CN103288851B - 氟氯西林钠晶型iii的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟氯西林钠晶型III的制备方法。将氟氯西林钠原料药1.0g溶于13mL丙酮中，磁力搅拌，在沸腾条件下加热0.5h后，趁热过滤，5-15℃冷却析晶，待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥，干燥12小时后常温密封保存在干燥器中。本发明制备的氟氯西林钠晶型III在中性环境(pH=6.8)中均具有较高的溶解度，因而显示较高的生物利用度。
Description
本案申请为申请日2011年6月17日，申请号2011101650164，发明创造名称为：氟氯西林钠无定形和三种多晶型物的制备方法的分案申请。
技术领域
本发明涉及氟氯西林钠无定形晶型物和三种多晶型物的制备方法。
背景技术
氟氯西林钠[化学名称：(2S,5R,6R)-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-1,2-恶唑-4-甲酰]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐]已知为一种半合成青霉素类抗菌药。同种药物采用不同的溶剂，结晶工艺结晶使生成的晶体具有不同的空间结构，我们称之为药物多晶现象。药物多晶一般认为有四种类型：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型，多数药物的晶型均属此类。晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型。药物在不同的溶剂中结晶时，形成不同颜色的晶体，这是由于晶型不同，光学性质亦不同，从而产生了不同的颜色，这种晶体称为色多晶型。药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型，亦称为溶剂加成物。已知许多有机化合物一般都有多晶型物，这取决于重结晶溶剂的种类，重结晶温度，压力等因素的差异。
氟氯西林钠原料药经分析是有无定形和未知晶型的混合物，溶解性质不稳定。
发明内容
本发明的目的是提供氟氯西林钠无定形和三种多晶型物的制备方法。
一、氟氯西林钠晶型I-III和无定形的制备方法为：
将氟氯西林钠原料药1-2g溶于10-20mL有机溶剂中，磁力搅拌，在50-55℃条件下加热0.5h后趁热过滤，收集滤液，室温冷却析晶，待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥，干燥12小时后常温密封保存在干燥器中；
所述的有机溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、甲醇和四氢呋喃中的一种。
二、氟氯西林钠晶型I-III和无定形的特征为：
1、氟氯西林钠晶型I的特征：
在差示扫描量热分析曲线中，60°C存在吸热峰；在约65°C有放热峰；在
165°C有晶型转变和熔化峰；在210°C有分解峰；在X-射线粉末衍射中，在2θ=19.3375°有最强衍射峰（I/I0=100），在2θ=6.799；15.0499；21.1936°处也有较强衍射峰；在红外光谱中大约783；901；1250；1340；1500；1600；1770；2980；3370；3520cm-1有特征吸收。
2、氟氯西林钠晶型II的特征：
在差示扫描量热分析曲线中，40°C和100°C存在吸热峰；在约65°C有放
热峰；在145°C和165°C有晶型转变和熔化峰；在210°C有分解峰；在X-射线粉末衍射中，在2θ=8.9858°有最强衍射峰（I/I0=100）；在红外光谱中大约785；899；1330；1400；1510；1600；1670；1770；3370cm-1有特征吸收。
3、氟氯西林钠晶型III的特征：
在差示扫描量热分析曲线中，65°C存在吸热峰；在约150°C有放热峰；在
170°C和190°C有晶型转变和熔化峰；在230°C有分解峰；在X-射线粉末衍射中，在2θ=6.4951°有最强衍射峰（I/I0=100）；在红外光谱中大约781；899；1250；1330；1410；1500；1610；1660；1770；3370；3510cm-1有特征吸收。
4、氟氯西林钠无定形的特征：
在差示扫描量热分析曲线中，25°C存在吸热峰；在约150°C有放热峰；在
180°C有熔化峰；在220°C有分解峰；在X-射线粉末衍射中没有晶体衍射峰，在2θ=10-30°处存在无定形特征馒头峰；在红外光谱中大约787；899；1250；1400；1450；1510；1600；1660；1740；3400cm-1有特征吸收。
本发明制备的无定形和三种多晶型氟氯西林钠在中性环境(pH=6.8)中均具
有较高的溶解度，因而显示较高的生物利用度。
附图说明
图1为本发明氟氯西林钠晶型I的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图中：在DSC曲线中显示60°C存在吸热峰，在约65°C有放热峰及在165°C有晶型转变和熔化峰，在210°C有分解峰。在X-射线粉末衍射中，在2θ=19.3375°有最强衍射峰（I/I0=100），在2θ=6.799；15.0499；21.1936°处也有较强衍射峰，这明显区别于晶型II，III和无定形。
图2为本发明氟氯西林钠晶型II的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图中：在DSC曲线中显示40、100°C存在吸热峰，在约65°C有放热峰及在145、165°C有晶型转变和熔化峰，在210°C有分解峰。在X-射线粉末衍射中，在2θ=8.9858°有最强衍射峰（I/I0=100），这明显区别于晶型I，III和无定形，
图3为本发明氟氯西林钠晶型III的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图中：在DSC曲线中显示65°C存在吸热峰在约150°C有放热峰及在170
°C和190°C有晶型转变和熔化峰，在230°C有分解峰。在X-射线粉末衍射中，在2θ=6.4951°有最强衍射峰（I/I0=100），这明显区别于晶型I，II和无定形，
图4为本发明氟氯西林钠无定形的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图中：在DSC曲线中显示25°C存在吸热峰，在约150°C有放热峰及在180
°C有熔化峰，在220°C有分解峰。在X-射线粉末衍射中，在2θ=10-30°处存在无定形特征馒头峰，这明显区别于晶型I，II和III。
图5为本发明氟氯西林钠晶型I的X-射线粉末衍射图。
图中：红外光谱显示，3090,cm-1有苯环上=C-H伸缩振动，1460、1500、1600cm-1存在苯环骨架振动，984cm-1为三取代苯环上C-H面内弯曲振动，在783、847cm-1处有苯环上三个相邻=C-H面外弯曲振动，3520cm-1分子内、分子间氢键O-H伸缩振动，3370cm-1N-H伸缩振动，2980cm-1处为CH3的C-H不对称伸缩振动，1770cm-1为β内酰胺环上羰基C=O伸缩振动，1660cm-1的强吸收为共轭C=O的伸缩振动及与C=C伸缩振动混合峰，1600cm-1是苯环骨架振动与C=N伸缩振动藕合峰藕合峰，1410cm-1氢化噻唑环上-CH3，不对称弯曲振动，1340cm-1的较强吸收是C-C骨架振动和噻肟环环上-CH3的C-H不对称弯曲振动耦合峰，1250cm-1为噻肟环C-O伸缩振动，901cm-1为噻肟环上N-O伸缩振动。
图6为本发明氟氯西林钠晶型II的X-射线粉末衍射图。
图中：红外光谱显示，1450、1510、1600cm-1存在苯环骨架振动，987cm-1为三取代苯环上C-H面内弯曲振动，在785、841cm-1处有苯环上三个相邻=C-H面外弯曲振动，3370cm-1N-H伸缩振动，2970cm-1处为CH3的C-H不对称伸缩振动，1770cm-1为β内酰胺环上羰基C=O伸缩振动，1670cm-1的强吸收为共轭C=O的伸缩振动及与C=C伸缩振动混合峰，1600cm-1是苯环骨架振动与C=N伸缩振动藕合峰，1400cm-1氢化噻唑环上-CH3的CH不对称弯曲振动，1330cm-1的较强吸收是C-C骨架振动和噻肟环环上-CH3的C-H不对称弯曲振动耦合峰，899cm-1为噻肟环上N-O伸缩振动。
图7为本发明氟氯西林钠晶型III的X-射线粉末衍射图。
图中：红外光谱显示，1450、1500、1610cm-1存在苯环骨架振动，995cm-1为三取代苯环上C-H面内弯曲振动，在781cm-1处有苯环上三个相邻=C-H面外弯曲振动，3510cm-1分子内、分子间氢键O-H伸缩振动，3370cm-1N-H变伸缩振动，2970cm-1处为CH3的C-H伸缩振动，1770cm-1为β内酰胺环上羰基C=O伸缩振动，1660cm-1的强吸收为共轭C=O的伸缩振动及与C=C伸缩振动混合峰，1610cm-1是苯环骨架振动与C=N伸缩振动藕合峰，1410cm-1氢化噻唑环上-CH3的CH不对称弯曲振动，1330cm-1的较强吸收是C-C骨架振动和噻肟环环上-CH3的C-H不对称弯曲振动耦合峰，1250cm-1为为噻肟环C-O伸缩振动；899cm-1为噻肟环上N-O伸缩振动。
图8为本发明氟氯西林钠无定形的X-射线粉末衍射图。
图中：红外光谱显示，1450、1510、1600cm-1存在苯环骨架振动，978cm-1为三取代苯环上C-H面内弯曲振动，在787cm-1处有苯环上三个相邻=C-H面外弯曲振动，3400cm-1N-H变伸缩振动，1770cm-1为β内酰胺环上羰基C=O伸缩振动，1660cm-1的强吸收为共轭C=O的伸缩振动及与C=C伸缩振动混合峰，1600cm-1是苯环骨架振动与C=N伸缩振动藕合峰，1450cm-1是苯环骨架振动和-CH3对称弯曲振动耦合峰，1250cm-1为为噻肟环C-O伸缩振动；899cm-1为噻肟环上N-O伸缩振动。
图9为本发明氟氯西林钠晶型I的红外吸收光谱。
图中：根据TG曲线图数据计算，本发明氟氯西林钠晶型I含有1分子的结合水，吸附水和结晶水分分别占总质量的0.53%和3.34%，210°C左右发生分解
图10为本发明氟氯西林钠晶型II的红外吸收光谱。
图中：根据TG曲线图数据计算，本发明氟氯西林钠晶型II含有1分子的结合水，吸附水和结晶水分分别占总质量的1.21%和3.31%，230°C左右发生分解。
图11为本发明氟氯西林钠晶型III的红外吸收光谱。
图中：根据TG曲线图数据计算，本发明氟氯西林钠晶型III含有1分子的结合水，吸附水和结晶水分分别占总质量的0.51%和3.14%，220°C左右发生分解。
图12为本发明氟氯西林钠无定形的红外吸收光谱。
图中：根据TG曲线图数据计算，本发明氟氯西林钠无定形不含结合水，吸附水占总质量的3.89%，220°C左右发生分解。
图13为本发明氟氯西林钠晶型I的热重-微商热重(TG-DTG)曲线。
图14为本发明氟氯西林钠晶型II的热重-微商热重(TG-DTG)曲线。
图15为本发明氟氯西林钠晶型III的热重-微商热重(TG-DTG)曲线。
图16为本发明氟氯西林钠无定形的热重-微商热重(TG-DTG)曲线。
图中：根据TG曲线和数据计算所示，氟氯西林钠晶型I-III含有一份子结合水，无定形不含结合水。在纯水中，无定形和晶型III具有较高的溶解度。35°C时各晶型的溶解度分别为(g/kg水)：晶型I542.824；晶型II462.406；晶型III934.864；无定形965.021。无定形和晶型III几乎是晶型I和II的两倍。
图17为本发明氟氯西林钠各晶型的溶解特性。
具体实施方式
实施例1：
一、制备氟氯西林钠晶型I：
在50mL三口烧瓶中加入1.0g氟氯西林钠原料药和17mL异丙醇，磁力搅拌，搅拌速度20r/min。在50-55℃条件下加热0.5h后趁热过滤，收集滤液，室温冷却析晶，待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥，干燥12小时后常温密封保存在干燥器中。
二、氟氯西林钠晶型I的确认：
1.紫外分光光度法：
采用pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液配置1g/L的氟氯西林钠标准品和氟氯西林钠晶型I溶液，石英比色皿，pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液作空白试剂。
操作条件：
检测器：UV-2450紫外分光光度计
结果，如实施例1所述获得的氟氯西林钠晶型I与标准品的出峰位置一致。
2.红外光谱法：
采用KBr压片处理测试样品，玛瑙研皿研磨，12kPa压片压力。
操作条件：
检测器：ShimadzuFTIR-8400型红外光谱仪
结果：与2009版欧洲药典对比，2000-400cm-1范围内主要出峰位置差别不大，部分峰的强度有差异，这与晶型和所用仪器有关。
氟氯西林钠晶型I的仪器分析（DSC曲线、X-射线粉末衍射和红外光谱）
用DSC曲线(NETZSCH,DSC204型)、X-射线粉末衍射(Shimadzu,XpertPRO型）和红外光谱(Shimadzu,FTIR-8400型)分析的氟氯西林钠晶型I。结果示于图1、5、9中。
三、氟氯西林钠晶型I水分测定：
采用热重分析仪(NETZSCH,STA-449)测试了氟氯西林钠晶型I的结晶水含量。
结果用该仪器测得结合水含量3.34%，吸附水含量0.53%。以氟氯西林钠的相对分子质量475.87，水的相对分子质量18为基础，发现氟氯西林钠晶型I含有一分子结合水。
四、氟氯西林钠晶型I的溶解度测定：
采用静态法测试氟氯西林钠晶型I在纯水中的溶解度，所先采用标准品绘制标准曲线，得到标准曲线方程y=6.1301x-0.8546,r=0.9989，再配置不同温度下氟氯西林钠晶型I的饱和溶液，在286nm处测量吸光度，代入标准曲线方程求得氟氯西林钠晶型I在不同温度下的溶解度。
操作条件：
水：二次蒸馏
检测器：UV-2450紫外分光光度计
溶液温度20、25、30、35、40°C
结果，氟氯西林钠晶型I在纯水中的溶解度随着温度的升高而增大，详细内容见图17。
实施例2：
一、制备氟氯西林钠晶型II：
在50mL三口烧瓶中加入2.0g氟氯西林钠原料药和20mL乙醇，磁力搅拌，搅拌速度20r/min。在沸腾条件下加热0.5h后，趁热过滤，缓慢冷却析晶，待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥，干燥12小时后常温密封保存在干燥器中。
二、氟氯西林钠晶型II的确认：
1.紫外分光光度法：
采用pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液配置1g/L的氟氯西林钠标准品和氟氯西林钠晶型II溶液，石英比色皿，pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液作空白试剂。
操作条件：
检测器：UV-2450紫外分光光度计
结果，如实施例6所述获得的氟氯西林钠晶型II与标准品的出峰位置一致。
2.红外光谱法
采用KBr压片处理测试样品，玛瑙研皿研磨，12kPa压片压力。
操作条件：
检测器：ShimadzuFTIR-8400型红外光谱仪
结果：与2009版欧洲药典对比，2000-400cm-1范围内主要出峰位置差别不大，部分峰的强度有差异，这与晶型和所用仪器有关。
氟氯西林钠晶型II的仪器分析（DSC曲线、X-射线粉末衍射和红外光谱）
用DSC曲线(NETZSCH,DSC204型)、X-射线粉末衍射(Shimadzu,XpertPRO型）和红外光谱(Shimadzu,FTIR-8400型)分析如实施例6所示的氟氯西林钠晶型II。结果示于图2、6、10中。
三、氟氯西林钠晶型II水分测定：
采用热重分析仪(NETZSCH,STA-449)测试了氟氯西林钠晶型II的结晶水含量。
结果用该仪器测得结合水含量3.31%，吸附水含量1.21%。以氟氯西林钠的相对分子质量475.87，水的相对分子质量18为基础，发现氟氯西林钠晶型II含有一分子结合水。
四、氟氯西林钠晶型II的溶解度测定：
采用静态法测试氟氯西林钠晶型II在纯水中的溶解度，所先采用标准品绘制标准曲线，得到标准曲线方程y=6.1301x-0.8546,r=0.9989，再配置不同温度下氟氯西林钠晶型II的饱和溶液，在286nm处测量吸光度，代入标准曲线方程求得氟氯西林钠晶型II在不同温度下的溶解度。
操作条件：
水：二次蒸馏
检测器：UV-2450紫外分光光度计
溶液温度20、25、30、35、40°C
结果，氟氯西林钠晶型II在纯水中的溶解度随着温度的升高而增大，详细内容见图17。
实施例3：
一、制备氟氯西林钠晶型III：
在50mL三口烧瓶中加入1.0g氟氯西林钠原料药和13mL丙酮，磁力搅拌，搅拌速度20r/min。在沸腾条件下加热0.5h后，趁热过滤，较低温度冷却析晶（5-15℃），待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥，干燥12小时后常温密封保存在干燥器中。
二、氟氯西林钠晶型III的确认：
1.紫外分光光度法：
采用pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液配置1g/L的氟氯西林钠标准品和氟氯西林钠晶型III溶液，石英比色皿，pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液作空白试剂。
操作条件：
检测器：UV-2450紫外分光光度计
结果，如实施例11所述获得的氟氯西林钠晶型III与标准品的出峰位置一致。
2.红外光谱法：
采用KBr压片处理测试样品，玛瑙研皿研磨，12kPa压片压力。
操作条件：
检测器：ShimadzuFTIR-8400型红外光谱仪
结果：与2009版欧洲药典对比，2000-400cm-1范围内主要出峰位置差别不大，部分峰的强度有差异，这与晶型和所用仪器有关。
氟氯西林钠晶型III的仪器分析（DSC曲线、X-射线粉末衍射和红外光谱）
用DSC曲线(NETZSCH,DSC204型)、X-射线粉末衍射(Shimadzu,XpertPRO型）和红外光谱(Shimadzu,FTIR-8400型)分析氟氯西林钠晶型III。结果示于图3、7、11中。
三、氟氯西林钠晶型III水分测定：
采用热重分析仪(NETZSCH,STA-449)测试了氟氯西林钠晶型III的结晶水含量。
结果用该仪器测得结合水含量3.14%，吸附水含量0.51%。以氟氯西林钠的相对分子质量475.87，水的相对分子质量18为基础，发现氟氯西林钠晶型III含有一分子结合水。
四、氟氯西林钠晶型III的溶解度测定：
采用静态法测试氟氯西林钠晶型III在纯水中的溶解度，所先采用标准品绘制标准曲线，得到标准曲线方程y=6.1301x-0.8546,r=0.9989，再配置不同温度下氟氯西林钠晶型III的饱和溶液，在286nm处测量吸光度，代入标准曲线方程求得氟氯西林钠晶型III在不同温度下的溶解度。
操作条件：
水：二次蒸馏
检测器：UV-2450紫外分光光度计
溶液温度20、25、30、35、40°C
结果，氟氯西林钠晶型III在纯水中的溶解度随着温度的升高而增大，详细内容见图17。
实施例4：
一、制备氟氯西林钠无定形：
在50mL三口烧瓶中加入1.0g氟氯西林钠原料药和17mL甲醇(或6mL四氢呋喃)，磁力搅拌，搅拌速度20r/min。在沸腾条件下加热0.5h后趁热过滤，室温冷却析晶或使用旋转蒸发仪蒸发溶剂，待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥，干燥12小时后常温密封保存在干燥器中。
二、氟氯西林钠无定形的确认
1.紫外分光光度法：
采用pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液配置1g/L的氟氯西林钠标准品和氟氯西林钠无定形溶液，石英比色皿，pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液作空白试剂。
操作条件：
检测器：UV-2450紫外分光光度计
结果，氟氯西林钠无定形与标准品的出峰位置一致。
2.红外光谱法：
采用KBr压片处理测试样品，玛瑙研皿研磨，12kPa压片压力。
操作条件：
检测器：ShimadzuFTIR-8400型红外光谱仪
结果：与2009版欧洲药典对比，2000-400cm-1范围内主要出峰位置差别不大，部分峰的强度有差异，这与晶型和所用仪器有关。
氟氯西林钠无定形的仪器分析（DSC曲线、X-射线粉末衍射和红外光谱）
用DSC曲线(NETZSCH,DSC204型)、X-射线粉末衍射(Shimadzu,XpertPRO型）和红外光谱(Shimadzu,FTIR-8400型)分析氟氯西林钠无定形。结果示于图4、8、12中。
三、氟氯西林钠无定形水分测定：
采用热重分析仪(NETZSCH,STA-449)测试了如实施例11所示的氟氯西林钠无定形的结晶水含量。
结果用该仪器测得结合水含量0%，吸附水含量3.89%。以氟氯西林钠的相对分子质量475.87，水的相对分子质量18为基础，发现氟氯西林钠无定形不含结合水。
四、氟氯西林钠无定形的溶解度测定：
采用静态法测试氟氯西林钠无定形在纯水中的溶解度，所先采用标准品绘制标准曲线，得到标准曲线方程y=6.1301x-0.8546,r=0.9989，再配置不同温度下氟氯西林钠无定形的饱和溶液，在286nm处测量吸光度，代入标准曲线方程求得氟氯西林钠无定形在不同温度下的溶解度。
操作条件：
水：二次蒸馏
检测器：UV-2450紫外分光光度计
溶液温度20、25、30、35、40°C
结果，氟氯西林钠无定形在纯水中的溶解度随着温度的升高而增大，详细内容见图17。
各晶型溶解度对比发现，在37°C时晶型Ⅲ溶解度最高，无定形紧随其后，二者的溶解度远远优于晶型I和II，具有较好的生物利用度。可以采用无定形和晶型III来生产注射药剂。
Claims (1)
1.一种氟氯西林钠晶型III的制备方法，其特征在于步骤为：
将氟氯西林钠原料药1.0g溶于13mL丙酮中，磁力搅拌，在沸腾条件下加热0.5h后，趁热过滤，5-15℃冷却析晶，待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥，干燥12小时后常温密封保存在干燥器中；
所述氟氯西林钠晶型III的特征为：在差示扫描量热分析曲线中，65°C存在吸热峰；在150°C有放热峰；在170°C和190°C有晶型转变和熔化峰；在230°C有分解峰；在X-射线粉末衍射中，在2θ=6.4951°有最强衍射峰即I/I0=100；在红外光谱中大约781；899；1250；1330；1410；1500；1610；1660；1770；3370；3510cm-1有特征吸收。
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