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CN102617437A - 左旋奥拉西坦的新晶型及制备方法 - Google Patents

左旋奥拉西坦的新晶型及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及三种左旋奥拉西坦的新晶型，分别命名为晶型A、晶型B和晶型C，这些晶型稳定性好，非常适用于制备左旋奥拉西坦的常用剂型。本发明还提供上述晶型的制备方法与表征，以及包含上述晶型的药物组合物。

Description

左旋奥拉西坦的新晶型及制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及左旋奥拉西坦的新晶型、制备方法以及药物组合物。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。
Figure BDA0000151767630000011
Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法。Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)。姚勇敢在CN102101836A披露了命名为晶型I的S-奥拉西坦的新晶型，该晶型的X射线粉末衍射图在2θ约为12.1，17.5，19.7，21.4，24.7，29.3，32.0度处有特征峰，该晶型通过用乙醇等溶剂溶解后，冷却析晶制得。陈宇瑛等人在CN102249975A中披露一种S-奥拉西坦晶型，该晶型的X-射线粉末衍射图中，显示出具有下列d值和相对强度RI值表达的X-射线粉末衍射数据：7.075(M)，5.355(S)，5.092(S)，4.590(M)，4.325(M)，4.259(S)，4.041(VS)，3.808(M)，3.542(M)，3.445(M)，3.393(M)，2.972(M)，2.914(S)，其结晶过程用丙酮和水制得。夏智红在CN102351770A中披露带有两个结晶水的奥拉西坦，其X-射线粉末衍射图在2θ约为17.3，19.1，21.6，23.2，27.0，28.4，30.0，31.0，31.7，33.2，36.9，39.3、40.2、45.7、51.2度的位置显示有特征峰，该化合物用DMF和乙二醇混合溶液结晶。
奥拉西坦庞大的市场需求，但是已经披露在化合物都存在一定的稳定性问题，因此开发更加稳定的新的奥拉西坦的晶型是十分必要的。
发明内容
本发明提供了三种左旋奥拉西坦的新晶型，分别命名为晶型A、晶型B和晶型C，以及这些晶型的制备方法。
一种左旋奥拉西坦晶型A，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为10.48±0.02°，12.50±0.02°，13.94±0.02°，15.01±0.02°，16.51±0.02°，17.38±0.02°，18.69±0.02°，19.29±0.02°，20.18±0.02°，20.58±0.02°，20.85±0.02°，21.25±0.02°，21.97±0.02°，23.36±0.02°，24.20±0.02°，25.09±0.02°，25.93±0.02°，26.26±0.02°，30.02±0.02°，30.71±0.02°，31.09±0.02°处有特征吸收峰。
上述的左旋奥拉西坦晶型A的方法如下步骤：取s-奥拉西坦，用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、DMF、DMSO或1，4-二氧六环中的一种或多种混合溶剂在加热条件下完全溶解，在常压或减压浓缩至干，得到左旋奥拉西坦晶型A。
其中DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亚砜的英文缩写，此为本领域技术人员所熟知。
一种左旋奥拉西坦晶型B，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为12.45±0.02°，13.90±0.02°，14.97±0.02°，16.50±0.02°，17.36±0.02°，19.28±0.02°，20.52±0.02°，20.80±0.02°，21.95±0.02°，23.31±0.02°，25.10±0.02°，25.85±0.02°，26.22±0.02°，28.06±0.02°，30.01±0.02°，30.65±0.02°处有特征吸收峰。
上述的左旋奥拉西坦晶型B的方法包括如下步骤：取取s-奥拉西坦，用甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，丙酮，DMF，DMSO，1，4-二氧六环中的一种或多种与水混合所得到的混合溶剂，在加热条件下完全溶解，冷却搅拌析晶，真空干燥后得到S-奥拉西坦晶型B。
应当明确的是，此处用以溶解S-奥拉西坦的混合溶剂是由上述的有机溶剂和水组成，其中有机溶剂可以单一的，也可以是上述的两种或以上的有机溶剂的混合。
优选地，上述的左旋奥拉西坦晶型B的方法中，所述的有机溶剂与水的体积比为3～15∶1。
优选地，上述的左旋奥拉西坦晶型B的方法中，所述的析晶温度为-10～35℃。
一种S-奥拉西坦晶型C，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为13.79±0.02°，16.56±0.02°，17.84±0.02°，18.66±0.02°，20.14±0.02°，21.23±0.02°，22.04±0.02°，24.17±0.02°，25.95±0.02°处有特征吸收峰。
上述的左旋奥拉西坦晶型C的方法包括如下步骤：取S-奥拉西坦，用甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，丙酮，DMF，DMSO，1，4-二氧六环中的一种或多种与水混合所得到的混合溶剂加热回流溶解，冷却静置析晶，真空干燥后得到s-奥拉西坦晶型C。此处混合溶剂含义同上。
优选地，上述的左旋奥拉西坦型C的方法中，所述的有机溶剂与水的体积比为3～15∶1。
优选地，上述的左旋奥拉西坦型C的方法中，所述的析晶温度为-10～35℃。
本发明还提供一种药物组合物，包含S-奥拉西坦晶型A、晶型B、晶型C中的一种或几种和药用辅料。
药用辅料是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。比如，做成固体制剂中所需要填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增压剂、泡腾剂、表活剂、成膜剂、调色剂、矫味剂、防腐剂、分散剂、芳香剂等；比如，做成注射剂型所需要的赋形剂、稳定剂、注射液溶剂、助溶剂、酸碱调节剂、冻干保护剂、抗氧化剂、金属离子络合剂等。
附图说明
图1实施例2制得的左旋奥拉西坦晶型A的X射线粉末衍射图
图2实施例2制得的左旋奥拉西坦晶型A的DSC图
图3实施例2制得的左旋奥拉西坦晶型A的TG图
图4实施例6制得的左旋奥拉西坦晶型B的X射线粉末衍射图
图5实施例6制得的左旋奥拉西坦晶型B的DSC图
图6实施例6制得的左旋奥拉西坦晶型B的TG图
图7实施例11制得的左旋奥拉西坦晶型C的X射线粉末衍射图
图8实施例11制得的左旋奥拉西坦晶型C的DSC图
图9实施例11制得的左旋奥拉西坦晶型C的TG图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1左旋奥拉西坦的制备
按照TETRAHEDRON：ASYMMETRY 1992，3(11)，1431-40披露的方法制备左旋奥拉西坦503.0g，HPLC纯度为99.1％。
实施列2左旋奥拉西坦晶型A的制备
取实施例1制得S-奥拉西坦10.0g，用甲醇加热溶解完全，在减压下浓缩至干，得到左旋奥拉西坦晶型A。
实施列3左旋奥拉西坦晶型A的制备
取实施例1制得左旋奥拉西坦10.0g，用异丙醇加热溶解完全，在减压下浓缩至干，得到左旋奥拉西坦晶型A。
实施列4左旋奥拉西坦晶型A的制备
取实施例1制得左旋奥拉西坦15.0g，用DMF加热溶解完全，在减压下浓缩至干，得到左旋奥拉西坦晶型A。
实施列5左旋奥拉西坦晶型B的制备
取实施例1制得左旋奥拉西坦50.0g，用乙醇与水(体积比为3∶1)混合溶剂加热溶解，然后冷却至0℃，搅拌析晶，抽滤，最后在45～55℃下真空干燥，得到31.2g左旋奥拉西坦晶型B，收率62.4％。
实施列6左旋奥拉西坦晶型B的制备
取实施例1制得左旋奥拉西坦50.0g，用乙醇与水(体积比为10∶1)混合溶剂加热溶解，然后冷却至15℃，搅拌析晶，抽滤，最后在45～55℃下真空干燥，得到39.8g左旋奥拉西坦晶型B，收率79.6％。
实施例7左旋奥拉西坦晶型B的制备
取实施例1制得左旋奥拉西坦50.0g，用正丁醇与水(体积比为15∶1)混合溶剂加热溶解，然后冷却至20℃，搅拌析晶，抽滤，最后在45～55℃下真空干燥，得到40.5g左旋奥拉西坦晶型B，收率81.0％。
实施例8左旋奥拉西坦晶型B的制备
取实施例1制得左旋奥拉西坦50.0g，用DMF与水(体积比为10∶1)混合溶剂加热溶解，然后冷却至35℃，搅拌析晶，抽滤，最后在45～55℃下真空干燥，得到36.2g左旋奥拉西坦晶型B，收率72.4％。
实施例9左旋奥拉西坦晶型C的制备
取实施例1制得的左旋奥拉西坦30.0g，用异丙醇与水(体积比3∶1)混合溶剂加热回流溶解，冷却至0℃，静置析晶，然后在45～55℃下真空干燥，得到17.6g左旋奥拉西坦晶型C，收率58.7％。
实施例10左旋奥拉西坦晶型C的制备
取实施例1制得的左旋奥拉西坦30.0g，用1，4-二氧六环与水(体积比5∶1)混合溶剂加热回流溶解，冷却至5℃，静置析晶，然后在45～55℃下真空干燥，得到21.5g左旋奥拉西坦晶型C，收率71.6％。
实施例11左旋奥拉西坦晶型C的制备
取实施例1制得的左旋奥拉西坦30.0g，用1，4-二氧六环与水(体积比10∶1)混合溶剂加热回流溶解，冷却至25℃，静置析晶，然后在45～55℃下真空干燥，得到20.2g左旋奥拉西坦晶型C，收率67.3％。
实施例12左旋奥拉西坦晶型C的制备
取实施例1制得的左旋奥拉西坦30.0g，用正丁醇与水(体积比10∶1)混合溶剂加热回流溶解，冷却至15℃，静置析晶，然后在45～55℃下真空干燥，得到23.7g左旋奥拉西坦晶型C，收率79.0％。
实施例13左旋奥拉西坦晶型C的制备
取实施例1制得的左旋奥拉西坦30.0g，用异DMSO与水(体积比15∶1)混合溶剂加热回流溶解，冷却至35℃，静置析晶，然后在45～55℃下真空干燥，得到24.4g左旋奥拉西坦晶型C，收率81.3％。
实施例14左旋奥拉西坦晶型A，B，C的物理性质测定
通过X-射线方法将S奥拉西坦晶型A、B、C粉末分别置于粉末衍射仪(Bruker D8 Advance)上，用Cu-Ka 40kV～100mAX射线辐射，以8度/分的扫描速度在2.6～40度2θ进行扫描。通过差热分析(DSC)与热重分析(TG)法，在NETZSCH DSC 204型差热分析仪与NETZSCH TG209型热重分析仪上，以10℃/min升温速率，在30-300℃温度范围内扫描。
实施例15晶型稳定性试验
将左旋奥拉西坦晶型A、晶型B、晶型C开展影响因素试验、加速稳定性试验，试验方法参见《中国药典(2010)》第二部附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》。
(一)、影响因素试验：
1.高温试验：取上述制得的左旋奥拉西坦晶型，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表。
2.高湿试验：取上述制得的左旋奥拉西坦晶型，于RH75％下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表。
3.强光照射试验：取上述制得的左旋奥拉西坦晶型，于照度为(4500±500)lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表。
(二)加速稳定性试验：
将左旋奥拉西坦晶型A、晶型B、晶型C在恒温恒湿箱(MMM Medcenter Climacell)中进行6个月的固体稳定性试验。试验条件分别是：40℃/75％相对湿度(RH)，分别于1、2、3、6个月取样，进行纯度和杂质检验(高效液相色谱法)以及XRPD表征，结果见下表：
Figure BDA0000151767630000062
Figure BDA0000151767630000071
从上表结果可以看出，左旋奥拉西坦晶型A、晶型B和晶型C均具有良好的稳定性，其中晶型B和晶型C的稳定性好于晶型A。
实施例16左旋奥拉西坦晶型的药物组合物的处方与制备
(1)处方
Figure BDA0000151767630000072
(2)制备工艺：将处方量的原辅料过筛，充分混合后湿法制粒，干燥后检测中间体，合格后压片，即得。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围。

Claims (11)

1.一种左旋奥拉西坦晶型A，其特征在于，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为10.48±0.02°，12.50±0.02°，13.94±0.02°，15.01±0.02°，16.51±0.02°，17.38±0.02°，18.69±0.02°，19.29±0.02°，20.18±0.02°，20.58±0.02°，20.85±0.02°，21.25±0.02°，21.97±0.02°，23.36±0.02°，24.20±0.02°，25.09±0.02°，25.93±0.02°，26.26±0.02°，30.02±0.02°，30.71±0.02°，31.09±0.02°处有特征吸收峰。
2.一种制备权利要求1所述的左旋奥拉西坦晶型A的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：取s-奥拉西坦，用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、DMF、DMSO或1，4-二氧六环中的一种或多种混合溶剂在加热条件下完全溶解，在常压或减压浓缩至干，得到左旋奥拉西坦晶型A。
3.一种左旋奥拉西坦晶型B，其特征在于，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为12.45±0.02°，13.90±0.02°，14.97±0.02°，16.50±0.02°，17.36±0.02°，19.28±0.02°，20.52±0.02°，20.80±0.02°，21.95±0.02°，23.31±0.02°，25.10±0.02°，25.85±0.02°，26.22±0.02°，28.06±0.02°，30.01±0.02°，30.65±0.02°处有特征吸收峰。
4.一种制备权利要求4所述的左旋奥拉西坦晶型B的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：取取s-奥拉西坦，用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、DMF、DMSO， 1，4-二氧六环中的一种或多种与水混合所得到的混合溶剂，在加热条件下完全溶解，冷却搅拌析晶，真空干燥后得到左旋奥拉西坦晶型B。
5.根据权利要求4所述的左旋奥拉西坦晶型B的方法，其特征在于，所述的有机溶剂与水的体积比为3～15：1。
6.根据权利要求4所述的左旋奥拉西坦晶型B的方法，其特征在于，所述的析晶温度为-10～35℃。
7.一种左旋奥拉西坦晶型C，其特征在于，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为13.79±0.02°，16.56±0.02°，17.84±0.02°，18.66±0.02°，20.14±0.02°，21.23±0.02°，22.04±0.02°，24.17±0.02°，25.95±0.02°处有特征吸收峰。
8.一种制备权利要求7所述的左旋奥拉西坦晶型C的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：取左旋奥拉西坦，用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、DMF、DMSO、 1，4-二氧六环中的一种或多种与水混合所得到的混合溶剂加热回流溶解，冷却静置析晶，真空干燥后得到左旋奥拉西坦晶型C。
9.根据权利要求7所述的左旋奥拉西坦晶型C的方法，其特征在于，所述的有机溶剂与水的体积比为3～15:1。
10.根据权利要求7所述的左旋奥拉西坦晶型C的方法，其特征在于，所述的析晶温度为-10～35℃。
11.一种药物组合物，包含权利要求1，3或7中任一项所述的左旋奥拉西坦化合物和药用辅料。
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