞磺醯胺(1.13 g，4.7 mmol)之四氫呋喃(4 ml)溶液。使混合物升溫至-20℃及繼續攪拌30分鐘。就處理而言，藉由氯化銨半飽和溶液水解反應混合物，隨後藉由乙酸乙酯萃取三次。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發。將庚烷/乙酸乙酯梯度溶液=5/1至2：1用作溶離劑矽膠層析純化粗產物，獲得呈黃色油形式之(2S,3R)-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酸乙酯(A3.5)與(2R,3R)-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酸乙酯(A3.5)之1：6-混合物(1.35 g，理論值之67%)。MS：m/z=428.2[M+H]⁺。

以極類似EP0532178中針對相應甲基酯描述之製程獲得2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酸乙酯。

中間產物磺醯胺酯A3.7及A3.8之合成(經由雷福馬斯基(Reformatsky)反應)

自(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[2-氟-1-(2-氟-苯基)-伸乙(Z)-基]-醯胺(中間產物A2.2)及2-溴-2-氟乙酸乙酯開始，在將庚烷/乙酸乙酯之梯度溶液=4：1至1：2用作溶離劑之矽膠(Telos Flash Silica)層析之後獲得呈黃色油形式之較快溶離異構體(2R,3S)-2,4-二氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯。MS(ISP)：m/z=366.2[M+H]⁺。

在製備對掌性HPLC(Chiralpak AD；溶離劑：40%異丙醇/庚烷)層析之後獲得呈黃色油形式之第二溶離少量異構體(2S,3S)-2,4-二氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.8)。MS(ISP)：m/z=366.2[M+H]⁺。

中間產物磺醯胺酯A3.9及A3.10之合成(經由雷福馬斯基反應)

自(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2,2-二氟-伸乙-(E)-基]-醯胺(中間產物A2.3)及2-溴-2-氟乙酸乙酯開始，在將庚烷/乙酸乙酯之梯度溶液=100：0至60：30用作溶離劑之矽膠(Telos Flash Silica)層析之後獲得呈淺黃色黏性油形式之2非對映異構體(2R,3R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2,4,4-三氟-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯及(2S,3R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2,4,4-三氟-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯之混合物(1主要組分)。MS(ISP)：m/z=462.2[M+H]⁺及464.2[M+2+H]⁺。

中間產物亞磺醯胺醇A4之合成

基本製程

在0℃下藉由硼氫化鋰(25.3 mmol)處理亞磺醯胺酯A3(12.7 mmol)於無水四氫呋喃(50 ml)中之溶液及在0℃下繼續攪拌4小時。藉由添加乙酸(2 ml)及水(50 ml)使反應混合物淬滅，藉由乙酸乙酯萃取及乾燥有機層及蒸發。將正庚烷與乙酸乙酯之混合物用作溶離劑矽膠層析純化殘餘物以獲得純中間產物亞磺醯胺醇A4。

中間產物A4.1

自(2S,3R)-2-氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.1)開始，獲得呈無色黏性油形式之2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1R,2S)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-1-甲基-丙基]-醯胺。MS(ISP)：m/z=306.1[M+H]⁺。

中間產物A4.2

自(2R,3R)-2-氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.2)開始，獲得呈淺紅色晶體形式之2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1R,2R)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-1-甲基-丙基]-醯胺。MS(ISP)：m/z=306.1[M+H]⁺。

或者，可藉由還原如下所述之其混合物，接著對掌性HPLC(Chirapak AD)分離獲得兩表異構體A4.1及A4.2，其中A4.1係第二溶離表異構體，A4.2係第一溶離表異構體。

中間產物A4.3

自(2S,3R)-2-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.3)及(2R,3R)-2-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.4)之1：2-混合物開始，獲得呈白色固體形式之2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1R,2R)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-1,2-二甲基-丙基]-醯胺(A4.3)。MS(ISP)：m/z=320.1[M+H]⁺。未單離出少量異構體。

中間產物A4.4

自(2S,3R)-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酸乙酯(中間產物A3.5)與(2R,3R)-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁酸乙酯(A3.6)之1：6-混合物開始，獲得呈淺黃色油形式之(R)-N-((2R)-2-(2-氟苯基)-4-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(A4.4)。MS(ISP)：m/z=386.1[M+H]⁺。未單離出少量異構體。

中間產物A4.5

自(2R,3S)-2,4-二氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.7)開始，獲得呈黏性無色油形式之(2R)-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1S,2R)-2-氟-1-氟甲基-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-丙基]-醯胺。MS(ISP)：m/z=324.3[M+H]⁺。

中間產物A4.6

自(2S,3S)-2,4-二氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.8)開始，獲得呈無色油形式之(2R)-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1S,2S)-2-氟-1-氟甲基-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-丙基]-醯胺。MS(ISP)：m/z=324.3[M+H]⁺。

中間產物A4.7及A4.8

自(2S,3R)-與(2R,3R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2,4,4-三氟-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-丁酸乙酯(中間產物A3.9 與A3.10)之混合物開始，獲得呈白色發泡體形式之(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1R,2R)-與(1R,2S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-2-氟-3-羥基-丙基]-醯胺之混合物。MS(ISP)：m/z=420.2[M+H]⁺及422.0[M+2+H]⁺。

中間產物胺基醇A5之合成

基本製程

在0℃下，藉由鹽酸之二氧雜環己烷(17.1 mmol)溶液處理亞磺醯胺醇A4(3.4 mmol)之甲醇(12 ml)溶液。使反應混合物升溫並在室溫下維持16小時。就處理而言，減壓蒸發反應混合物。使固體殘餘物在水(10 ml)與乙酸乙酯(25 ml)之間分配。分離水性層，再次藉由乙酸乙酯(25 ml)萃取。藉由水(5 ml)清洗合併之有機層，合併水性層及藉由碳酸鈉水溶液處理以將pH調節至9-10。然後，藉由乙基酯(3×35 ml)萃取水性層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層及減壓蒸發。將產物用於下一步驟而無需進一步純化。

中間產物胺基醇A5.1

自2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1R,2S)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-1-甲基-丙基]-醯胺(中間產物A4.1)開始，獲得呈無色油形式之(2S,3R)-3-胺基-2-氟-3-(2-氟-苯基)-丁-1-醇(98% 產率)。MS(ISP)：m/z=202.3[M+H]⁺。

中間產物胺基醇A5.2

自2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1R,2R)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-1-甲基-丙基]-醯胺(中間產物A4.2)開始，獲得呈淺棕色油形式之(2R,3R)-3-胺基-2-氟-3-(2-氟-苯基)-丁-1-醇(95%產率)。MS(ISP)：m/z=202.2[M+H]⁺。

中間產物胺基醇A5.3

自2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1R,2R)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-1,2-二甲基-丙基]-醯胺(中間產物A4.3)開始，獲得呈無色油形式之(2R,3R)-3-胺基-2-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-丁-1-醇(A5.3)。MS(ISP)：m/z=216.3[M+H]⁺。

中間產物胺基醇A5.4

自(R)-N-((2R)-2-(2-氟苯基)-4-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(中間產物A4.4)開始，獲得呈無色油形式之(2R,3R)-3-胺基-3-(2-氟-苯基)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁-1-醇(A5.4)。MS(ISP)：m/z=282.3[M+H]⁺。

中間產物胺基醇A5.5

自2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1S,2R)-2-氟-1-氟甲基-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-丙基]-醯胺(中間產物A4.5)開始，獲得呈淺黃色黏性油形式之(2R,3S)-3-胺基-2,4-二氟-3-(2-氟-苯基)-丁-1-醇。MS(ISP)：m/z=220.2[M+H]⁺。

中間產物胺基醇A5.6

自2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1S,2S)-2-氟-1-氟甲基-1-(2-氟-苯基)-3-羥基-丙基]-醯胺(中間產物A4.6)開始，獲得呈淺黃色油形式之(2S,3S)-3-胺基-2,4-二氟-3-(2-氟-苯基)-丁-1-醇。MS(ISP)：m/z=220.3[M+H]⁺。

中間產物A5.7及A5.8

自(R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(1R,2R)-與(1R,2S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-1-二氟甲基-2-氟-3-羥基-丙基]-醯胺(中間產物A4.7與A4.8)之混合物開始，獲得呈黏性淺黃色油形式之(2R,3R)-及(2S,3R)-3-胺基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2,4,4-三氟-丁-1-醇。MS(ISP)：m/z=315.9[M+H]⁺及317.9[M+2+H]⁺。

中間產物胺基 A6之合成

基本製程

將胺基醇A5(18.8 mmol)、溴化氰(33.9 mmol)及乙醇(61 ml)之混合物裝入乾燥管中。密封該管及在90℃下加熱16小時。就處理而言，冷卻反應產物及減壓蒸發。使殘餘物在乙酸乙酯(150 ml)與飽和碳酸鈉水溶液(50 ml)之間分配。分離水性層及藉由乙酸乙酯(2×50 ml)再萃取。藉由鹽水(50 ml)清洗有機層，隨後合併，藉由硫酸鈉乾燥及減壓蒸發。將產物用於下一步驟而無需進一步純化。

中間產物胺基 A6.1

自(2S,3R)-3-胺基-2-氟-3-(2-氟-苯基)-丁-1-醇(中間產物A5.1)開始，獲得呈無色黏性油形式之(4R,5S)-5-氟-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(85%產率)。MS(ISP)：m/z=227.2[M+H]⁺。

中間產物胺基 A6.2

自(2R,3R)-3-胺基-2-氟-3-(2-氟-苯基)-丁-1-醇(中間產物A5.2)開始，定量獲得呈淺黃色固體形式之(4R,5R)-5-氟-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺。MS(ISP)：m/z=227.2[M+H]⁺。

中間產物胺基 A6.3

自(2R,3R)-3-胺基-2-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-丁-1-醇(中間產物A5.3)開始，獲得呈白色固體形式之(4R,5R)-5-氟-4-(2-氟-苯基)-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A6.3)。MS(ISP)：m/z=241.2[M+H]⁺。

中間產物胺基 A6.4

自(2R,3R)-3-胺基-3-(2-氟-苯基)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丁-1-醇(中間產物A5.4)開始，獲得呈無色油形式之(4R,5R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A6.4)。MS(ISP)：m/z=307.2[M+H]⁺。

中間產物胺基 A6.5

自(2R,3S)-3-胺基-2,4-二氟-3-(2-氟-苯基)-丁-1-醇(中間產物A5.5)開始，獲得呈白色固體形式之(4S,5R)-5-氟-4-氟甲基-4-(2-氟-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺。MS(ISP)：m/z=245.2[M+H]⁺。

中間產物胺基 A6.6

自(2S,3S)-3-胺基-2,4-二氟-3-(2-氟-苯基)-丁-1-醇(中間產物A5.6)開始，獲得呈白色固體形式之(4S,5S)-5-氟-4-氟甲基-4-(2-氟-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺。MS(ISP)：m/z=245.2[M+H]⁺。

藉由N-醯基胺基 D3之中間產物胺基 A6'之另一合成

基本製程

藉由碳酸鉀(383 mg，2.74 mmol，3.6 eq)處理N-醯基胺基D3(761 μmol)之甲醇(12 ml)溶液。在50℃下將反應混合物攪拌過夜，然後減壓蒸發。將庚烷及乙酸乙酯之梯度溶液用作溶離劑直接矽膠(Telos Flash Silica)層析純化粗材料。

中間產物胺基 A6'.1及A6'.2

自N-[(4R,5R)-與(4R,5S)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基]-苯甲醯胺(中間產物D3.1及D3.2)開始，獲得呈白色晶形固體形式之(4R,5R)-及(4R,5S)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺。MS(ISP)：m/z=341.1[M+H]⁺，343.3[M+2+H]⁺。

中間產物硝基 A7之合成

基本製程

將胺基A6(2.8 mmol)於硫酸(22.1 g，216 mmol)中之分散液冷卻至0℃及繼續攪拌直至獲得均勻溶液。在0℃下，分4份逐滴添加發煙硝酸(300 mg，214 μl，4.29 mmol)。在添加完成之後，移除冰浴及在室溫下繼續攪拌30分鐘。就處理而言，將該溶液逐滴加入碎冰(50 g)與水(50 g)之混合物。藉由氫氧化鈉水溶液將pH調節至7-8。藉由乙酸乙酯萃取水性層兩次，然後藉由鹽水清洗合併之有機層，然後藉由硫酸鈉乾燥及減壓蒸發。將產物用於下一步驟中而無需進一步純化。

中間產物硝基 A7.1

自(4R,5S)-5-氟-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A6.1)開始，獲得呈淺黃色發泡體形式之(4R,5S)-5-氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(86%產率)。MS(ISP)：m/z=272.1[M+H]⁺。

中間產物硝基 A7.2

自(4R,5R)-5-氟-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A6.2)開始，獲得呈白色發泡體形式之(4R,5R)-5-氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(75%產率)。MS(ISP)：m/z=272.3[M+H]⁺。

中間產物硝基 A7.3

自(4R,5R)-5-氟-4-(2-氟-苯基)-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A6.3)開始，獲得呈淺黃色油形式之(4R,5R)-5-氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A7.3)。MS(ISP)：m/z=286.1[M+H]⁺。

中間產物硝基 A7.4

自(4R,5R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A6.4)開始，獲得呈淺黃色發泡體形式之(4R,5R)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A7.4)。MS(ISP)：m/z=352.2[M+H]⁺。

中間產物硝基 A7.5

自(4S,5R)-5-氟-4-氟甲基-4-(2-氟-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A6.5)開始，獲得呈淺黃色固體形式之(4S,5R)-5-氟-4-氟甲基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺。MS(ISP)：m/z=290.1[M+H]⁺。

中間產物硝基 A7.6

自(4S,5S)-5-氟-4-氟甲基-4-(2-氟-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A6.6)開始，獲得呈淺黃色固體形式之(4S,5S)-5-氟-4-氟甲基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺。MS(ISP)：m/z=290.1[M+H]⁺。

中間產物苯胺A8之合成

基本製程

在大氣壓下，將鈀(10%覆碳)(159 mg，150 μmol)作為觸媒，使硝基A7(3 mmol)之乙醇(31 ml)溶液氫化。90分鐘後，反應完全。藉由Dicalit層過濾反應混合物，藉由乙醇(3×20 ml)清洗。減壓蒸發合併之乙醇溶液。將產物用於下一步驟中而無需進一步純化。

中間產物苯胺A8.1

自(4R,5S)-5-氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A7.1)開始，獲得呈白色發泡體形式之(4R,5S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(98%產率)。MS(ISP)：m/z=242.2[M+H]⁺。

中間產物苯胺A8.2

自(4R,5R)-5-氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A7.2)開始，獲得呈白色發泡體形式之(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(97%產率)。MS(ISP)：m/z=242.3[M+H]⁺。

中間產物苯胺A8.3

自(4R,5R)-5-氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A7.3)開始，獲得呈白色固體形式之(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)。MS(ISP)：m/z=265.2[M+H]⁺。

中間產物苯胺A8.4

自(4R,5R)-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A7.4)開始，獲得呈淺黃色固體形式之(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.4)。MS(ISP)：m/z=322.2[M+H]⁺。

中間產物苯胺A8.5

自(4S,5R)-5-氟-4-氟甲基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A7.5)開始，獲得呈灰白色固體形式之(4S,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺。MS(ISP)：m/z=260.2[M+H]⁺。

中間產物苯胺A8.6

自(4S,5S)-5-氟-4-氟甲基-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A7.5)開始，獲得呈白色發泡體形式之(4S,5S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺。MS(ISP)：m/z=260.2 [M+H]⁺。

中間產物苯胺A8之另一合成

基本製程

在22℃下，藉由三氟乙酸(171 μl，2.19 mmol，10 eq)處理DMTr-亞胺B2(219 μmol)之二氯甲烷(3 ml)溶液。30分鐘之後(該反應進行後，接著TLC)，蒸發溶液。然後，將鹽酸(1 M；2.19 ml，10 eq)加入粗製中間產物亞胺B3。在室溫下30分鐘之後(該反應進行後，接著TLC)，將反應混合物傾入冷碳酸鈉溶液(1 M；14 ml)中。藉由二氯甲烷萃取水相3次，藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及蒸發。將庚烷與乙酸乙酯之梯度溶液用作溶離劑矽石-NH₂(Telos Flash NH₂)層析純化殘餘物。

中間產物苯胺A8.7及A8.8

自{(4R,5R)-及(4R,5S)-4-[5-(二苯亞甲基-胺基)-2-氟-苯基]-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基}-[雙-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(中間產物B2.1及B2.2)開始，獲得呈淺黃色晶狀材料之(4R,5R)-及(4R,5S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺。MS(ISP)：m/z=278.4[M+H]⁺。

中間產物DMTr- B1之合成

基本製程

在0℃下，藉由N-乙基二異丙基胺(195 μl，1.15 mmol，2 eq)及4,4'-二甲氧基三苯基甲基氯(292 mg，861 μmol，1.5 eq)處理胺基A6'(574 μmol)之二氯甲烷(8 ml)溶液。在22℃下16小時之後，藉由水清洗反應混合物，分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥及蒸發。將庚烷與乙酸乙酯之梯度溶液用作溶離劑矽膠(Telos Flash Silica)層析純化殘餘物。

中間產物B1.1及B1.2

自(4R,5R)-及(4R,5S)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A6'.1及A6'.2)開始，獲得呈白色固體形式之[雙-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(4R,5R)-及(4R,5S)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基]-胺。R_f：0.52(SiO₂；庚烷：乙酸乙酯=2：1；檢測：UV，254 nm)。

中間產物亞胺B2之合成

基本製程

在22℃下，於氬氣氛圍下依序藉由第三丁醇鈉(131 mg，1.36 mmol，3 eq)、2-二第三丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(28.9 mg，68.1 μmol，0.15 eq)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(24.2 mg，22.7 μmol，0.05 eq)及二苯甲酮亞胺(170 mg，157 μl，908 μmol，2 eq)處理DMTr-B1(454 μmol)之甲苯(6 ml)溶液。密封管及加熱至105℃並維持60小時。將混合物冷卻至22℃，減壓蒸發及將庚烷與乙酸乙酯之梯度溶液用作溶離劑胺相(Telos Flash NH₂)層析純化。

中間產物B2.1及B2.2

自[雙-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(4R,5R)-及(4R,5S)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基]胺(中間產物B1.1及B1.2)開始，獲得呈淺黃色發泡體形式之{(4R,5R)-及(4R,5S)-4-[5-(二苯亞甲基-胺基)-2-氟-苯基]-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基}-[雙-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺。MS(ISP)：m/z=744.5[M+H]⁺，442.4[M-DMTr+H]⁺。

中間產物O-受保護之胺基醇D1之合成

藉由三乙基胺(4.35 ml，31.3 mmol)、4-二甲胺基吡啶(868 mg，7.11 mmol)及第三丁基-氯-二甲基-矽烷(4.51 g，28.4 mmol)處理(2R,3R)-及(2S,3R)-3-胺基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2,4,4-三氟-丁-1-醇(4.49 g，14.2 mmol)(中間產物A5.7及A5.8)於二氯甲烷(120 ml)中之溶液及在室溫下攪拌過夜。就處理而言，藉由飽和碳酸氫鈉溶液(40 ml)、水(40 ml)及鹽水(40 ml)萃取反應混合物。藉由二氯甲烷萃取碳酸氫鹽水溶液，隨後合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥及蒸發。將庚烷/乙酸乙酯之梯度溶液=100：0至90：10用作溶離劑矽膠(Telos Flash Silica)層析純化粗產物。獲得呈黏性無色油形式之(1R,2R)-及(1R,2S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-二氟甲基-2-氟-丙基胺(2.05 g，理論值之85%)。MS(ISP)：m/z=430.3[M+H]⁺及432.2[M+2+H]⁺。

中間產物O-受保護之異硫氰酸酯加成物D2之合成

於一微波管中，將(1R,2R)-及(1R,2S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(3-第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-二氟甲基-2-氟-丙基胺(中間產物D1.1及D1.2)(2.4551 g，5.7 mmol)及異硫氰酸苯甲醯酯(1.12 g，6.85 mmol)溶於丙酮(25 ml)中。密封該管及在70℃下加熱過夜。就處理而言，減壓蒸發反應混合物及將庚烷/乙酸乙酯之梯度溶液=100：0至80：20用作溶離劑直接矽膠(Telos Flash Silica)層析純化殘餘物。獲得呈淺黃色發泡物形式之1-苯甲醯基-3-[(1R,2R)-及(1R,2S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-二氟甲基-2-氟-丙基]-硫脲(2.05 g，理論值之61%)。MS(ISP)：m/z=623.0[M+H]⁺及625.1[M+2+H]⁺。

中間產物 D3之合成

將1-苯甲醯基-3-[(1R,2R)-及(1R,2S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-二氟甲基-2-氟-丙基]-硫脲(中間產物D2.1及D2.2)(2.021 g，3.41 mmol)於二氯甲烷(100 ml)中之溶液冷卻至0℃及一次性添加四氟硼酸三甲基氧鎓(557 mg，3.58 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌40分鐘，隨後在室溫下攪拌3小時。為使反應完全，添加另一當量四氟硼酸三甲基氧鎓(557 mg，3.58 mmol)及繼續攪拌過夜。就處理而言，蒸發反應混合物及將庚烷/乙酸乙酯之梯度溶液=100：0至0：100用作溶離劑直接矽膠(Telos Flash Silica)層析純化殘餘物。獲得呈白色發泡體形式之N-[(4R,5R)-及(4R,5S)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基]-苯甲醯胺(962 mg，理論值的63.5%)。MS(ISP)：m/z=445.4[M+H]⁺及447.3[M+2+H]⁺。

如式I之醯胺之合成

基本製程I：

將羧酸(0.23 mmol)之甲醇(5 ml)溶液冷卻至0℃。添加4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-氯化甲基嗎福啉鎓水合物(DMTMM)(80 mg，0.27 mmol)及在0℃下將溶液攪拌30分鐘。此後，在0℃下，藉由注射器逐滴添加中間產物二胺A8(0.21 mmol)之甲醇(5 ml)溶液。在23℃下將反應混合物攪拌18-60小時。就處理而言，將反應混合物傾入碳酸鈉溶液(1M)中，接著藉由二氯甲烷萃取。分離有機層，藉由鹽水清洗及藉由硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑，留下淺棕色油，使用二氯甲烷與甲醇(0-10%)之混合物矽膠層析純化該油以獲得如式I之純醯胺。

以下實例具有鹼性基團。視反應及純化條件，將其等單離為自由鹼形式、或鹽形式，或自由鹼與鹽形式。

實例1

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-氯-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色晶狀固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=381.2[M+H]⁺。

實例2

3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基 -5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與3,5-二氯-吡啶-2-甲酸(CAS 81719-53-1)縮合，獲得呈白色晶狀固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=415.1[M+H]⁺及417.1[M+2+H]⁺。

實例3

3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與3,5-二氟-吡啶-2-甲酸(CAS 745784-04-7)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=383.3[M+H]⁺。

實例4

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-氰基- 吡啶-2-甲酸(CAS 53234-55-2)縮合，獲得呈晶狀白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=372.2[M+H]⁺。

實例5

5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 1174321-03-9)縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=395.1[M+H]⁺。

實例6

5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 1174323-34-2)縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=413.3[M+H]⁺。

實例7

3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸(CAS 1200497-81-9)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=406.2[M+H]⁺。

實例8

5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸(CAS 207994-08-9)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=399.1[M+H]⁺。

實例9

3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(CAS 80194-68-9)縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=449.1[M+H]⁺。

實例10

5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸(CAS 1174321-00-6)縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=396.2[M+H]⁺。

實例11

5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=397.3[M+H]⁺。

以極類似US 2009209757中所描述之對應5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸之製備的方式自5-甲基-吡啶-2-甲酸開始，獲得5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸(CAS 859538-41-3)。

實例12

3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(CAS 89402-28-8)縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=433.3[M+H]⁺。

實例13

5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS 29082-92-6)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=377.3[M+H]₊。

實例14

5-環丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-環丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸(CAS 1174322-62-3；WO2009091016)縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=411.3[M+H]⁺。

實例15

5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸(CAS 1174321-06-2，US200909757)縮合，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=398.2[M+H]⁺。

實例16

5-環丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-環丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=418.3[M+H]⁺。

依照以下基本製程獲得5-環丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸：

在25℃下，藉由環丙基-甲醇(1.02 g，14.1 mmol)及氫氧化鉀粉末(2.12 g，37.4 mmol)處理5-氯-吡嗪-2-甲酸(1.50 g，9.46 mmol)於無水二甲亞碸(5 ml)中之溶液。在微波爐中，於80℃下將混合物加熱90分鐘。就處理而言，藉由檸檬酸水溶液(10%)使反應混合物淬滅，隨後藉由乙酸乙酯(5×30 ml)萃取，然後藉由二氯甲烷與甲醇之4：1-混合物萃取。藉由鹽水(200 ml)清洗合併之有機層，乾燥及減壓蒸發。在凍乾之後，獲得呈白色固體形式之5-環丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(34%產率)。MS(ISP)：m/z=195.0[M+H]⁺。

實例17

5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=445.3[M+H]⁺。

如下獲得5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸：

a)5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯

在氮氣氛圍下，於室溫下，藉由氫化鈉(55%之油分散液，64 mg)處理5-羥基-吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg，1.31 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)溶液。在氣體形成終止之後，使懸浮液冷卻至0℃及添加三氟-甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(364 mg，1.57 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，餘下約50%之起始材料。添加另一份364 mg三氟-甲磺酸2,2,2-三氟-乙酯及30分鐘後，反應完全。就處理而言，藉由碳酸鈉飽和溶液處理反應混合物，隨後藉由乙酸乙酯(3×)萃取。藉由鹽水清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，及減壓蒸發。將庚烷與乙酸乙酯之3：1混合物用作溶離劑矽膠層析純化粗產物。獲得呈白色固體形式之5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216 mg，理論值之70%)。 MS(ISP)：m/z=236.3[M+H]⁺。

b)5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸

在氮氣氛圍下，藉由氫氧化鋰單水合物(78 mg，1.84 mmol)之甲醇(0.1 ml)溶液處理5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216 mg，0.92 mmol)之甲醇(1 ml)溶液。攪拌2小時之後，減壓蒸發反應混合物。藉由鹽酸(1N)處理殘餘物，過濾固體材料，隨後藉由水清洗，最後在高真空下乾燥。獲得呈白色固體形式之5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(125 mg，理論值之61%)。

實例18

2,5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與2,5-二甲基-呋喃-3-甲酸(CAS 636-44-2)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=364.3[M+H]⁺。

實例19

5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-(2,2- 二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(CAS 1174323-38-6；WO2009091016)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=428.2[M+H]⁺。

實例20

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-氟-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=365.2[M+H]⁺。

實例21

5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(CAS 1097730-45-4；WO2009091016)縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=427.2[M+H]⁺。

實例22

5-環丙基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-環丙基-吡啶-2-甲酸(CAS 1174322-66-7；WO 2009091016)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=387.3[M+H]⁺。

實例23

5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=417.3[M+H]⁺。

以類似針對5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸之製備(實例16)的方式，在100℃下，於微波爐中，在90分鐘內製備5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸。獲得呈灰白色固體形式之5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(25%產率)。MS(ISP)：m/z=194.0[M+H]⁺。

實例24

5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=477.1[M+H]⁺。

如下製備5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸：

a)5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯

藉由碳酸鉀(5.415 g，39.2 mmol)及三氟甲磺酸2,2,3,3- 四氟丙酯處理5-羥基-吡啶-2-甲酸甲酯(2.0 g，13.1 mmol)之丙酮(40 ml)溶液。在室溫下攪拌4小時之後，藉由二乙醚稀釋懸浮液。過濾之後，使該溶液蒸發及將庚烷/乙酸乙酯之梯度溶液=100：0至30：70用作溶離劑矽膠層析純化黃色固體。獲得呈淺黃色固體形式之5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(3.49 g，理論值的76%)。MS(ISP)：m/z=468.1[M+H]⁺。

b)5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸

以類似於實例17b)所描述之方式，藉由氫氧化鋰水解5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物(產率為理論值之94%)。MS(ISP)：m/z=253[M]⁺。

實例25

5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與5-(2,2,3,3,3-五氟-苯氧基)-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=495.2[M+H]⁺。

如下獲得5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸：

a)以類似實例24a)中所描述之方式，藉由碳酸鉀及三氟甲磺酸2,2,3,3,3-五氟丙基酯使5-羥基-吡啶-2-甲酸甲酯烷基化，獲得呈淺黃色油形式之5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯。MS(ISP)：m/z=285[M]⁺。

b)以類似實例17b)中所描述之方式，藉由氫氧化鋰水解5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯，獲得呈白色固體形式之5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸。MS(ISP)：m/z=271[M+H]⁺。

實例26

2-氯-噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與2-氯-噻唑-5-甲酸(CAS 101012-12-8)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=387.2[M+H]⁺。

實例27

2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS 128694-63-3)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=418.3[M+H]⁺。

實例28

4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與4-氯 -1H-吡唑-3-甲酸(CAS 84547-87-5)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=370.1[M+H]⁺。

實例29

噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與噻唑-5-甲酸(CAS 14527-41-4)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=353.2[M+H]⁺。

實例30

1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS 5744-59-2)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=364.3[M+H]⁺。

實例31

1-氰基-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與1-氰基-環丙烷甲酸(CAS 6914-79-0)縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=335.3[M+H]⁺。

實例32

環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.2)與環丙烷甲酸縮合，獲得呈白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=310.2[M+H]⁺。

實例33

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.1)與5-氰基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=372.2[M+H]⁺。

實例34

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.1)與5-氯-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=381.1[M+H]⁺。

實例35

3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.1)與3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈灰白色發泡體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=406.2[M+H]⁺。

實例36

3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(中間產物A8.1)與3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=449.2[M+H]⁺。

實例37

3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)與3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(CAS 1250130-41-6)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=459.2[M+H]⁺。

根據以下製備3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸：

a)在22℃下，將氫化鈉(55%油溶液，64 mg)加入3-羥基-吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg，1.3 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0 ml)溶液及繼續攪拌直至停止產生氣體。將懸浮液冷卻至0℃及藉由三氟甲磺酸三氟乙酯(728 mg)處理及在22℃下繼續攪拌2小時。使混合物在飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間分配，及乾燥並蒸發有機層。將正庚烷及乙酸乙酯(3：1)用作溶離劑矽石層析純化殘餘物以獲得呈淺綠色油形式之3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯。MS(ISP)：m/z=236[M+H]⁺。

b)藉由氫氧化鋰(78 mg，3.3 mmol)之水(0.1 ml)溶液處理3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216 mg，0.9 mmol)之甲醇(1 ml)溶液及在22℃下繼續攪拌2小時。蒸發溶液及殘餘物與1N鹽酸水溶液一起研磨。過濾懸浮液，藉由水清洗殘餘物及乾燥以獲得呈無色固體形式之3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸。MS(ISN)：m/z=220[M-H]^-。

實例38

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)與5-氰基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈無色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=386.2[M+H]⁺。

實例39

3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)與3,5-二氯-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈無色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=429.2[M+H]⁺及431.1[M+2+H]⁺。

實例40

4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)與4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=434.2[M+H]⁺。

如下製備4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸：

a)1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

將1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS925179-02-8)(500 mg，3.1 mmol)之甲醇(18 ml)溶液冷卻至0℃及藉由硫酸(98%，0.2 ml，3.1 mmol)處理。將混合物加熱至回流並保持2小時。就處理而言，使溶液冷卻及減壓濃縮。使殘餘物在乙酸乙酯(25 ml)與水(30 ml)之間分配。分離有機層，藉由水清洗直至水相展現中性pH。藉由硫酸鈉乾燥之後，使有機層減壓蒸發。獲得呈無色液體形式之1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(535 mg，理論值之99%)，其純度足以用於下一步驟而無需進一步純化。MS(ISP)：m/z=177.1[M+H]⁺。

b)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

在50℃下，將1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(535 mg，3 mmol)與N-氯-琥珀醯亞胺(1.22 g，9.1 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中之混合物加熱過夜。使反應混合物冷卻，傾入水(20 ml)中，隨後藉由乙酸乙酯萃取。分離有機層，藉由水清洗，藉由硫酸鈉乾燥，最後減壓蒸發。將環己烷與乙酸乙酯之3：1-混合物用作溶離劑矽膠層析純化黃綠色粗材料。獲得呈白色固體形式之4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(540 mg，理論值之84%)。MS(ISP)：m/z=209.9[M]⁺。

c)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸

在室溫下，藉由氫氧化鋰(135 mg，5.6 mmol)於水與甲醇之1：1混合物(12 ml)中之溶液處理4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(540 mg，2.6 mmol)之四氫呋喃(18 ml)溶液。1小時後，反應完全，及使溶劑減壓下蒸發。將殘餘物溶於水(10 ml)中及藉由鹽酸(2 M)酸化。藉由乙酸乙酯萃取，藉由硫酸鈉乾燥有機層，及減壓蒸發，獲得白色固體(555 mg)，將該白色固體與戊烷(10 ml)一起研磨。過濾固體材料，藉由戊烷清洗及乾燥。減壓下乾燥之後，獲得呈白色固體形式之4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(477 mg，理論值之95%)。MS(ISP)：m/z=195.0[M-H]^-。

實例41

5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)與5-氯-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈無色固體形式之標題化合物。 MS(ISP)：m/z=395.1[M+H]⁺。

實例42

5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)與5-氟-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈無色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=379.3[M+H]⁺。

實例43

4-氯-1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)與4-氯-1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS 1006486-42-5)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=448.2[M+H]⁺。

實例44

2,2-二氟-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)與2,2-二氟-環丙烷甲酸(CAS 107873-03-0)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=360.3[M+H]⁺。

實例45

5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基]-4-氟-苯基}-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.4)與5-氯-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=461.2[M+H]⁺。

實例46

5-氟-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基]-4-氟-苯基}-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.4)與5-氟-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=445.3[M+H]⁺。

實例47

5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基]-4-氟-苯基}-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.4)與5-氰基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=452.1[M+H]⁺。

實例48

3,5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基]-4-氟-苯 基}-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.4)與3,5-二氯-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=495.1[M+H]⁺及497.2[M+H]⁺。

實例49

5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基]-4-氟-苯基}-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.4)與5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=525.2[M+H]⁺。

實例50

5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.3)與5-丁-2-炔基氧基-吡啶-2-甲酸(如Tamura Y.等人，WO 2010/113 848中所描述般製備)縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=430.3[M+H]⁺。

實例51

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4S,5R)-2-胺基-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4S,5R)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.5)與5-氰基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈淺黃色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=390.2[M+H]⁺。

實例52

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4S,5S)-2-胺基-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4S,5S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺(A8.6)與5-氰基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=390.4[M+H]⁺。

實例53

5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-或(4R,5S)-2-胺基-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3] -4-基)-4-氟-苯基]-醯胺

依照製程I，使(4R,5R)-及(4R,5S)-4-(5-胺基-2-氟-苯基)-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-2-基胺與5-氰基-吡啶-2-甲酸縮合，獲得呈白色固體形式之標題化合物。MS(ISP)：m/z=408.4[M+H]⁺。未單離出少量異構體。

Claims

一種如式I之化合物，其中R¹ 係選自由以下基團組成之群：i)氫，ii)鹵素原子，及iii)C_1-6-烷基；R² 係選自由以下基團組成之群：i)氫，ii)C_1-6-烷基，及iii)鹵素原子-C_1-3-烷基，R³ 係選自由以下基團組成之群：i)氫，及ii)C_1-6-烷基，R⁴ 係選自由以下基團組成之群：i)鹵素原子，ii)C_1-6-烷基，及iii)鹵素原子-C_1-6-烷氧基，R⁵ 係-C(=O)-R⁶，R⁶ 係選自由以下基團組成之群： i)雜芳基，ii)經獨立地選自以下基團之1至4個取代基取代之雜芳基：氰基、氰基-C_1-6-烷基、鹵素原子、鹵素原子-C_1-6-烷氧基、鹵素原子-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_3-6-環烷基、C_3-6-環烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-6-環烷基-C_1-6-烷基、C_3-6-環烷基-C_2-6-炔基、C_2-6-炔基-C_1-6-烷氧基及C_1-6-烷基，iii)C_3-6-環烷基，iv)經獨立地選自以下基團之1至4個取代基取代之C_3-6-環烷基：氰基、氰基-C_1-6-烷基、鹵素原子、鹵素原子-C_1-6-烷氧基、鹵素原子-C_1-6-烷基、羥基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及C_1-6-烷基，v)雜環基，及vi)經獨立地選自以下基團之1至4個取代基取代之雜環基：氰基、氰基-C_1-6-烷基、鹵素原子、鹵素原子-C_1-6-烷氧基、鹵素原子-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基及C_1-6-烷基；或其醫藥可接受鹽。
如請求項1之如式Ia之化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵係如請求項1中所定義。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R¹ 係鹵素原子，R² 係C_1-6-烷基，R³ 係選自由以下基團組成之群i)氫，及ii)C_1-6-烷基，R⁴ 係選自由以下基團組成之群i)鹵素原子，及ii)鹵素原子-C_1-6-烷氧基，R⁵ 係-C(=O)-R⁶，R⁶ 係選自由以下基團組成之群i)雜芳基，ii)經獨立地選自以下基團之1至4個取代基取代之雜芳基：氰基、鹵素原子、鹵素原子-C_1-6-烷氧基、鹵素原子-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基、C_3-6-環烷基、C_3-6-環烷基-C_1-6-烷氧基、C_2-6-炔基-C_1-6-烷氧基及C_3-6-環烷基-C_2-6-炔基，iii)C_3-6-環烷基，及 iv)經獨立地選自氰基及鹵素原子之1至4個取代基取代之C_3-6-環烷基，或其醫藥可接受鹽。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R¹係鹵素原子。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R¹係F。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R²係C_1-6-烷基。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R²係Me。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R³係氫。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R⁴係鹵素原子。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R⁴係F。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R⁴係鹵素原子-C_1-6-烷氧基。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R⁴係-OCH₂CF₃。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R⁶係經獨立地選自氰基、鹵素原子及C_3-6-環烷基-C_2-6-炔基之1至2個取代基取代之雜芳基。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R²係經獨立地選自氰基、氯及環丙基乙炔基-之1至2個取代基取代之吡啶基。
如請求項1至2中任一項之化合物，其選自由以下化合物組成之群：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺， 5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2-氯-噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，1-氰基-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺， 5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4S,5R)-2-胺基-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4S,5S)-2-胺基-5-氟-4-氟甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-或(4R,5S)-2-胺基-4-二氟甲基-5-氟-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]- 醯胺，5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2,2-二氟-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2,5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，及3,5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，或其醫藥可接受鹽。
如請求項1至2中任一項之化合物，其選自由以下化合物組成之群：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，1-氰基-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2,2-二氟-環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2,5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2-氯-噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，3,5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，4-氯-1H-吡唑-3-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺， 5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氯-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5S)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-環丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺， 5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-環丙基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氟-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，環丙烷甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，及噻唑-5-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，或其醫藥可接受鹽。
如請求項1至2中任一項之化合物，其選自由以下化合物組成之群：5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，3,5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸{3-[(4R,5R)-2-胺基-4-甲基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基]-4-氟-苯基}-醯胺，5-環丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，及5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((4R,5R)-2-胺基-5-氟-4,5-二甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]-4-基)-4-氟-苯基]-醯胺，或其醫藥可接受鹽。
一種製備如請求項1至17中任一項所定義之如式I之化合物之方法，該方法包括使如式C4之化合物與如式I之化合物反應其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶係如請求項1至14中任一項所定義。
如請求項1至2中任一項之如式I之化合物，其藉由如請求項18之方法製備。
如請求項1至2中任一項之如式I之化合物，其用作治療活性物。
如請求項1至2中任一項之如式I之化合物，其用作治療活性物，用於治療性及/或預防性治療以升高之β-類澱粉蛋白濃度及/或β-類澱粉蛋白寡聚物及/或β-類澱粉蛋白斑塊及其他沉積為特徵之疾病及病症或阿茲海默氏病。
如請求項1至2中任一項之如式I之化合物，其用作治療活性物，用於治療性及/或預防性治療糖尿病或2型糖尿病。
如請求項1至2中任一項之如式I之化合物，其用作治療活性物，用於治療性及/或預防性治療肌萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自體免疫/炎症性疾病、諸如乳癌之癌症、諸如心肌梗塞及中風之心血管疾病、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、格雷夫斯氏病(Graves Disease)、亨丁頓氏病(Huntington's Disease)、包涵體肌炎(IBM)、炎症反應、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、柯士文病(Kostmann Disease)、紅斑狼瘡、巨噬細胞性肌筋膜炎、幼年先天性關節炎、肉芽腫關節炎、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、乾燥症候群(Sjogren syndrome)、脊髓小腦失調症1、脊髓小腦失調症7、惠普爾氏病(Whipple's Disease)及威爾森氏症(Wilson's Disease)。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之如式I之化合物及醫藥可接受載劑及/或醫藥可接受輔助物質。
一種如請求項1至17中任一項之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑，以治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病。
一種如請求項1至17中任一項之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑，以治療性及/或預防性治療糖尿病或2型糖尿病。
一種如請求項1至17中任一項之如式I之化合物之用途，其用於製造藥劑，以治療性及/或預防性治療肌萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自體免疫/炎症性疾病、諸如乳癌之癌症、諸如心肌梗塞及中風之心血管疾病、皮肌炎、唐氏症候群、胃腸疾病、多形性膠質母細胞瘤、格雷夫斯氏病、亨丁頓氏病、包涵體肌炎(IBM)、炎症反應、卡波西肉瘤、柯士文病、紅斑狼瘡、巨噬細胞性肌筋膜炎、幼年先天性關節炎、肉芽腫關節炎、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、類風濕性關節炎、乾燥症候群、脊髓小腦失調症1、脊髓小腦失調症7、惠普爾氏病及威爾森氏症。