CN103347858B - 制备n-取代的吡啶鎓化合物的方法和物质 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过使五甲川前体与伯胺反应合成N‑取代的3‑酰基化吡啶鎓化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及通过使五甲川前体与伯胺反应合成N-取代的3-酰基化吡啶鎓化合物的方法。在该反应中形成N-取代的3-酰基吡啶鎓杂环。
背景技术
吡啶鎓化合物具有特殊的价值，例如，在药物设计中，或作为有机合成的一般中间体，特别是在天然产物合成中(Cheng,W.-C.andKurth,M.J.,OrganicPreparationsandProceduresInternational34(2002)585-608)。某些根据本发明的取代的吡啶鎓化合物在NAD和其衍生物合成中以及在NAD类似物和其衍生物的合成中分别是非常有用的。
在取代的吡啶鎓化合物的生产中的标准合成路线是通过吡啶衍生物的烷基化。然而，该反应只有当使用伯烷基卤化物时才适宜。当使用仲烷基卤化物或叔烷基卤化物时，发生不希望的消除副反应且通常具有低产率。此外，当使用卤素原子与不对称碳原子连接的烷基卤化物进行烷基化时，在亲和取代反应过程中可能发生外消旋化。
所有这些缺陷都可以用“Zincke反应”来克服，该反应基于Zincke盐与烷基胺或芳基胺的反应。Zincke盐是活化的吡啶鎓盐，能够与伯胺(R-NH2)发生反应，其中分别在2位或6位氮上诱导开环，接着反过来又发生关环，形成R-取代的吡啶鎓化合物。所述Zincke反应还能使用肼、羟胺和羧酸酰肼发生。这些类型的Zincke反应可用于溶液内或固相有机合成(Eda,M.etal.,J.Org.Chem.65(2000)5131-5135)。
在本领域内，制备期望的Zincke盐的主要途径是通过使吡啶衍生物与2,4-二硝基卤代苯反应，优选与2,4-二硝基氯苯和2,4-二硝基溴苯反应。
从上面的现有技术方法的描述中显而易见，当前使用的活化剂是有毒的、易爆的或者是其它危险性质的，并因此被限制在小规模的研究应用范围内。有零散的尝试来以生态友好的方式进行Zincke反应，例如，通过使用微波辅助合成。然而，该尝试仍依靠易爆的二硝基苯基化合物且如果不采取昂贵的预防措施不能按比例放大(Vianna,G.H.R.etal.,LettersinOrganic Chemistry5(2008)396-398)。
所述Zincke方法的另一个主要缺陷是以下事实：缺电子反应物如3-酰基取代的吡啶几乎不与2,4-二硝基卤代苯发生反应得到相应的Zincke盐(Genisson,Y.etal.,Synlett.5(1992)431-434)。
因此十分有必要改善N-取代的酰基吡啶鎓化合物的合成，例如通过避免使用危险的活化剂。新型较小危险的方法应当便于更安全的生产操作，且便于以更大规模更容易地、较小危险地及更有效地生产这种化合物。
已知多种2-烷基氨基戊二烯亚胺(2-alkylaminopentadienimin)衍生物与NH4OAc或伯胺(R-NH2)在酸性条件下分别反应得到相应的3-烷基化吡啶、1-R-3-烷基取代的吡啶鎓化合物。所需的2-烷基氨基戊二烯亚胺化合物可由醛的N-叔丁基亚氨基衍生物通过用LDA脱质子并与vinamidiniumchloride反应而得到(Wypych,J.C.etal.,J.Org.Chem.73(2008)1169-1172)。
然而，该方法的实用性不幸受到限制。反应性基团如酰基官能团不能被引入所述氨基戊二烯亚胺系统的2位，而这种引入例如将是合成1-R-3-酰基取代的吡啶鎓化合物的先决条件。
已经令人惊奇地发现，现有技术操作的相当一些不足可以通过使用本发明所公开的物质和方法来克服。在根据本发明的一种方法中首先提供了一种氨基戊二烯亚铵(aminopentadieniminium)化合物。该化合物与伯胺(R6-NH2)的后续反应得到相应的1位为R6-所取代的吡啶鎓化合物。本文下面所公开的方法避免了上述危险的活化剂。此外，所述N-取代的吡啶鎓衍生物的形成几乎是定量的并且能容易地按比例放大。
基于所有这些发现，本领域已知的多种问题能被避免和克服。
发明内容
本发明涉及合成N-取代的3-酰基吡啶鎓化合物的方法，该方法包括以下步骤：a)提供酰基五甲川鎓盐；b)使步骤(a)的五甲川鎓盐与伯胺反应，和c)由此得到N-取代的3-酰基吡啶鎓化合物。
该反应途径在NAD和NAD类似物如carba-NAD(=cNAD)的酰基衍生物的合成中分别是非常有用的。
还公开了新型酰基五甲川鎓化合物。
具体实施方式
在第一种实施方案中，本发明涉及合成N-取代的3-烷基羰基、3-芳基羰基或3-杂芳基羰基吡啶鎓化合物的方法，该方法包括以下步骤：a)提供酰基五甲川鎓盐；b)使步骤(a)的五甲川鎓盐与伯胺反应，和c)由此得到N-取代的3-烷基羰基、3-芳基羰基或3-杂芳基羰基吡啶鎓化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及合成N-取代的3-烷基羰基、3-芳基羰基或3-杂芳基羰基吡啶鎓化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供根据式I的五甲川鎓盐，
式I
其中X-为抗衡离子，R1选自烷基、芳基和杂芳基，且R2至R5独立地为甲基或乙基，b)使步骤(a)的五甲川鎓盐与式II的伯胺反应，
式II
其中R6为任选取代的直链的、支链的或环状的烷基，c)由此得到式III的N-取代的吡啶鎓化合物，
式III
其中X-、R1和R6如上面所定义。
适当且优选的抗衡离子(X-)为十二烷基硫酸根(dodecylsulfate)、氯离子、PF6-、BF4-和ClO4-。优选的抗衡离子为十二烷基硫酸根、四氟磷酸根或四氟硼酸根。
在一个实施方案中，术语烷基包括直链的、支链的和环状的C1-C10烷基。在一个实施方案中，术语芳基指具有6至30个碳原子的芳基。例如，芳基为苯基或萘基或具有最多5个稠合苯环总数的更高稠合的芳香多环芳基。在一个实施方案中，本发明的杂芳基基团总计有6至30个原子(6-30个原子)。杂芳基优选包括最多5个选自S、O和N的杂原子。例如，杂芳基为呋喃基、噻吩基和吡啶基或咪唑基，其可与芳基环稠合，例如，如在喹啉或苯并呋喃中一样。
在一个实施方案中，烷基为C1-C10烷基，芳基为C6-C30芳基且杂芳基为6至30个原子的杂芳基(=6-30个原子的杂芳基)。
任何烷基、芳基或杂芳基可以被在给定反应条件下呈惰性的任何取代基所取代。对于技术人员而言，选择这种惰性取代基是标准的。
根据本发明的方法适于生产烷基羰基、芳基羰基以及杂芳基羰基吡啶鎓化合物。
在一个实施方案中，根据本发明的方法用根据式I的五甲川鎓化合物来实践，其中R1为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。在一个实施方案中，本发明涉及五甲川鎓盐在根据本发明的方法中的用途，其中R1为CH3，即，涉及N-取代的3-乙酰基吡啶鎓化合物的生产。
在一个实施方案中，根据本发明的方法用根据式I的五甲川鎓化合物来实践，其中R2至R5为甲基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及合成N-取代的3-烷基羰基吡啶鎓化合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供根据式I的五甲川鎓盐，
式I
其中X-为抗衡离子，R1为C1-C10烷基，R2至R5独立地为甲基或乙基，b)使步骤(a)的五甲川鎓盐与式II的伯胺反应，
式II
其中R6为任选取代的直链、支链或环状的烷基，c)由此得到式III的N-取代的吡啶鎓化合物，
式III
其中X-、R1和R6如上面所定义。
如以上所定义，优选地，R6为任选取代的直链的或支链的或环状的烷基。在一个优选实施方案中，烷基为直链的C1-C6烷基，或支链的C3-C6烷基，或环状的C5-C6烷基，或取代的烷基为取代的直链C1-C6烷基，或取代的支链C3-C6烷基，或取代的环状C5-C6烷基。优选地，根据式II的化合物为直链的或支链的烷基胺，或为呋喃糖基胺或环戊基胺。在一个实施方案中，R6为呋喃糖基或环戊基。
已经令人惊奇地发现，根据本发明的合成具有非常高的期望产物收率。因此，尽管是碱性条件，未能观察到与CH酸的酰基官能团的明显的副反应。
根据本发明的方法在酰基吡啶鎓衍生物的合成中特别有用。例如，我们发现，例如，所述五甲川鎓盐5-二甲氨基-4-乙酰基-戊-2,4-二烯亚基-二甲铵四氟硼酸盐与不同的伯胺(R-NH2)在一步中环化得到相应的1-R-3-酰基取代的吡啶鎓化合物。用该方法，例如可能得到3-乙酰基-1-[2,3-二羟基-4-(膦酰氧基)甲基-环戊基]-吡啶鎓，例如，以二异丙基乙基铵盐形式。该化合物是carbaNAD(=cNAD)的3-乙酰基衍生物的合成中极好的前体。
在一个实施方案中，根据本发明的方法用根据式II的伯胺3-氨基-5-(膦酰氧基甲基)-1,2-环-戊二醇来实践。根据式II的该化合物也称作2,3-二羟基-4-膦酰基-氧甲基-1-氨基环戊烷或称作磷酸单-(4-氨基-2,3-二羟基-环戊基甲基)酯。作为技术人员应当理解的是，该化合物与相关的其它优选化合物适宜以二铵盐的形式提供。
在一个实施方案中，根据本发明的方法用根据式II的伯胺(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-膦酰基-氧甲基-1-氨基环戊烷来实践。
在一个实施方案中，根据本发明的方法用根据式II的伯胺(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-羟甲基-1-氨基环戊烷来实践。
已经令人惊奇地发现，例如，通过实施例部分所公开的方法，可能为公众生产并提供新型五甲川鎓化合物。在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，
式I
其中X-为抗衡离子，R1选自C1-10烷基、C6-C30芳基和具有6-30个原子的杂芳基，且R2至R5独立地为甲基或乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及根据式I的五甲川鎓化合物，其中R1为C1-C10烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及根据式I的五甲川鎓化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基。
在一个实施方案中，本发明涉及根据式I的五甲川鎓化合物，其中R1为甲基。
实施例部分中给出的实验的焦点是关于使用3-氨基-5-[(膦酰氧基)甲基]-1,2-环-戊二醇二铵盐的五甲川鎓盐5-二甲氨基-4-乙酰基-戊-2,4-二烯亚基-二甲铵四氟硼酸盐的转化。已经发现，磷酸化的氨基糖几乎与五甲川鎓盐定量反应，例如在作为抗衡离子的四氟硼酸根存在条件下，得到所述N-取代的3-乙酰基吡啶鎓衍生物。
本方法仍能扩展到其它伯胺。如技术人员所知道的，这种伯胺可以包含不妨碍环化反应的另外的取代基。在一个优选实施方案中，所述化合物R6-NH2为取代的伯烷基胺。
用在根据本发明的方法中的优选的取代的伯烷基胺为氨基醇和氨基酸的纯立体异构体。
优选地，氨基醇衍生自任何天然存在或任何可商购的非天然氨基酸。优选地，所述氨基醇选自丝氨醇、苏氨醇、苯丙氨醇、2,5-二氨基-1-戊醇(由鸟氨酸制得)、2,6-二氨基-1-己醇(由赖氨酸制得)。
在根据式II的化合物为氨基酸的情况中，所述氨基酸可选自任何天然存在或任何非天然的氨基酸。在一个优选实施方案中，所述氨基酸或者是天然存在的氨基酸或者是非天然存在的、优选可商购的氨基酸。优选地，根据式II的化合物为选自丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、鸟氨酸、赖氨酸和亮氨酸的氨基酸。
如果希望，在另外可选的实施方案中，为了形成二吡啶鎓或多吡啶鎓化合物，氨基未被保护的二胺或多胺可与两个或更多当量的五甲川鎓盐反应。
还优选的伯胺是被呋喃糖部分或这种呋喃糖部分的类似物所取代的胺，所述胺任选地在OH基处被磷酸化或包含受保护的羟基，而所述保护基为苄基、缩醛、甲硅烷基和三苯甲基，或包含代替OH基的F或甲氧基。优选使用呋喃糖或适于NAD或烟酰胺单核苷(Nicotinamidmononucleosid)及其类似物合成的这种类似物。
呋喃糖胺用于NAD或烟酰胺单核苷及其类似物合成的用途在下列文献中有详述：Kam,B.L.etal.,Biochemistry26(1987)3453-3461;Sicsic,S.etal.,EuropeanJournalofBiochemistry155(1986)403-407;Kam,B.L.and Oppenheimer,N.J.,CarbohydrateResearch77(1979)275-280;和US4,411,995。
优选的呋喃糖胺为D-和L-核糖、木糖和阿拉伯糖的β和α氨基异头物。
还优选为环戊基胺，其为呋喃糖胺如β-D-呋喃核糖胺、2-去氧呋喃核糖胺或2,3-二去氧-呋喃核糖胺的carba类似物，即，(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-羟甲基-1-氨基环戊烷、(1S,3R,4R)-3-氨基-4-羟基-环-戊烷甲醇或(1R-顺式)-3-氨基-环戊烷-甲醇。
在一个实施方案中，本发明所公开的方法分别被用在NAD-类似物carba-NAD(=cNAD)及其衍生物的合成中。在酰化的cNAD衍生物的合成中特别有用。Carba-NAD及其优选的用途在WO2007/012494中有详述。将WO2007/012494的全部公开内容并入本文作为参考。在根据本发明的方法的一个优选实施方案中，使五甲川鎓盐与伯胺反应，其中所述伯胺为(1R,2S,3R,5R)-3-氨基-5-[(膦酰氧基)甲基]-1,2-环-戊二醇二铵盐。5-二甲氨基-4-乙酰基-戊-2,4-二烯亚基-二甲铵四氟硼酸盐与该伯胺反应生成(1R,2S,3R,4R)3-乙酰基-1-[2,3-二羟基-4-(膦酰氧基)甲基-环戊基]-吡啶鎓(二异丙基乙基铵盐)，其为cNAD乙酰基类似物合成的关键(乙酰-cNAD指其中酰胺基被乙酰基所取代的化合物)。Carba-NAD和类似物及其优选的用途在WO2007/012494中有详述。将WO2007/012494的全部公开内容并入本文作为参考。
其它优选的取代伯胺选自3-氨基四氢呋喃或受保护的3-氨基-吡咯烷(pyrollidines)，例如(2R,4R)-4-氨基四氢呋喃-2-甲醇(2,3-二去氧核糖胺的杂环类似物)，环己基胺和环己-2-二烯基胺，例如由Goulioukina,N.etal.,HelveticaChimicaActa90(2007)1266-1278所公开的6元环糖类似物。
磷酸化的氨基糖的优选实例为(1R,4S,6S)-4-氨基-6-羟基-2-环己烯-1-甲醇-1-(磷酸二氢酯)、2-氨基-1,5-去水-2-去氧-6-(磷酸二氢酯)D-阿卓糖醇、2-氨基-1,5-去水-2,3-二去氧-6-(磷酸二氢酯)D-阿拉伯-己糖醇。
如技术人员所知道的，甚至具有另外主要亲核取代基的伯胺也可以使用。在这种情况中，所述另外的亲核基团必须被适当的保护基所保护。保护基在本领域内是已知的并综述于标准教科书中(Greene,T.W.,Protective groups in organic synthesis,JohnWiley&Sons,Inc.(1981)NewYork,Chichester,Brisbane,Toronto)。优选地，氨基被叔丁氧羰基-(boc-)、邻苯二甲酰-或三氟乙酰基-保护基所保护，巯基被保护为二硫化物。
发明人还已惊奇地发现，与非酰化的NAD和/或cNAD形式相比，发射波长迁移至更长波长(400nm)。为避免来自包含在(生物)样品中的自荧光(auto-flourescent)化合物的干扰，这是一个明显的优点。
提供下列实施例和附图以有助于理解本发明，其真实范围陈述于所附权利要求中。应当理解，在不脱离本发明主旨的情况下，可以在阐述的操作中作修改。
附图详述：
图1图1说明cNADH(短划线)、cNADPH(实线)和乙酰基-cNADH(点线)的吸收谱。乙酰基-cNADH最大吸收在约380nm并且在400nm波长或以上仍能找到明显的吸收。
实施例：
实施例1.1
((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-羟甲基-环戊基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯的合成
将(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟甲基)-1-氨基环戊烷盐酸盐(70.0g,380mmol)溶于水(660ml)中，并加入溶于二噁烷(2.00l)中的FmocOSU(N-(芴-9-基甲氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺)(148.5g,440mmol)。然后缓慢地加入饱和的碳酸氢钠溶液(800ml,880mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，直至TLC(SilicagelMerck60,氯仿/甲醇/乙酸8:2+0.1%v/v/v)显示离析物被完全消耗。过滤得到的沉淀并将滤液加到水(6.00l)中。将所得混悬液搅拌5分钟，然后在4℃保存12小时。过滤所得混悬液。将得到的固体用冷水(3.00l)洗涤并在45℃减压下用氯化钙干燥12小时。为进一步纯化，将该粗品混悬于乙酸乙酯中，搅拌1小时，过滤并在减压下干燥，以白色固体形式得到134g(95%)所述标题化合物。
实施例1.2:
((3aS,4R,6R,6aR)-6-羟甲基-2,2-二甲基-四氢-环戊并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯的合成
将((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-羟甲基-环戊基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(115g,310mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(360ml,3.10mol)和对甲苯磺酸一水合物(118g,620mmol)溶于无水丙酮(2.00l)中。将该混合物在室温搅拌3.5小时，直至根据TLC起始原料完全消耗(SilicagelMerck60,氯仿/甲醇/乙酸9:1+0.1%v/v/v)。将所得混悬液在0℃搅拌15分钟，将沉淀过滤并用冷的丙酮洗涤。将得到的棕色固体再次混悬于乙醚(800ml)中并搅拌20分钟，过滤，用乙醚(400ml)洗涤并减压干燥8小时，得116g(91%)所述标题化合物。
实施例1.3：
((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-膦酰基-氧甲基-环戊基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯的合成
将((3aS,4R,6R,6aR)-6-羟甲基-2,2-二甲基-四氢-环戊并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(146g,357mmol)装入配有温度计的三颈烧瓶中，接着用无水磷酸三甲酯(1.80l)溶解几乎全部固体。在冰浴冷却下，历时1小时滴加溶于无水磷酸三甲酯(200ml)的新蒸磷酰氯(305ml,3.33mol)，注意该混合物温度不得超过10℃。在相同条件下加入无水吡啶(80.0ml,991mmol)，且将该混合物在冰浴冷却下搅拌2小时。将该混合物置于室温1小时，然后历时3小时缓慢滴入碳酸氢钠饱和溶液(7.00l)中。若反应混合物变热，用冰浴冷却。完全滴完后该混合物仍为酸性(pH=2)。所得混悬液在4℃保存12小时。滤掉得到的沉淀并将滤液与氯化钠饱和溶液(30.0l)一起搅拌。接着将该混合物在4℃放置12h并将所得沉淀滤掉或离心分离。将残余物加到水(13.0l)中并剧烈搅拌2小时。缓慢搅拌下加入湿的大孔吸附树脂(diaion)(SupelcoHP-20)(5.00l)并将该混合物再搅拌45分钟。接着，将大孔吸附树脂滗析并以相同方式用水(5.00l)洗涤两次。将负载的大孔吸附树脂装入色谱柱并用25%异丙醇洗脱，得76.0g(46%)所述标题化合物。
实施例1.4：
(1R,2S,3R,5R)-3-氨基-5-[(膦酰氧基)甲基]-1,2-环-戊二醇二铵盐的合成
将((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-膦酰基-氧甲基-环戊基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(42.4g,94.3mmol)混悬于甲醇(200ml)中，接着加入氨水溶液(25%,在水中,500ml)。该混合物在室温搅拌12h。滤掉所得沉淀并将滤液减压蒸发。将残余物溶于水(500ml)并冻干，得24.4g(99%)所述标题化合物。
实施例2：
吡啶鎓四氟硼酸盐的合成
在25分钟内将四氟硼酸(250ml,2.00mol)加到冷的(0℃)吡啶(157.7ml,1.95mol)中，得到无色沉淀。在酸完全加入后，将该混合物在相同温度再搅拌30分钟。然后将反应混合物过滤。将残余物用冷的乙醇洗涤两次并在高真空下干燥12小时，以无色晶体的形式得201.9g(60%)吡啶鎓四氟硼酸盐。
实施例3：
5-二甲氨基-4-乙酰基-戊-2,4-二烯亚基-二甲铵四氟硼酸盐的合成
向(3E)-4-(二甲氨基)-3-丁烯-2-酮(1.54ml,13.3mmol)的13.5ml乙酸酐/乙酸(2:1)溶液中加入吡啶鎓四氟硼酸盐(2.21g,13.3mmol)。将所得混悬液冷却至0℃，在剧烈搅拌及冰浴冷却下历时1小时加入3-二甲氨基丙烯醛(1.33ml,13.3mmol)，得红棕色沉淀。将冷的反应混合物过滤并将剩余固体用乙醚洗涤数次并减压干燥。以橙色粗品(2.69g,96%)形式得到所述五甲川鎓盐且不经进一步纯化来使用。
实施例4：
3-乙酰基-1-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(膦酰氧基)甲基-环戊基]-吡啶鎓二异丙基乙基铵盐的合成
将(1R,2S,3R,5R)-3-氨基-5-[(膦酰氧基)甲基]-1,2-环-戊二醇二铵盐(3.22g,12.3mmol)溶于20.0ml甲醇/H2O(1:1)。然后加入二异丙基乙基胺(4.00ml,23.0mmol)，接着减压蒸发。重复该操作两次。将得到的干燥固体混悬于100.0mlMeOH并加入5-二甲氨基-4-乙酰基-戊-2,4-二烯亚基-二甲铵四氟硼酸盐(2.49g,8.83mmol,来自实施例3的粗品)。该混悬液与二异丙基乙基胺(3.06ml,17.6mmol)混合并回流45分钟。冷却至室温后，加入300ml乙酸乙酯。滤掉所得沉淀并短暂减压干燥。将得到的固体溶于水，用活性炭(5.00g)纯化、过滤并冻干，得3.47g强吸湿性红棕色固体(对应85%吡啶鎓盐)。该预纯化物质主要含有所述标题化合物(根据HPLC/MS)并以现有纯度用于下一步反应。
实施例5：
乙酰-cNAD(酶催化的)的合成
将3-乙酰基-1-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(膦酰氧基)甲基-环-戊基]-吡啶鎓二异丙基乙基铵盐(3.55g,7.71mmol)、ATP二钠盐(6.99g,11.6mmol)和氯化镁六水合物(568mg,2.79mmol)溶于180ml水。用10MNaOH调节pH至7.5，然后加入来自AxxoraALX-201-238的烟酰胺单核苷酸腺苷酰基转移酶NMNAT3(人的，重组的)(EC2.7.7.1)的酶混悬液(3.00ml,162U/g)。该混合物在37℃搅拌。16小时后再次加入1.00ml酶混悬液。在另外8小时后重复该操作。在37℃再搅拌16小时后，几乎所有磷酸化的氨基糖都已经反应为所述标题化合物(根据HPLC/MS)。
实施例6：
乙酰-cNAD、cNAD、cNADP的酶催化还原
在下列条件下，通过用GlucDHmut2(WO2010/094632)来还原乙酰-cNADH和用于比较的cNAD、cNADP：
化学药品：
NaCl (Merck.1.02406.0080)
Tris (708976vonRoche)
D(+)-葡萄糖一水合物p.a.(Merck8342)
乙酰-cNAD (游离酸)
双蒸水 (Millipore)
HCl1N (Merck1.09973.0001)
稀释缓冲液(NaCl0.2mol/l;Tris0.1mol/l;pH8.5)如下制备：
将11.7gNaCl和12.1gTris(=三(羟乙基)胺)溶于900ml双蒸水并通过加入1NHCL将pH调节至pH8.5并用双蒸水加至1.00l。
葡萄糖溶液：
将2.00gD(+)-葡萄糖一水合物溶于10.0ml双蒸水。所述溶液在室温2小时后即可使用。
GlucDH2储备溶液：
将10.0mg酶(Lyo)溶于1.00mlTris-缓冲液。
乙酰-cNAD溶液(15mmol/l)的还原：
将9.90mg乙酰-cNAD(分子量=659.47g/mol)溶于1.00ml双蒸水。
将100μlGlucDH2储备溶液溶于0.90ml稀释缓冲液(稀释因子=10)。
cNADP(15mmol/l)的还原：
将10μlGlucDH2储备溶液溶于0.99ml稀释缓冲液。将100μl该溶液溶于0.40ml稀释缓冲液(稀释因子=500)。
cNAD(15mmol/l)的还原：
将10μlGlucDH2储备溶液溶于0.99ml稀释缓冲液。将100μl该溶液溶于0.30ml稀释缓冲液(稀释因子=400)。
如下所述将调节的(25μ)试剂溶液吸取至1cm塑料比色皿中：
混合并调节至25℃，然后通过加入0.05ml上述相应GlucDH2溶液启动该反应。30分钟后记录UV/VIS谱。
根据本实验，显然乙酰-cNAD还可作为脱氢酶的辅酶。
还已发现，与非酰化的NAD和/或cNAD形式相比，吸收波长迁移至更长波长(最高接近400nm)。相应的吸收光谱示于图1。由于其能减少或避免来自包含在(生物)样品中的自荧光化合物的干扰，对基于氧化还原的分析方法这是一个明显的优点。
Claims (10)
1.合成N-取代的3-烷基羰基、3-芳基羰基或3-杂芳基羰基吡啶鎓化合物的方法，其包括以下步骤：
a)提供根据式I的五甲川鎓盐，
式I
其中
X-为抗衡离子，
R1选自C1-10烷基、C6-C30芳基和具有6-30个原子且包含最多5个选自S、O和N的杂原子的杂芳基，和
R2至R5独立地为甲基或乙基，
b)使步骤a)的五甲川鎓盐与式II的伯胺反应，
式II
其中R6为任选取代的直链、支链或环状的烷基，且
根据式II的伯胺为：
3-氨基-5-[(膦酰氧基)甲基]-1，2-环-戊二醇，
(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-[(膦酰氧基)甲基]-1，2-环-戊二醇，或
(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟甲基-1-氨基环戊烷，
c)由此得到式III的N-取代的吡啶鎓化合物，
式III
其中X-、R1和R6如上面所定义。
2.权利要求1的方法，其中R1为甲基、乙基、正丙基、丁基或异丙基。
3.权利要求1或2的方法，其中R2至R5为甲基。
4.根据权利要求1或2的方法，其中根据式II的伯胺为3-氨基-5-[(膦酰氧基)甲基]-1，2-环-戊二醇。
5.根据权利要求1或2的方法，其中根据式II的伯胺为(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-[(膦酰氧基)甲基]-1，2-环-戊二醇。
6.根据权利要求1或2的方法，其中根据式II的伯胺为(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟甲基-1-氨基环戊烷。
7.式I的化合物，
式I
其中
X-为抗衡离子，
R1选自C1-10烷基、C6-C30芳基和具有6-30个原子且包含最多5个选自S、O和N的杂原子的杂芳基，和
R2至R5独立地为甲基或乙基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1为C1-C10烷基。
9.根据权利要求7或8的化合物，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、丁基和异丙基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1为甲基。
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