CN103242406A - 去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一类具有吖嗪结构的去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物，其化学结构式如下所示：
去氢表雄酮丙酮吖嗪(1) 去氢表雄酮苯甲醛吖嗪(2)
去氢表雄酮-3-吡啶甲醛吖嗪(3) 去氢表雄酮-3-噻吩甲醛吖嗪(4)去氢表雄酮-3-羟基苯甲醛吖嗪(5) 去氢表雄酮-2-萘甲醛吖嗪(6)
Description
一、技术领域
本发明涉及一类去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
二、背景技术
吖嗪及其衍生物是一类重要的化合物。文献报道，吖嗪化合物在生物医药和农药领域有着广泛应用，它们在抗菌、杀虫和抗肿瘤等药物的开发上有着广泛的研究价值。在吖嗪化合物的合成研究中，中国专利CN200580028484.X曾报道一类用作抗癌药物的吖嗪-甲酰胺类化合物。同时，在甾体吖嗪化合物的合成中，曾报导过一类6-羰基胆甾烷噻唑烷酮吖嗪化合物（Salman Ahmad Khan,Abdullah M.Asiria,Mohammed Yusuf.Synthesis and biological evaluation of some thiazolidinone derivatives of steroid as antibacterial agents,European Journal of Medicinal Chemistry,2009,44:2597–2600），此类化合物具有很好的抗菌活性。在抗肿瘤甾体化合物的研究中，曾报导过胆甾-4-烯-B-环内酰胺化合物（Natalija
Mira S.Bielakoviá,
Synthesis of some steroidal oximes,lactams,thiolactams and their antitumor activities,Steroids,2007,72:406–414）、雄甾-B环内酰胺类化合物（Anna I.Koutsourea,Mandis A.Fthanasios Papageorgiou,George N Pairas Papagerous,George N.Pairas,Sotiris S.Nikolaropoulos.Bioorganic&Medical Chemistry,2008,16,5207-5212）。上述化合物中的某些在体外对某些肿瘤细胞具有细胞毒性。中国专利ZL201010107528.0曾提供了一类“6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用”，中国专利申请号为201110009124.2曾提供了另一类“3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用”。但是，有关去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法、以及其在制备抗肿瘤药物中的应用未见报道。
三、发明内容
本发明的目的是提供一类去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。
本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
本发明的去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物具有下述结构
去氢表雄酮丙酮吖嗪(1) 去氢表雄酮苯甲醛吖嗪(2)
去氢表雄酮-3-吡啶甲醛吖嗪(3) 去氢表雄酮-3-噻吩甲醛吖嗪(4)
去氢表雄酮-3-羟基苯甲醛吖嗪(5) 去氢表雄酮-2-萘甲醛吖嗪(6)
去氢表雄酮-4-喹啉甲醛吖嗪(7) 去氢表雄酮-6-甲氧基萘甲醛吖嗪(8)
本发明的去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物，由甾体化合物去氢表雄酮与水合肼反应，生成去氢表雄酮腙。去氢表雄酮腙进一步与不同的芳香醛或杂环芳香醛反应，得到去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物。
制备去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物的反应如下所示：
去氢表雄酮 去氢表雄酮腙
通过体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物对多种肿瘤细胞株如肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌等肿瘤细胞株具有显著的抑制作用。因此本发明的去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物可用于制备治疗癌症的药物。
本发明还提供一种用于治疗癌症的药物，其含有上述去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物以及药学上可接受的辅助剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可为口服，或经皮下、静脉或肌肉注射。
四、具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1去氢表雄酮丙酮吖嗪(1)的制备
步骤1:去氢表雄酮腙的制备
称取去氢表雄酮3.0g置于100mL圆底烧瓶中，加入40mL无水乙醇,室温下搅拌使其完全溶解后升温至45度，加入4mL85%水合肼，搅拌2h,TLC跟踪原料点消失后终止反应，减压蒸馏，析出白色粉末状固体，甲醇重结晶，得白色粉末2.1g。m.p:190-192℃.产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤2:去氢表雄酮丙酮吖嗪(1)的制备
称取去氢表雄酮腙120mg置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL无水乙醇，搅拌，完全溶解后加入1mL丙酮，于50℃下搅拌反应5小时，TLC跟踪,，无原料点后终止反应。减 压蒸馏，用乙醚对其重结晶，得无色颗粒状晶体110mg,产率：74%,m.p:171-172℃;产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例2去氢表雄酮苯甲醛吖嗪(2)的制备
称取去氢表雄酮腙60mg,加入25mL无水乙醇,室温下搅拌使其完全溶解后加入23mg苯甲醛，升温至50度，搅拌反应2h,TLC跟踪原料点基本消失后终止反应，减压蒸馏至近干，加入15mL水，15mL乙酸乙酯，移入分液漏斗萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥、减压蒸馏后板层析分离，用乙酸乙酯加石油醚按体积比1:1.6作为流动相，得67mg白色粉末固体，产率86%。m.p:62-63℃;产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例3去氢表雄酮-3-吡啶甲醛吖嗪(3)的制备
称取去氢表雄酮腙100mg,置于100mL圆底烧瓶中，加入25mL无水乙醇，室温下完全溶解后加入35mg3-吡啶甲醛，升温至40度搅拌反应3小时，TLC跟踪,原料点基本消失后终止反应，减压蒸馏后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂重结晶，得淡黄色晶体96mg,产率70%,m.p:195-197℃;产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例4去氢表雄酮-3-噻吩甲醛吖嗪(4)的制备
称取去氢表雄酮腙100mg置于100mL圆底烧瓶中，加入25mL无水乙醇，室温下搅拌，完全溶解后加入3-噻吩甲醛27mg，在40C°搅拌反应3h,TLC跟踪,无原料点后终止反应，减压蒸馏，乙酸乙酯加石油醚体系重结晶，得淡黄色晶体105mg，产率76%。m.p:195-196℃；产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例5去氢表雄酮-3-羟基苯甲醛吖嗪(5)的制备
称取去氢表雄酮腙100mg,置于100mL圆底烧瓶中，加入25mL无水乙醇，室温下搅拌，完全溶解后加入3-羟基苯甲醛37mg，在40度搅拌反应3h，TLC跟踪无原料点后终止反应。减压蒸馏，常规萃取，干燥，板层析分离提纯，层析液选用丙酮加二氯甲烷按体积比1:2.5，得白色粉末68mg。产率51%。m.p:135-138℃.产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例6去氢表雄酮-2-萘甲醛吖嗪(6)的制备
称取去氢表雄酮腙100mg置于100mL圆底烧瓶中，加入25mL无水乙醇，室温下搅拌，完全溶解后加入1-萘甲醛42mg，在40C°搅拌反应3h,TLC跟踪,无原料点后终止反应。减压蒸馏，乙酸乙酯加石油醚体系重结晶，得白色晶体138mg，产率90%。m.p:110-111℃.产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例7去氢表雄酮-4-喹啉甲醛吖嗪(7)的制备
称取去氢表雄酮腙100mg置于100mL圆底烧瓶中，加入25mL无水乙醇，室温下搅拌，完全溶解后加入4-喹啉甲醛52mg，在40度搅拌反应3h,溶液逐渐变为淡绿色，TLC跟踪,无原料点后终止反应。减压蒸馏，乙酸乙酯加石油醚体系重结晶，得白色晶体140mg。产率93%。m.p:208℃.产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例8去氢表雄酮-6-甲氧基萘甲醛吖嗪(8)的制备
称取去氢表雄酮腙100mg置于100mL圆底烧瓶中，加入25mL无水乙醇，室温下搅拌，完全溶解后加入6-甲氧基-2-萘甲醛61mg，在40Co搅拌反应3h,有大量白色沉淀生成，TLC跟踪,无原料点后终止反应，减压蒸馏。所得固体采用乙醇-石油醚体系重结晶，得白色晶体120mg，产率73%。m.p:100-101℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例9
本实施例是采用本发明所述的去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物对某些肿瘤细胞进行细胞毒性试验的测试结果。
采用MTT方法，对本发明所述去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物对人宫颈癌细胞株（HeLa）、结肠癌细胞株（HT-29）、肝癌细胞株（Bel-7404）和胃癌细胞株（SGC-7901）进行细胞生长增殖抑制活性试验。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的本发明所述去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物，同时进行3个平行试验，与对照组进行比较，培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长到50%时化合物的浓度，以IC50值表示，结果如表1所示：
表1合成化合物体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性（MTT方法）(IC50,μmol/L)
从表1中数据可见，此类去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物对上述肿瘤细胞具有明显的生长增殖抑制作用。
Claims (4)
1.一类去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物，其化学结构式如下所示：
去氢表雄酮丙酮吖嗪(1) 去氢表雄酮苯甲醛吖嗪(2)
去氢表雄酮-3-吡啶甲醛吖嗪(3) 去氢表雄酮-3-噻吩甲醛吖嗪(4)
去氢表雄酮-3-羟基苯甲醛吖嗪(5) 去氢表雄酮-2-萘甲醛吖嗪(6)
去氢表雄酮-4-喹啉甲醛吖嗪(7) 去氢表雄酮-6-甲氧基萘甲醛吖嗪(8)。
2.一种制备权利要求1所述的去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：从去氢表雄酮出发，首先与水合肼反应，生成去氢表雄酮腙，去氢表雄酮腙进一步与不同的芳香醛或杂环芳香醛反应，得到去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物1-8。
3.如权利要求1所述的去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求1所述的去氢表雄酮芳香醛吖嗪甾体化合物为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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