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CN103254203A - 五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途 - Google Patents

五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途 Download PDF

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CN103254203A
CN103254203A CN201310205309XA CN201310205309A CN103254203A CN 103254203 A CN103254203 A CN 103254203A CN 201310205309X A CN201310205309X A CN 201310205309XA CN 201310205309 A CN201310205309 A CN 201310205309A CN 103254203 A CN103254203 A CN 103254203A
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Abstract

本发明涉及基于PI3K/mTOR双靶点的小分子药物，属于化学医药技术领域，特别涉及五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途。本发明要求保护的化合物具有如式I所示的结构，药理学实验表明，这些化合物在多种肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性。

Description

五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途
技术领域
本发明涉及基于PI3K/mTOR双靶点的小分子药物，属于化学医药技术领域，特别涉及五元脲环并香豆素衍生物或其可药用盐及用途。
背景技术
癌症，是危害人类健康的重大疾病。为当今世界所有国家三大死因之一。根据目前癌症的发病趋势判断，今后数年将是癌症高发年份。据世界卫生组织报道，2004年的癌症死亡人数达740万（约占所有死亡人数的13%）。预计2020年癌症发病率将比现在增加50％，全球每年将新增1500万个癌症病例。2030年估计将有1200万人死于癌症。
目前治疗癌症的主要手段有手术治疗、放疗、化疗等等。其中用药物进行化学治疗非常广泛。传统的一线用药普遍存在着副作用大，对于正常细胞和肿瘤细胞没有选择性的问题。近些年来，伴随着药学和生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药，已成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)是一类特异性催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol4,5-bisphosphate，PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol3,4,5-trisphosphate,PIP3)的激酶。PIP3进一步激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。实验研究发现，通过抑制PI3K可以达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的，从而达到抑制恶性肿瘤生长的目的。如体外实验发现典型的PI3K抑制剂LY294002对胃癌细胞、胰腺癌细胞、食管癌细胞和肺癌细胞等有抑制生长、促进凋亡的作用。
mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。在细胞中，mTOR以mTORC1和mTORC2的催化亚基形式存在,这两种复合物参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程。mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关。抑制mTOR通路可以有效阻断各种生长因子异常信号的转导，从而抑制癌症的发生、发展。如坦西莫司和依维莫司已被批准用于治疗肾细胞癌。
PI3K/mTOR双靶点抑制剂在肿瘤治疗领域已经体现出重要的价值，目前是研究的热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一类基于PI3K/mTOR双靶点的新的化合物。
本发明的技术方案：本发明要求保护的化合物具有如式I所示的结构：
式I
其中，
R1为-H，直链或支链、饱和或不饱和、取代或不取代的具有1至10个C原子的烃基，带有或不带取代基的芳环基，带有或不带取代基的芳杂环基；
R2为卤素，直链或支链、饱和或不饱和、取代或不取代的具有1至10个C原子的烃基，氨基，羟基，磺酸基，磺酰胺基，取代或不取代的苯磺酰基，取代或不取代的苯磺酰胺基，羧基，硝基，醛基，酮基，酰胺基，酯基，巯基，氰基，-CF3，C1～C8烷氧基，3～10个碳原子的带有取代基的芳香环基，3～10个碳原子的带有取代基的脂肪环基，1～9个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基或1～9个碳原子的带有取代基的脂肪族杂环基；
R3为H，直链或支链、饱和或不饱和、取代或不取代的具有1至10个C原子的烃基；
其中，所述取代基独立地为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、磺酸基、磺酰胺基、取代或不取代的苯磺酰基、取代或不取代的苯磺酰胺基、羧基、氨基、硝基、-CF3；所述芳杂环基的环骨架含1～4个杂原子，所述脂肪族杂环基的环骨架含1～4个杂原子；所述杂原子为N、O或S。
作为本发明优选的方案，R3为-H，直链或支链、饱和或不饱和的具有1至4个C原子的烷烃基或3-5个C原子的环烷基。进一步优选的是，R3为-H、-CH3、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基。更进一步优选的是，R3为-H或-CH3，
R3为-H，化合物结构式如式II：
式II
或R3为-CH3，结构式如式II-1：
Figure BDA00003265645200022
式II-1。
作为本发明优选的方案，上述式I、式II或式II-1所示的化合物中，R1为带有或不带取代基的芳环基或芳杂环基。进一步优选的是，R1为带有或不带取代基的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基。更进一步优选的是，R1为带有或不带有取代基的苯基，结构式如式下：
Figure BDA00003265645200023
式III                    式III-1
一种优选的方案是，上述式III或式III-1所示的化合物中R4为不取代的苯基。
另一种优选的方案是，式III或式III-1所示的化合物中R4在对位取代，R4为
Figure BDA00003265645200031
n=0-4，
Figure BDA00003265645200032
卤素、C1～C8烷烃基、氨基、羟基、磺酸基、磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、羧基、硝基、醛基、酮基、酰胺基、酯基、巯基、氰基、CF3、C1～C8烷氧基、C1～C8仲胺基；进一步优选的是，R4为C1～C3烷烃基、C1～C3烷氧基、
Figure BDA00003265645200033
n=0-4，
Figure BDA00003265645200034
卤素。进一步优选的是R4为甲基、甲氧基、
Figure BDA00003265645200035
或
Figure BDA00003265645200036
另一种优选的方案是，式III或式III-1所示的化合物中R4在邻位取代，R4为C1～C8烷烃基，优选R4为C1～C3烷烃基；进一步优选R4为甲基。
另一种优选的方案是，III或式III-1所示的化合物中R4在间位取代，R4为氨基、羟基、磺酸基、磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰胺基、羧基、硝基、醛基、酮基、酰胺基、酯基、巯基、氰基、CF3；优选的是R4为羟基、羧基、硝基、-CF3；最优的是R4为-CF3。
作为本发明优选的方案，上述式I、式II或式II-1所示的化合物中，R1为带有或不带取代基的芳杂环基，优选的是所述芳杂环基的骨架含有3-6个C原子，含有1或2个杂原子；所述杂原子为N或O。
作为本发明优选的方案，上述式I、式II、式II-1、式III或式III-1所示的化合物中，R2为卤素、氨基、羟基、磺酸基、磺酰胺基、取代或不取代的苯磺酰基、取代或不取代的苯磺酰胺基；取代或不取代的芳基或取代或不取代的芳杂环基；
进一步优选的是：R2为带有或不带取代基的芳基或芳杂环基，所述芳杂环基具的4～9个碳原子、1～2个杂原子，所述杂原子为N或O，优选杂原子为N。
更进一步优选的是，R2为-Br,-OH，-NH2，
Figure BDA00003265645200037
或更进一步优选的是R2为-Br,
Figure BDA000032656452000310
羟基
Figure BDA000032656452000311
Figure BDA000032656452000312
-OH或-NH2；最优选的是，R2为
Figure BDA000032656452000313
作为本发明优选的方案，所述化合物结构式如下：
Figure BDA00003265645200041
Figure BDA00003265645200051
Figure BDA00003265645200061
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
上述方案优选的是，当R1为苯基或取代的苯基，合成路线如下：
Figure BDA00003265645200072
X为卤素；优选X为Br；
作为本发明优选的方案：R4在对位取代，合成路线如下：
Figure BDA00003265645200073
进一步优选的是R4在苯基的对位取代。合成路线如下：
Figure BDA00003265645200081
更进一步优选的是，当X为-Br时，合成路线如下：
Figure BDA00003265645200082
作为本发明优选的方案，R3为-H以外的其它基团，如：直链或支链、饱和或不饱和、取代或不取代的具有1至10个C原子的烃基，带有或不带取代基的芳环基、带有或不带取代基的芳杂环基时，如式I所示的结构的化合物通过上述式II或III所示的化合物通过常规反应得到：
Figure BDA00003265645200083
本发明通过药理学实验表明，这些化合物在多种肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性。
可用于制备抗肿瘤的药物。优选的，所述抗肿瘤药物为拮抗肺癌，胃癌，结肠癌，肝癌，食道癌、鼻咽癌，胰腺癌，宫颈癌，前列腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤或白血病等的药物。
所述抗肿瘤药物的靶点为人肝癌细胞HePG2、人结肠癌细胞（SW480，HCT116）、前列腺癌（DU145）、卵巢癌(SK-OV-3)、人乳腺癌（MDA-MB-231,MDA-MB-468,SKBR3）、人肺癌（A549）。
所述抗肿瘤的药物，其活性成分含有上述化合物或其可药用盐中的至少一种。
以下通过具体实施例的方式对本发明做进一步详述，但不代表本发明只能以以下方式实施。
具体实施方式
在本发明中，原料
Figure BDA00003265645200091
X为卤素，可以市场购买，也可是通过以下方法得到：
Figure BDA00003265645200092
比如当X为-Br时，合成路线如下：
Figure BDA00003265645200093
以下是具体实施例。
实施例1  化合物Ia：2-甲基-2-[4-[2-氧代-8-溴-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈的制备
Figure BDA00003265645200094
涉及中间体：
Figure BDA00003265645200095
该中间体合成方法如下：
Figure BDA00003265645200101
1、4-溴乙酸苯酯的制备：
将4-溴苯酚（97.87g，0.566mol）加入到80mL乙酸酐（86.6g，0.849mol）中，再加91mL吡啶（89.43g，1.132mol），加热反应液到100℃，搅拌4小时，用稀盐酸调节至微酸性，再用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和碳酸氢钠溶液调至弱碱性，水洗3次，无水MgSO4干燥，浓缩，得产物122g，产率100%。
4-溴乙酸苯酯的制备也可以购买得到。
2、2-羟基-5-溴苯乙酮的制备：
将4-溴乙酸苯酯(10g，46mmol)与无水氯化铝(9g，69mmol)混合后，升温至150℃反应3.5小时。反应完毕后，稍冷却后慢慢加稀盐酸，淬灭无水氯化铝，等到固体全溶。用乙酸乙酯萃取，有机层水洗一次、饱和食盐水洗一次，浓缩，冷却得深黄色固体粗品。粗品用活性炭脱色，正己烷重结晶。常温下减压干燥得浅黄色固体(7g，产率70%)。
2-羟基-5-溴苯乙酮也可以购买得到。
3、4-羟基-6-溴香豆素的制备
将2-羟基-5-溴苯乙酮(5g，23.1mmol)与碳酸二乙酯(4.14g，34.7mmol)混合，加入甲苯(10ml)溶解。氢化钠(4.7g，质量分数为60%，115mmol)与甲苯(50ml)混合好后，将甲苯溶解的2-羟基-5-溴苯乙酮与碳酸二乙酯混合溶液冰浴下缓慢滴入其中。约20min滴完后，反应升温至100℃反应4小时。反应完毕后，滤出固体不溶物，滤饼层先反复用甲苯洗，接着用少量的水洗两到三次。用五氧化二磷常温下减压干燥得黄色固体(3.9g，粗产率70%)。
4-羟基-6-溴香豆素也可以购买得到。
4、3-硝基-4-羟基-6-溴香豆素的制备
将4-羟基-6-溴香豆素（36g，0.15mol）溶于300mL二氯甲烷中，冰浴下缓缓滴入发烟硝酸（95g，1.5mol），然后置于室温下反应2小时。常温下浓缩，再加入浓盐酸，可见大量固体析出。过滤，滤饼层反复用水及乙酸洗，用五氧化二磷常温下减压干燥得黄色固体（40g，产率94%）。
3-硝基-4-羟基-6-溴香豆素也可以购买得到。
5、3-硝基-4-氯-6-溴香豆素的制备
将3-硝基-4-羟基-6-溴香豆素(12g，42mmol)与70ml三氯氧磷混合，于室温搅拌下滴加三乙胺(5.03g，50.3mmol)作为引发剂。然后升温至回流，约一个小时左右反应结束。将反应溶液小心用冰水淬灭，析出的固体用活性炭脱色，用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到白色固体(11g，产率87%)。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：7.18（d，J=8.8Hz，1H），7.67（dd，J=2.6Hz，9.0Hz，1H），7.92（d，J=2.4Hz，1H）ppm.
6、2-甲基-2-苯基丙腈的制备
将氢化钠(2g，质量分数为60%，51mmol)溶于20mL四氢呋喃中，室温下滴入苯乙腈（2g，17mmol），搅拌0.5小时后，冰浴下缓缓滴入碘甲烷（6g，43mmol）,室温下继续反应5小时。过滤，将滤液浓缩后柱层析可得无色液体（1.4g，产率60%）。
2-甲基-2-苯基丙腈也可以购买得到。
7、2-甲基-2-（4-硝基苯基）丙腈的制备
将98%浓硫酸24mL、65%浓硫酸16mL、多聚磷酸16g混合后，室温下滴入2-甲基-2-苯基丙腈（15g，0.103mol），反应5小时后，将反应液倒入大量水中，可见浅黄色固体析出，过滤，滤饼用95%乙醇洗涤，即可得白色固体（14.3g，产率73%）。
2-甲基-2-（4-硝基苯基）丙腈也可以购买得到。
8、2-（4-氨基苯基）-2-甲基丙腈的制备
将2-甲基-2-（4-硝基苯基）丙腈（5g，26.3mmol）、铁粉（5.2g，92mmol）混合于40mL水中搅拌，加入氯化铵调pH至4-5。室温下反应5小时。将反应液倒入饱和碳酸钠溶液中，充分搅拌后，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取三次，浓缩，得暗黄色液体粗产品（3.8g，产率90%）。
2-（4-氨基苯基）-2-甲基丙腈也可以购买得到。
9、2-甲基-2-[4-N-（3-硝基-6-溴香豆素-4-基）苯基]丙腈的制备
将3-硝基-4-氯-6-溴香豆素（9.6g，31.8mmol）和2-（4-氨基苯基）-2-甲基丙腈（5.1g，31.8mmol）混合于150mLDMF中，室温下搅拌反应12小时。将反应液倒入大量水中，可见固体析出。过滤，滤饼分别用水、95%乙醇、乙酸乙酯洗涤可得黄色固体（13.1g，产率96%）。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：1.69（s，6H），7.25（d，J=8.4Hz，2H），7.47（d，J=8.8Hz，1H），7.51（d，J=8.8Hz，2H），7.96（dd，J=2.0Hz，8.8Hz，1H）,8.68（d，J=2.0Hz，1H），10.33（s，1H）ppm.
10、2-甲基-2-[4-N-（3-氨基-6-溴香豆素-4-基）苯基]丙腈的制备
将2-甲基-2-[4-N-（3-硝基-6-溴香豆素-4-基）苯基]丙腈（12.1g，28.3mmol）、铁粉（7.9g，141.5mmol）混合于70mL水中搅拌，加入氯化铵调pH至4-5。室温下反应5小时。将反应液倒入饱和碳酸钠溶液中，充分搅拌后，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取三次，浓缩，得黄色固体（7g，产率58%）。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：1.63（s，6H），5.24（s，2H）,6.67（d，J=8.8Hz，2H），7.32（d，J=9.2Hz，2H），7.35（s，1H）,7.45（dd，J=1.8Hz，8.6Hz，1H），7.55（d，J=2.0Hz，1H），7.96（s，1H）ppm.
11、2-甲基-2-[4-（2-氧代-8-溴-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基）苯基]丙腈的制备
将2-甲基-2-[4-N-（3-氨基-6-溴香豆素-4-基）苯基]丙腈（200mg，0.5mmol）和羰基-2-咪唑（162mg，1mmol）混合于20mL醋酸中，室温下搅拌12小时。将反应液倒入大量水中，可见固体析出。过滤，滤饼用柱层析分离得到黄色固体（100mg，产率47%）。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：1.83（s，6H），6.41（d，J=2.4Hz，1H），7.49（d，J=8.8Hz，1H），7.63（dd，J=2.0Hz，8.8Hz，1H），7.81（d，J=8.4Hz，2H），7.93（d，J=8.8Hz，2H）ppm.
实施例2  化合物Ib：2-甲基-2-[4-[2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈的制备
将2-甲基-2-[4-（2-氧代-8-溴-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基）苯基]丙腈（214mg，0.51mmol）和喹啉-3-硼酸（100mg，0.56mmol）混合于40mL二氧六环：水=3:1溶液中，再加入碳酸钾（210mg，1.52mmol）和PdCl2(dppf)（20mg，0.02mmol），通氮气保护，65℃下反应。4小时后，将反应液过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到产物（115mg，产率48%）。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：2.65（s，6H），6.82（d，J=1.6Hz，1H），7.65（t，J=7.4Hz，1H），7.71（d，J=8.4Hz，1H），7.78（t，J=7.8Hz，1H），7.86（d，J=8.4Hz，2H），7.98（m，5H），8.28（s，1H），8.71（d，J=2.0Hz，1H）ppm.
实施例3  化合物IIa：2-[4-（2-氧代-8-溴-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基）苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200122
1、2-[4-N-（3-硝基-6-溴香豆素-4-基）苯基]乙腈的制备
方法参照实施例1。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：4.03（s，2H），5.30（s，1H），7.30（d，J=8.8Hz，1H），7.71（dd，J=2.4Hz，9.6Hz，1H），7.88（dd，J=2.0Hz，9.2Hz，1H），8.05（s，1H），8.30（d，J=8.8Hz，1H），8.91（d，J=2.4Hz，1H），9.23（s，1H）ppm.
2、2-[4-N-（3-氨基-6-溴香豆素-4-基）苯基]乙腈的制备
方法参照实施例1。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：3.19（s，2H），4.23（br，s，2H），5.44（s，1H），6.71（d，J=8.4Hz，2H），7.25（m，3H），7.43（dd，J=2.2Hz，8.6Hz，1H），7.53（d，J=2.4Hz，1H）ppm.
3、2-[4-（2-氧代-8-溴-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基）苯基]乙腈的制备
方法参照实施例1。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：4.30（s，2H），6.62（d，J=2.0Hz，1H），7.50（d，J=8.8Hz，1H），7.65（m，1H），7.76（s，4H）ppm.
实施例4  化合物IIb：2-[4-[2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200131
方法参照实施例2。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：3.99（s，2H），6.92（s，1H），7.27（s，1H），7.60（m，4H），7.75（m，4H），7.84（d，J=8.0Hz，1H），8.01（s，1H），8.10（d，J=8.4Hz，1H），8.72（s，1H）ppm.
实施例5  化合物IIc：2-[4-[2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200132
方法参照实施例2。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：3.99（s，2H），6.78（d，J=1.6Hz，1H），7.35（m，1H），7.51（t，J=9.6Hz，2H），7.59（d，J=8.4Hz，3H），7.23（d，J=8.4Hz，2H），8.45（s，1H），8.55（s，1H）ppm.
实施例6 化合物IId：2-[4-[2-氧代-8-(4-羟基苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200133
方法参照实施例2。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：4.30（s，2H），6.67（d，J=2.0Hz，1H），6.79（d，J=8.4Hz，2H），7.05（d，J=8.8Hz，2H），7.52（d，J=8.8Hz，1H），7.70（dd，J=2.0Hz，8.8Hz，1H），7.79（m，4H），9.64（s，1H）ppm.
实施例7  化合物IIIa：5-苯基-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200141
1、4-N-苯基-3-硝基-6-溴香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：7.21（d，J=8.8Hz，1H），7.26（m，2H），7.30（d，J=2.0Hz，1H），7.50（m，3H），7.63（dd，J=2.4Hz，8.8Hz，1H），11.32（s，1H）ppm.
2、3-氨基-4-N-苯基-6-溴香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：4.13（br，s，2H），5.50（s，1H），6.72（d，J=8.0Hz，2H），6.94（t，J=7.2Hz，1H），7.22（d，J=8.4Hz，1H），7.26（d，J=2.0Hz，1H），7.30（d，J=7.6Hz，1H），7.41（dd，J=2.0Hz，8.8Hz，1H），7.57（d，J=1.6Hz，1H）ppm.
3、5-苯基-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：6.62（d，J=2.0Hz，1H），7.46（d，J=8.8Hz，1H），7.61（m，3H），7.68（d，J=3.2Hz，3H），12.12（s，1H）ppm.
实施例8化合物IIe2-[4-[2-氧代-8-[3-（4-氟苯磺酰胺)苯基]-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200142
方法参照实施例2。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：4.25（s，2H），6.74（s，1H）,6.80（d，J=8.0Hz，1H），6.94（d，J=8.1Hz，1H），7.16（s，1H），7.25（t，J=8.0Hz，1H），7.39（t，J=8.8Hz，2H），7.61（s，2H），7.78（m，6H），10.43（s，1H）ppm.
实施例9化合物IIf  2-[4-（2-氧代-8-苯基-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基）苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200151
方法参照实施例2。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：3.95（s，2H），6.79（d，J=2.0Hz，1H），7.20（d，J=7.2Hz，2H），7.32（t，J=7.3Hz，1H），7.39（t，J=7.4Hz，2H），7.50（d，J=8.6Hz，1H），7.56（d，J=8.2Hz，2H），7.62（dd，J=2.1Hz，8.7Hz，1H），7.72（d，J=8.2Hz，2H）ppm.
实施例10化合物IIg  2-[4-[2-氧代-8-(2-甲基苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200152
方法参照实施例2。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：2.37（s，3H），3.88（s，2H），6.65（d，J=1.9Hz，1H），7.00（d，J=7.1Hz，1H），7.19（m，3H），7.37（dd，J=2.0Hz，8.6Hz，1H），7.49（dd，J=6.0Hz，8.2Hz，3H），7.63（d，J=8.1Hz，2H）ppm.
实施例11化合物IIh：2-[4-[2-氧代-8-(吡啶-4-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200153
方法参照实施例2。
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：3.97（s，2H），6.84（d，J=2.0Hz，1H），7.11（s，2H），7.56（d，J=7.6Hz，3H），7.66（dd，J=2.1Hz，8.0Hz，1H），7.74（d，J=8.2Hz，2H），8.62（s，2H）ppm.
实施例12化合物Ic：2-甲基-2-[4-[2-氧代-8-(吡啶-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈的制备
Figure BDA00003265645200161
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.87(s,6H),6.69(s,1H),7.28(s,2H),7.55(m,4H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),8.43(s,1H),8.54(s,1H)ppm.
实施例13化合物Id：2-甲基-2-[4-[2-氧代-8-(4-羟基苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈的制备
Figure BDA00003265645200162
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.84(s,6H)6.62(d,J=2.0Hz,1H),6.73(d,J=8.5Hz,2H),7.04(d,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.70(dd,J=2.0Hz,8.7Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),9.64(s,1H)ppm.
实施例14化合物Ie：2-甲基-2-[4-[2-氧代-8-[3-（4-氟苯磺酰胺)苯基]-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈的制备
Figure BDA00003265645200163
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.79(s,6H),6.66(d,J=1.6Hz,1H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),7.17(dd,J=6.1Hz,9.6Hz,2H),7.38(t,J=8.8Hz,2H),7.59(m,2H),7.82(m,4H),7.90(d,J=8.5Hz,2H),10.44(s,1H)ppm.
实施例15化合物If：2-甲基-2-[4-（2-氧代-8-苯基-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基）苯基]丙腈的制备
Figure BDA00003265645200171
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.86(s,6H),6.73(s,1H),7.18(d,J=6.9Hz,2H),7.32(d,J=6.9Hz,3H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,2H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.84(d,J=7.7Hz,2H)ppm.
实施例16化合物Ig：2-甲基-2-[4-（2-氧代-8-(2-甲基苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基）苯基]丙腈的制备
Figure BDA00003265645200172
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.74(s,6H),2.42(s,3H),6.46(s,1H),6.96(d,J=7.2Hz,1H),7.16(m,3H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,3H),7.75(d,J=7.9Hz,2H)ppm.
实施例17化合物Ih：2-甲基-2-[4-[2-氧代-8-(吡啶-4-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈的制备
Figure BDA00003265645200173
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.88(s,6H),6.78(s,1H),7.08(d,J=4.5Hz,2H),7.56(t,J=8.5Hz,3H),7.69(m,2H),7.87(d,J=8.2Hz,2H),8.56(d,J=4.4Hz,2H)ppm.
实施例18化合物Ii：2-甲基-2-[4-[2-氧代-8-(3-氨基苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈的制备
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.86(s,6H),3.79(s,2H),6.50(d,J=7.7Hz,1H),6.54(s,1H),6.61(d,J=7.9Hz,1H),6.72(s,1H),7.08(t,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.56(t,J=9.5Hz,3H),7.84(d,J=8.0Hz,2H)ppm.
实施例19化合物Ij：2-甲基-2-[4-[2-氧代-8-(4-甲磺酰基苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈的制备
Figure BDA00003265645200182
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.87(s,6H),3.06(s,3H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.56(dd,J=8.6Hz,10.5Hz,3H),7.64(dd,J=2.1Hz,8.7Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.91(d,J=8.4Hz,2H)ppm.
实施例20化合物IIi：2-[4-[2-氧代-8-(3-氨基苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]乙腈的制备
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.79(s,2H),3.96(s,2H),6.50(s,1H),6.57(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=7.9Hz,1H),6.76(s,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.4Hz,16.3Hz,3H),7.72(d,J=7.9Hz,2H)ppm.
实施例21化合物IIj：2-[4-[2-氧代-8-(4-甲磺酰基苯基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200191
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.08(s,2H),3.96(s,2H),6.80(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.56(m,3H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.73(d,J=7.7Hz,2H),7.96(d,J=8.2Hz,2H)ppm.
实施例22化合物IIk：2-[4-[2-氧代-8-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]乙腈的制备
Figure BDA00003265645200192
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.42(s,3H),4.02(s,2H),6.77(d,J=1.5Hz,1H),7.55(dt,J=5.8Hz,8.6Hz,6H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),8.33(s,1H)ppm.
实施例23化合物IIIb：5-苯基-7-（喹啉-3-基）-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200193
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.94(d,J=2.0Hz,1H),7.52(m,2H),7.59(t,J=8.0Hz,2H),7.75(m,6H),8.00(d,J=1.9Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.72(d,J=2.2Hz,1H)ppm.
实施例24化合物IIIc：5-苯基-7-（吡啶-3-基）-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200201
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.82(d,J=2.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.0,4.9Hz,1H),7.49(dd,J=7.7,1.7Hz,2H),7.55(m,2H),7.60(dd,J=2.1Hz,8.6Hz,1H),7.72(dt,J=4.2Hz,5.4Hz,3H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.54(d,J=3.7Hz,1H)ppm.
实施例25化合物IIId：5-苯基-7-（4-羟基苯基）-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200202
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ6.65(d,J=2.0Hz,1H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),7.01(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.65(dd,J=2.2Hz,8.7Hz,1H),7.75(d,J=3.1Hz,5H),9.59(s,1H)ppm.
实施例26化合物IIIe：5-苯基-7-[3-（4-氟苯磺酰胺)苯基]-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ6.71(s,1H),6.80(d,J=7.7Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.40(t,J=8.3Hz,2H),7.58(s,2H),7.74(s,5H),7.81(m,2H),10.40(s,1H)ppm.
实施例27化合物IIIf：5,7-二苯基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200204
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.84(s,1H),7.19(d,J=7.2Hz,2H),7.32(m,3H),7.49(d,J=8.4Hz,3H),7.49(d,J=8.4Hz,3H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.71(s,3H)ppm.
实施例28化合物IIIg：5-苯基-7-(2-甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200211
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.38(s,3H),6.66(s,1H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),7.18(m,3H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.43(s,2H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.62(s,3H)ppm.
实施例29化合物IIIh：5-苯基-7-(吡啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.43(s,2H),6.87(d,J=1.9Hz,1H),7.09(d,J=5.4Hz,2H),7.52(m,3H),7.66(dd,J=1.9Hz,8.7Hz,1H),7.74(m,3H),8.56(d,J=4.8Hz,2H)ppm.
实施例30化合物IIIi：5-苯基-7-(3-氨基苯基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200213
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ5.11(s,2H),6.28(d,J=7.5Hz,1H),6.47(s,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.97(t,J=7.7Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=5.7Hz,5H)ppm.
实施例31化合物IIIj：5-苯基-7-(4-甲磺酰基苯基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200214
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.08(s,3H),6.84(s,1H),7.36(d,J=8.2Hz,2H),7.52(dd,J=7.8Hz,12.8Hz,3H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.73(d,J=7.1Hz,3H),7.91(d,J=8.2Hz,2H)ppm.
实施例32化合物IIIk：5-苯基-7-(6-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200221
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),6.73(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.44(m,5H),7.65(d,J=7.3Hz,3H),8.21(s,1H)ppm.
实施例33化合物IVa：5-（2-甲基苯基）-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200222
1、4-N-（2-甲基苯基）-3-硝基-6-溴香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.36(s,3H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.20(m,2H),7.32(d,J=6.7Hz,2H),7.41(m,2H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),11.43(s,1H)ppm.
2、3-氨基-4-N-（2-甲基苯基）-6-溴香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ2.37(s,3H),5.27(s,2H),6.31(d,J=7.9Hz,1H),6.78(t,J=7.3Hz,1H),6.89(s,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.42(dd,J=1.6Hz,8.7Hz,1H),7.95(s,1H)ppm.
3、5-（2-甲基苯基）-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.98(s,3H),6.45(d,J=1.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.65(m,5H)ppm.
实施例34化合物IVb：7-(喹啉-3-基)-5-（2-甲基苯基）-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200231
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.01(s,3H),6.76(s,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.49(m,3H),7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.66(m,3H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.92(s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),8.65(s,1H)ppm.
实施例35化合物IVc：7-(吡啶-3-基)-5-（2-甲基苯基）-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200232
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.98(d,J=5.8Hz,3H),6.65(d,J=1.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.33(d,J=7.7Hz,1H),7.51(m,6H),8.41(d,J=57.3Hz,2H)ppm.
实施例36化合物IVd：7-(4-羟基苯基)-5-（2-甲基苯基）-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ2.30(s,3H),5.76(s,1H),6.55(d,J=1.9Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,2H),7.02(d,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.60(m,1H),7.68(t,J=8.2Hz,4H),9.63(s,1H)ppm.
实施例37化合物IVh：7-(吡啶-4-基)-5-（2-甲基苯基）-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200234
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.06(s,3H),6.77(d,J=1.8Hz,1H),7.08(d,J=4.2Hz,2H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.56(dd,J=7.7Hz,12.8,3H),7.66(dd,J=4.3Hz,11.3Hz,2H),8.57(s,2H)ppm.
实施例38化合物IVi：7-(3-氨基苯基)-5-（2-甲基苯基）-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200241
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ2.30(s,3H),5.13(s,2H),6.27(s,1H),6.45(s,1H),6.51(s,1H),6.60(s,1H),6.97(s,1H),7.62(m,6H)ppm.
实施例39化合物IVk：5-（2-甲基苯基）-7-(6-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.05(s,3H),2.38(s,3H),6.70(s,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.54(m,4H),7.64(t,J=7.5Hz,1H),8.27(s,1H)ppm.
实施例40化合物Va:5-（4-甲氧基苯基）-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200243
1、4-N-（4-甲氧基苯基）-3-硝基-6-溴香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ3.77(s,3H),6.92(d,J=8.9Hz,2H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.94(dd,J=1.9Hz,8.9Hz,1H),8.70(d,J=1.8Hz,1H),10.19(s,1H)ppm.
2、3-氨基-4-N-（4-甲氧基苯基）-6-溴香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.79(s,3H),4.03(br,s,2H),5.41(s,1H),6.73(d,J=8.2Hz,2H),6.86(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.55(s,1H)ppm.
3、5-（4-甲氧基苯基）-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ3.92(s,3H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.9Hz,1H),7.62(m,3H)ppm.
实施例41化合物Vb:5-（4-甲氧基苯基）-7-(喹啉-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200251
方法参照实施例2
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.97(s,3H),7.03(s,1H),7.22(d,J=7.0Hz,2H),7.42(d,J=7.9Hz,3H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.79(m,4H),8.85(s,2H)ppm.
实施例42化合物Vc:5-（4-甲氧基苯基）-7-(吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200252
方法参照实施例2
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.96(d,J=7.8Hz,3H),6.92(s,1H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),7.30(m,1H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.56(m,3H),8.50(s,1H),8.56(d,J=4.2Hz,1H)ppm.
实施例43化合物Vh:5-（4-甲氧基苯基）-7-(吡啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200253
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.97(s,3H),6.94(s,1H),7.19(m,4H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),8.59(s,2H)ppm.
实施例44化合物Vi:5-（4-甲氧基苯基）-7-(3-氨基苯基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200261
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ3.92(s,3H),5.14(s,2H),6.34(d,J=7.5Hz,1H),6.52(m,2H),6.79(d,J=6.6Hz,1H),6.99(t,J=7.2Hz,1H),7.30(d,J=9.9Hz,2H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.63(dd,J=2.1Hz,8.7Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,2H)ppm.
实施例45化合物Vk:5-（4-甲氧基苯基）-7-(6-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200262
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.40(s,3H),3.96(s,3H),6.91(d,J=1.7Hz,1H),7.16(m,3H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.45(dd,J=1.7Hz,7.9Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.56(dd,J=1.8Hz,8.7Hz,1H),8.39(s,1H)ppm.
实施例46化合物VIa：5-（3-三氟甲基苯基）-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200263
1、4-N-（3-三氟甲基苯基）-3-硝基-6-溴香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(s,1H),7.30(s,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.70(t,J=7.7Hz,2H),10.87(s,1H)ppm.
2、3-氨基-4-N-（3-三氟甲基苯基）-6-溴香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ5.38(s,2H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.97(s,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.3Hz,16.6Hz,2H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.54(s,1H),8.20(s,1H)ppm.
3、5-（3-三氟甲基苯基）-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.75(s,1H),6.45(d,J=8.7Hz,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=7.7Hz,1H),6.87(s,1H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=7.7Hz,1H)ppm.
实施例47化合物VIb：5-（3-三氟甲基苯基）-7-(喹啉-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.84(s,1H),7.60(t,J=7.6Hz,2H),7.75(m,4H),7.89(d,J=12.8Hz,3H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),8.78(s,1H)ppm.
实施例48化合物VIc：5-（3-三氟甲基苯基）-7-(吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200272
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.22(s,1H),7.48(m,5H),7.75(dd,J=7.6Hz,10.6Hz,1H),7.83(m,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),8.68(s,1H),8.86(s,1H)ppm.
实施例49化合物VIf：7-苯基-5-（3-三氟甲基苯基）-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200281
方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.68(s,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=6.9Hz,1H),7.44(m,3H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.78(d,J=11.4Hz,2H),7.93(d,J=7.3Hz,1H),8.18(s,1H)ppm.
实施例50化合物IIIl：3-甲基-5-苯基-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素的制备
Figure BDA00003265645200282
将5-苯基-4-氧代-7-溴-3,4-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素（357mg，1mmol）和叔丁醇钾（134mg，1.2mmol）混合于40mL二氯甲烷中，缓缓加入碘甲烷（142mg，1mmol）室温下反应。4小时后，将反应液用水洗涤，有机层浓缩，柱层析分离得到产物（189mg，产率51%）。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ3.51(s,3H),6.83(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=6.7Hz,2H),7.39(m,5H)ppm.
实施例51化合物IIIm：2-甲基-2-[4-[2-氧代-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈的制备
Figure BDA00003265645200283
将2-甲基-2-[4-[2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]香豆素-1-基]苯基]丙腈（472mg,1mmol）和叔丁醇钾（134mg，1.2mmol）混合于40mL二氯甲烷中，缓缓加入碘甲烷（142mg，1mmol）室温下反应。4小时后，将反应液用水洗涤，有机层浓缩，柱层析分离得到产物（236mg，产率50%）。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）：δ3.51(s,3H),2.65（s，6H），6.82（d，J=1.6Hz，1H），7.65（t，J=7.4Hz，1H），7.71（d，J=8.4Hz，1H），7.78（t，J=7.8Hz，1H），7.86（d，J=8.4Hz，2H），7.98（m，5H），8.71（d，J=2.0Hz，1H）ppm.
药效学实验部分
试验例  细胞增殖抑制实验
1、实验材料
RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司（Invitrogen Corporation,USA），溴化噻唑蓝四唑（MTT）、二甲亚砜（DMSO）为Sigma公司（USA）产品。本试验例涉及的化合物由由上述实施例1-51制备而成，体外实验时用DMSO配制成20mg/ml储存液，置于4℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的肿瘤细胞株均购于美国ATCC公司。
实验方法（MTT法）
用完全培养液调整细胞浓度为2×104/ml，接种于96孔板，每孔200μL,培养过夜，次日分别用不同剂量的上述化合物（终浓度分别为20、10、5、2.5、1、25、0.625、0.312μM）处理细胞，同时设等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1%（0.1%的DMSO对细胞增殖无影响）。每个组设5个复孔，37℃，5%CO2培养。分别于培养48及72小时后，取1个培养板，每孔加入5mg/ml MTT试剂20μl，继续培养2h，弃上清液，再加入DMSO150μl，振荡摇匀15min，用酶标仪（λ=570nm）测定吸光度（A）值（A值与活细胞数成正比），取其平均值。相对细胞增殖抑制率（%）=（溶剂对照组A570-实验组A570）/溶剂对照组A570×100%。以上各化合物对细胞增殖抑制作用，均采用细胞增殖抑制率（%）表示。然后用IC50计算软件求出半数抑制浓度(IC50，单位为μmol/L)。
2、实验结果
各化合物在不同肿瘤细胞株上的对细胞增殖抑制作用见表1。从表1可以看出，该类衍生物中一大部分有较强的体外抗肿瘤活性，其中Id、Ig、Ⅱb、IIIb及IIIm的活性（IC50）都达到了10μmol/L以内，初步的体内抗肿瘤实验有明显的抗肿瘤活性。
表1
Figure BDA00003265645200291
Figure BDA00003265645200301
*NA为未做。

Claims (10)

1.具有如式I所示的结构的化合物或其可药用盐：
Figure FDA00003265645100011
式I
其中，
R1为-H、带有或不带取代基的芳环基、带有或不带取代基的芳杂环基；
R2为卤素，直链或支链、饱和或不饱和、取代或不取代的具有1至10个C原子的烃基，氨基，羟基，磺酸基，磺酰胺基，取代或不取代的苯磺酰基，取代或不取代的苯磺酰胺基，羧基，硝基，醛基，酮基，酰胺基，酯基，巯基，氰基，-CF3，C1～C8烷氧基，3～10个碳原子的带有取代基的芳基，3～10个碳原子的带有取代基的脂肪环基，1～9个碳原子的带有取代基的芳杂环基或1～9个碳原子的带有取代基的脂肪族杂环基；
R3为-H，直链或支链、饱和或不饱和的具有1至4个C原子的烷烃基或3-5个C原子的环烷基；
其中，所述取代基独立地为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、磺酸基、磺酰胺基、取代或不取代的苯磺酰基、取代或不取代的苯磺酰胺基、羧基、氨基、硝基、-CF3；所述芳杂环基的环骨架含1～4个杂原子，所述脂肪族杂环基的环骨架含1～4个杂原子；所述杂原子为N、O或S。
2.根据权利要求书1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于：R3为-H、-CH3、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
优选的是，R3为-H或-CH3；其中，
R3为-H，化合物结构式如式II：
式II
R3为-CH3，结构式如式II-1：
Figure FDA00003265645100021
式II-1。
3.根据权利要求书2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于：R1为带有或不带取代基的苯基或萘基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基；
优选的是，R1为带有或不带有取代基的苯基，结构式如式III或式III-1：
Figure FDA00003265645100022
式III                               式III-1。
4.根据权利要求书3所述的化合物或其可药用盐，其特征在于：
式III或式III-1所示的化合物中R4为不取代的苯基；
或
III或式III-1所示的化合物中R4在对位取代，R4为
Figure FDA00003265645100023
n=0-4，卤素、C1～C8烷烃基、氨基、羟基、磺酸基、磺酰胺基、苯磺酰胺基、羧基、硝基、醛基、酮基、酰胺基、酯基、巯基、氰基、CF3、C1～C8烷氧基、C1～C8仲胺基；
优选的是，R4为C1～C3烷烃基、C1～C3烷氧基、n=0-4，
Figure FDA00003265645100026
卤素；
进一步优选的是R4为甲基、甲氧基、
Figure FDA00003265645100027
或
Figure FDA00003265645100028
或
式III或式III-1所示的化合物中R4在邻位取代，R4为C1～C8烷烃基，优选R4为C1～C3烷烃基；进一步优选R4为甲基；
或
III或式III-1所示的化合物中R4在间位取代，R4为氨基、羟基、磺酸基、磺酰胺基、苯磺酰胺基、羧基、硝基、醛基、酮基、酰胺基、酯基、巯基、氰基、CF3；优选的是R4为羟基、羧基、硝基、-CF3；最优的是R4为-CF3。
5.根据权利要求书1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于：上述式I、式II或式II-1所示的化合物中，R1为带有或不带取代基的芳杂环基，优选的是所述芳杂环基的骨架含有3-6个C原子，含有1或2个杂原子；所述杂原子为N或O。
6.根据权利要求书1-5任一项所述的化合物，其特征在于：上述式I、式II、式II-1、式III或式III-1所示的化合物中，R2为卤素、氨基、羟基、磺酸基、磺酰胺基、取代或不取代的苯磺酰基、取代或不取代的苯磺酰胺基；取代或不取代的芳基或取代或不取代的芳杂环基；
进一步优选的是：R2为带有或不带取代基的芳基或芳杂环基，所述芳杂环基具的4～9个碳原子、1～2个杂原子，所述杂原子为N或O；优选杂原子为N。
7.根据权利要求书6所述的化合物或其可药用盐，其特征在于：R2为-Br、-OH、-NH2、
Figure FDA00003265645100031
Figure FDA00003265645100032
优选的是R2为-Br,
Figure FDA00003265645100033
羟基
Figure FDA00003265645100034
-OH或-NH2；
进一步优选的是，R2为
Figure FDA00003265645100035
8.根据权利要求书1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述化合物结构式如下：
Figure FDA00003265645100041
Figure FDA00003265645100051
Figure FDA00003265645100061
Figure FDA00003265645100071
9.权利要求1-8任一项所述的化合物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的用途；优选的，所述抗肿瘤药物为拮抗肺癌，胃癌，结肠癌，肝癌，食道癌、鼻咽癌，胰腺癌，宫颈癌，前列腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤或白血病的药物。
10.抗肿瘤的药物，其特征在于：其活性成分含有权利要求1-9任一项所述的化合物或其可药用盐中的至少一种。
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