CN103239730A - 一种医用海藻酸钠凝胶微球及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

一种医用海藻酸钠凝胶微球及其制备方法和应用，该医用海藻酸钠凝胶微球包括复合药物载体和水不溶性药物，所述复合药物载体包覆所述药物，所述复合药物载体为离子交联剂-海藻酸钠-二价金属离子，其中的离子交联剂为4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸。其制备方法为：(1)将离子交联剂水溶液与二价金属阳离子盐溶液等体积混合，得到复合凝固液；(2)将药粉或药剂分散到海藻酸钠水溶液中，混合均匀后，通过高压静电液滴发生装置或注射器针头，滴入步骤(1)的复合凝固液中，固化成球；(3)用蒸馏水洗涤得到的凝胶微球，脱水，常温干燥。该医用海藻酸钠凝胶微球可用于治疗结核、内分泌疾病和肿瘤，还可用于治疗局部急性出血和慢性渗血。

Description

一种医用海藻酸钠凝胶微球及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种医用海藻酸钠凝胶微球及其制备方法和应用。

背景技术

自从1986年O′Shea等制成了海藻酸钠-多聚赖氨酸-海藻钠(APA)微球(囊)以来，该微球以其良好的生物相容性成为目前发展最成熟的医用微球(囊)(O′SheaGM，Sun AM.Encapsulation of rat islets of Langerhans prolongs xenograft survival indiabetic mice.[J].J Am Diabetes Assoc，1986，35：943.)。近几年来，人们试图采用其它方法和材料研制新型医用微球(囊)，改善微球的一些生物学和化学特性，以使微球技术能够在代谢性疾病的治疗、药物缓释控制、体内和体外细胞培养等领域得到广泛应用。

海藻酸盐是一种阴离子聚电解质多糖，海藻酸一价盐水溶液能通过分子间相互作用形成隐性物理凝胶，将海藻酸钠溶胶滴入二价金属阳离子(Ca²⁺、Sr²⁺、Ba²⁺等)溶液，可以形成以螯合作用为主的凝胶微球。这种应用单一的二价金属离子(Ca²⁺、Sr²⁺、Ba²⁺等)交联的海藻酸钠微球，进入生物体内，暴露于一价阳离子溶液环境中，由于存在离子交换作用，海藻酸钠凝胶微球便会快速溶蚀，导致药物突释现象发生。突释现象是指药物在短时间内被大量释放，此现象常出现在药物释放的最初阶段，可能导致体内血药浓度陡然升高而产生不良反应。而载药凝胶微球制剂的药物突释现象一直是难以解决的问题，其中以载药海藻酸钠微球制剂的药物突释尤为明显。对于靶向缓释微球而言，将导致靶部位有效药物量的减少，最终削弱微球制剂的靶向作用。因此，如何有效地减少海藻酸钠微球的药物突释，实现药物的控制释放一直是药剂学工作者努力研究的方向。

影响海藻酸钠微球中药物释放速率的因素有很多，包括聚合物的性质，药物的性质，载药量以及微球的制备方法等。但归根结底，这些因素都是通过化学交联改变微球表面形貌以及药物在微球的分布状况来决定药物的释放性能。目前解决药物突释的通用方法是向海藻酸钠微球中引入聚阳离子聚合物，如壳聚糖和聚氨基酸(聚鸟氨酸或聚赖氨酸)。聚阳离子聚合物可通过静电作用在海藻酸钠微球表面形成聚电解质复合物膜，既可提高微球的稳定性和载药量，又可以调节药物释放度，以及加强海藻酸盐的pH依赖性，同时可以削弱离子交换作用所导致的海藻酸钠凝胶微球溶蚀。其药物缓释原理为：当药物释放时，微球最外层是沉淀出的壳聚糖或聚氨基酸外层，一般不含有被包封药物；中层是均匀分散有被包封药物的壳聚糖-海藻酸钠或聚氨基酸-海藻酸钠的复合膜；内芯是均匀分散有被包封药物的海藻酸盐芯料。(Murata，Y.，Tsumoto，K.，Kofuji，K.，Kawashima，S.，2002.Effect of naturalpolysaccharide addition on drug release from calcium-induced alginate gel beads.Chem.Pharm.Bull.，2002，51：218-220.)。然而，上述聚电解质复合物膜通透性较高，适用范围较窄，不能控制小分子药物释放，仅限于包被细胞、疫苗和高分子药物。制备聚电解质复合物膜较常采用的聚赖氨酸材料价格十分昂贵，难以应用于大规模工业化生产中。

此外，海藻酸钠凝胶微球还作为血管栓塞剂用于止血和肿瘤化疗。目前中国上市的海藻酸钠凝胶微球血管栓剂(KMG)尚无干胶型颗粒制剂，只能以湿胶型凝胶微球形式贮存于二价阳离子溶液中，使用之前须经生理盐水洗涤，以除去海藻酸钠凝胶微球中多余的二价阳离子。但是，临床应用时，洗涤海藻酸钠凝胶微球容易发生细菌污染，给使用者带来诸多不便和医疗安全隐患。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种医用海藻酸钠凝胶微球，该凝胶微球是联合使用两性离子交联剂和二价金属离子制备的载药海藻酸钠凝胶微球，能有效控制小分子药物缓释，医学用途广泛。

本发明的另一目的在于提供一种所述医用海藻酸钠凝胶微球的制备方法，采用新的离子交联工艺，以解决二价阳离子交联海藻酸钠凝胶微球在生产、包装和应用等方面存在的诸多问题。

本发明的又一目的在于提供一种所述医用海藻酸钠凝胶微球作为缓释或控释剂型在制备用于治疗局部急性出血和慢性渗血的药物中的应用。

本发明的再一目的在于提供一种医用海藻酸钠凝胶微球作为可注射缓释或控释药物在制备用于治疗结核病、肿瘤和内分泌疾病的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种医用海藻酸钠凝胶微球，包括复合药物载体和水不溶性药物，其中所述复合药物载体包载所述水不溶性药物，所述复合药物载体为离子交联剂-海藻酸钠-二价金属离子，其中的离子交联剂为4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸。4-氨甲基苯甲酸和对氨甲基环己烷甲酸在医学上一般用作止血药。

所述二价金属离子为Ca²⁺、Ba²⁺和Sr²⁺中的一种或几种。

所述医用海藻酸钠凝胶微球中离子交联剂4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸的质量分数1.0～5.0wt％、海藻酸钠的质量分数14.0～68.0wt％，水不溶性药物的质量分数20.0～65.0wt％，水的质量分数4.0～16.0wt％。

所述水不溶性药物包括利福霉素类药物(如利福喷丁和利福布丁)、抗肿瘤药物(如紫杉醇)、类固醇激素(如雌二醇、皮质醇和睾丸酮)和地奥司明。

一种所述医用海藻酸钠凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将浓度为0.5～3.0wt％的4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸的水溶液与浓度为2.0～6.0wt％的二价金属阳离子盐溶液等体积混合，得到复合凝固液；

(2欲包载药粉或药剂按质量分数0.1％～8.0wt％的比例分散到1～4wt％的海藻酸钠水溶液中，混合均匀后，通过高压静电液滴发生装置和注射器针头，滴入步骤(1)所得的复合凝固液中，液滴迅速固化成凝胶微球；

(3)凝胶微球在复合凝固液中滞留1～24h后，将凝胶微球过滤，转入2～6wt％的二价金属阳离子盐溶液中，继续固化0.5～4h；

(4)收集凝胶微球，经蒸馏水洗涤1～3遍，脱水、干燥，得到所述医用海藻酸钠凝胶微球，粒径范围为80μm～1000μm。

本发明以止血药4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸作为新颖的离子交联剂，用于规模化生产海藻酸钠凝胶微球工艺中。4-氨甲基苯甲酸和对氨甲基环己烷甲酸为人工合成的特殊氨基酸，其分子空间构型与聚赖氨酸大分子中赖氨酸残基(单体)极其相似，为两性电解质，可通过较强的静电作用在海藻酸钠微球内形成聚电解质复合物，极大程度提高了海藻酸钠微球中分子交联效果。另外，因为4-氨甲基苯甲酸和对氨甲基环己烷甲酸在氨基酸结构的氨基和羧基之间引入苯环或6碳环，能有效克服氨基酸衍生物因邻近氨基与羧基的参与，而在弱酸环境下易水解的缺点，提高该氨基酸交联剂化学稳定性。因此，采用其作为离子交联剂能明显改善海藻酸钠凝胶微球的柔韧性和化学稳定性。

本发明还提供所述医用海藻酸钠凝胶微球作为缓释或控释剂型在制备用于局部治疗急性出血和慢性渗血的药物中的应用。本发明的海藻酸钠凝胶微球特别适用于治疗动脉性出血，具有止血快，疗效好的特点。通过本发明制备的4-氨甲基苯甲酸-海藻酸钠交联微球在粘弹性、附着性、溶胀率以及栓塞时间方面有效优于普通的栓塞剂-海藻酸钠栓塞微球。4-氨甲基苯甲酸/对氨甲基环己烷甲酸-海藻酸钠交联载药微球进入体内后，对手术时的异常出血，妇产科和产后出血以及肺结核咯血或痰中带血、血尿、前列腺肥大出血、上消化道出血等多种疾病引起的出血也将具有很好的辅助治疗作用。

另外，本发明还提供所述医用海藻酸钠凝胶微球作为可注射缓释或控释药物在制备用于治疗结核病、肿瘤和内分泌疾病的药物中的应用。

本发明的优点在于：

本发明联合使用廉价、无毒性的止血药(4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸)和二价金属离子两种交联剂制备载药海藻酸钠凝胶微球，能有效控制小分子药物缓释，避免了单价阳离子对于以二价金属离子单独交联海藻酸钠造成的快速溶蚀。本发明的载药海藻酸钠凝胶微球植入实验大鼠腹腔内，4个月以后逐渐降解和消失，未见炎症反应。

4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸作为新的一种海藻酸钠交联剂，与壳聚糖和聚赖氨酸相比较，不仅交联效果好，形成的凝胶微球表面更光洁，而且可明显降低海藻酸钠微球生产和包装成本。海藻酸钠凝胶微球产品可以自然干燥成圆球、使用更安全、更方便。

与海藻酸钠-二价金属阳离子交联载药微球相比，本发明海藻酸钠凝胶微球在微球韧性、圆整度、溶胀率、药物包封率和药物释放率等方面有突出的优点。本发明的产品用作血管栓塞剂，在局部治疗急性出血和慢性渗血方面可显示出极好疗效，拓展了海藻酸钠凝胶微球的医学应用范围。

附图说明

图1为实施例1中微球的显微图像，其中a为利福布丁-海藻酸钙微球的显微图像；b为利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球显微图像。

图2为实施例1中两种载药微球生理盐水中的溶胀率及凝胶微球溶蚀比较示意图，其中A为利福布丁-海藻酸钙微球的溶胀率变化曲线；B为利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球的溶胀率变化曲线。

图3为实施例1中两种载药微球的药物释放曲线，其中A为利福布丁-海藻酸钙微球的药物释放曲线，B为利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球的药物释放曲线。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但不意味着对本发明保护范围的限制。

实施例1

1、包载利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸凝胶微球的制备，制备方法包括以下步骤：

(1)将利福布丁药粉过160目筛后，称取4g备用。

(2)称取1.5g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得到浓度为1.5wt％的海藻酸钠溶液。

(3)称取4-氨甲基苯甲酸2g，加入到200mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为1％的4-氨甲基苯甲酸溶液。

(4)称取无水氯化钙8g，加入到400mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为2％的氯化钙溶液。

(5)将200mL步骤(3)得到的4-氨甲基苯甲酸溶液与200mL步骤(4)得到的氯化钙溶液等体积混合，室温下搅拌，得到复合凝固液。

(6)将步骤(1)所得4g利福布丁药粉分散到步骤(2)的海藻酸钠溶液中，通过高压静电液滴发生装置滴入步骤(5)的复合凝固液中，凝胶液滴固化成球。

(7)凝胶微球固化处理4h后，将微球过滤，并浸入200mL步骤(4)的氯化钙溶液中，继续固化0.5h。用蒸馏水洗涤2遍，用布氏漏斗过滤，收集凝胶微球，室温干燥3天，得到6.3g包载利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸干凝胶微球。光学显微镜下观测50粒干凝胶微球，微球较圆整，表面稍显粗糙，粒径范围为153μm～207μm。与普通的利福布丁海藻酸钠干凝胶微球相比较，在微球圆整度和表面光洁方面有明显提高，如图1所示。

2、包载利福布丁海藻酸钠凝胶微球溶胀实验

分别从普通利福布丁-海藻酸钙微球和利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球样品中精密称量50mg干燥微球分别倒入2个100mL锥形瓶中，加入50mL生理盐水，迅速转移至恒温振荡培养箱中，在20℃、150r·min^-1的条件下振荡。在15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h时取样，体视显微镜下观测微球直径、微球破损率，记录该时刻总微球的质量，按下列公式计算微球溶胀率。

由图2可见，利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球在生理盐水中约60小时后溶胀率达到19，此时凝胶微球完整。利福布丁-海藻酸钙微球在12小时溶胀率已达到20，有半数凝胶微球破裂。随即溶蚀破裂。在24小时全部凝胶微球溶蚀或破裂。这表明利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球结构稳定，对生理盐水中Na⁺溶蚀微球具有较强抵抗，因此凝胶微球韧性好。而利福布丁-海藻酸钙微球在生理盐水中微球韧性较差，其中的Ca²⁺易被生理盐水中的Na⁺迅速置换出来，造成其快速溶蚀，球体易破裂。

3、药物体外释放性能

体外释放用转篮法测定利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球药物溶出曲线。具体操作：称取一定量载药微球(粒径500微米以上)于转篮内，水浴37±0.5℃，转速50r·min^-1。溶出介质是人工肠液。在不同时间段分别取样1mL，并同时补加同体积的同种溶出介质，定容至50.0mL，于334nm处测定样品紫外吸光度，由标准曲线计算累计溶出百分率。利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸凝胶微球药物溶出曲线见图3。

如图3所示，载药微球在人工肠液中的前20小时，利福布丁-海藻酸钙微球有明显的药物突释现象，利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球的药物释放速率要明显慢于普通利福布丁-海藻酸钙载药微球。随后利福布丁-海藻酸钙微球的药物释放速率有逐步趋于平缓的趋势，在40小时之后多数微球破裂，此时累积释放率约70％。利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球的药物释放速率始终较为平缓，大约120小时后达到释放平衡，药物累积释放率约75％。

4、包载利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球体内实验

犬实验：实验前分别将制备的0.2g利福布丁-海藻酸钙微球和利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球各0.2g与18mL生理盐水混入20mL注射器内，每份可供4只动物使用。将8只比格犬分A、B两组。A组给予利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球，B组给予利福布丁-海藻酸钙微球。犬全身麻醉，分别经纤维支气管镜引导，分别将2种载药凝胶微球悬液缓慢推注到犬右肺支气管内，每只犬4mL。之后每12小时，使用纤维支气管镜观察比格犬支气管给药部位微球数量和包载利福布丁药物颜色变化。犬支气管给药实验结果见表1。

表1利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球犬支气管给药实验结果

包载利福布丁凝胶微球在犬支气管内由深红变为完全透明，意味凝胶微球中利福布丁完全释放。犬支气管内凝胶微球含量减少多为凝胶微球溶蚀，少数由支气管向外咳出。利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球在比格犬支气管内滞留时间长达12天以上，药物缓释可长达10天；而利福布丁-海藻酸钙微球在支气管内滞留时间和药物缓释方面分别只有8天和4天，相当于利福布丁-海藻酸钙-氨甲基苯甲酸微球表征的一半。这表明海藻酸钠凝胶微球在肺内药物缓释效果较好。

实施例2

包载紫杉醇海藻酸钠凝胶微球的制备，制备方法包括以下步骤：

(1)将紫杉醇药粉经过160目筛后，称取2g。

(2)称取2g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得到浓度为2.0wt％的海藻酸钠溶液。

(3)称取1g4-氨甲基苯甲酸，加入到200mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为0.5％的4-氨甲基苯甲酸溶液。

(4)称取6g无水氯化钙，加入到400mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为1.5％的氯化钙溶液。

(5)将步骤(3)得到的4-氨甲基苯甲酸溶液200mL与步骤(4)得到的氯化钙溶液200mL等体积混合，室温下搅拌，得到复合凝固液。

(6)将步骤(1)所得2g紫杉醇药粉分散到步骤(2)所得溶液中，装入50mL注射器内，通过高压静电液滴发生装置，滴入步骤(5)所得的复合凝固液中，凝胶液滴固化成球。

(7)凝胶微球固化处理4h后，将微球过滤，并浸入200mL步骤(4)所得的氯化钙溶液中，继续固化0.5h。蒸馏水洗涤2遍，布氏漏斗过滤，收集凝胶微球，室温干燥3天，得到5.5g包载紫杉醇的海藻酸钠干凝胶微球。光学显微镜下观测50粒干凝胶微球，微球较圆整，粒径范围为166μm～234μm。

实施例3

包载17β-雌二醇海藻酸钠凝胶微球的制备，制备方法包括以下步骤：

(1)将17β-雌二醇药粉经过160目筛后，称取1g。

(2)称取2g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得到浓度为2.0wt％的海藻酸钠溶液。

(3)称取1g4-氨甲基苯甲酸，加入到200mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为0.5％的4-氨甲基苯甲酸溶液。

(4)称取8g无水氯化钙，加入到400mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为2％的氯化钙溶液。

(5)将200mL步骤(3)所得4-氨甲基苯甲酸溶液与200mL步骤(4)所得的氯化钙溶液等体积混合，室温下搅拌，得到复合凝固液。

(6)将步骤(1)所得1g17β-雌二醇药粉分散到步骤(2)所得溶液中，装入50mL注射器内，通过高压静电液滴发生装置，滴入步骤(5)所得的复合凝固液中，凝胶液滴固化成球。

(7)凝胶微球固化处理4h后，将微球过滤，并浸入200mL步骤(4)所得的氯化钙溶液中，继续固化0.5h。蒸馏水洗涤2遍，布氏漏斗过滤，收集凝胶微球，室温干燥3天，得到4.8g包载17β-雌二醇的海藻酸钙-氨甲基苯甲酸干凝胶微球。光学显微镜下观测50粒干凝胶微球，微球较圆整，粒径范围为156μm～204μm。

实施例4

包载地奥司明海藻酸钠凝胶微球的制备，制备方法包括以下步骤：

(1)将地奥司明药粉经过160目筛后，称取3g。

(2)称取1.5g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得到浓度为1.5wt％的海藻酸钠溶液。

(3)称取4g对氨甲基环己烷甲酸，加入到200mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为2.0wt％的对氨甲基环己烷甲酸溶液。

(4)称取8g无水氯化钙，加入到400mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为2.0wt％的氯化钙溶液。

(5)将200mL步骤(3)所得对氨甲基环己烷甲酸溶液与200mL步骤(4)所得的氯化钙溶液等体积混合，室温下搅拌，得到复合凝固液。

(6)将步骤(1)所得2g地奥司明利药粉分散到步骤(2)所得溶液中，装入50mL注射器内，通过高压静电液滴发生装置，滴入步骤(5)所得的复合凝固液中，凝胶液滴固化成球。

(7)凝胶微球固化处理4h后，将微球过滤，并浸入200mL步骤(4)所得的氯化钙溶液中，继续固化0.5h。蒸馏水洗涤2遍，布氏漏斗过滤，收集凝胶微球，室温干燥3天，得到5.3g包载利福布丁-海藻酸钙-对氨甲基环己烷甲酸干凝胶微球。光学显微镜下观测干凝胶微球，微球较圆整，表面较光滑，粒径范围为153μm～207μm。

实施例5

1、4-氨甲基苯甲酸海藻酸钠凝胶微球的制备，制备方法包括以下步骤：

(1)称取1.8g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得1.8％海藻酸钠溶液。

(2)称取6g4-氨甲基苯甲酸，加入到200mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为3.0wt％的4-氨甲基苯甲酸溶液。

(3)称取8g无水氯化钙，加入到400mL蒸馏水中，室温下搅拌，得到浓度为2％的氯化钙溶液。

(4)将步骤(2)所得200mL4-氨甲基苯甲酸溶液与步骤(4)所得200mL2.0％的氯化钙溶液等体积混合，室温下搅拌，得到复合凝固液。

(5)将步骤(1)所得1.8％海藻酸钠溶液装入50mL注射器内，通过高压静电液滴发生装置，滴入步骤(4)所得的复合凝固液中，凝胶液滴固化成球。

(6)凝胶微球固化处理4h后，将微球过滤，并浸入200mL步骤(3)所得的氯化钙溶液中，继续固化0.5h。蒸馏水洗涤2遍，布氏漏斗过滤，收集凝胶微球，室温干燥3天，得到2.6g海藻酸钙-氨甲基苯甲酸干凝胶微球。光学显微镜下观测，微球圆整，表面较光滑，粒径范围为185μm～206μm。

2、动脉栓塞实验

先取20mg灭菌海藻酸钙-氨甲基苯甲酸干凝胶微球，浸入适量生理盐水中。麻醉13只母犬，股动脉穿刺，将4F导管插入到犬子宫中动脉。用注射器吸取2mL海藻酸钙-氨甲基苯甲酸凝胶微球悬液，经4F导管将凝胶微球栓塞于犬子宫中动脉。另取市售的KMG海藻酸钠微球血管栓塞剂1.0g，加入适量生理盐水，洗涤2遍后待用。麻醉14只母犬，经同样的方法将KMG海藻酸钠微球栓塞犬子宫中动脉动脉。定期采用数字减影技术检测母犬子宫中动脉栓塞状态，实验结果见表2。

表2两种凝胶微球栓塞犬子宫中动脉实验结果

Claims (7)

1.一种医用海藻酸钠凝胶微球，其特征在于，包括复合药物载体和水不溶性药物，其中所述复合药物载体包载所述水不溶性药物，所述复合药物载体为离子交联剂-海藻酸钠-二价金属离子，其中的离子交联剂为4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸。

2.根据权利要求1所述的医用海藻酸钠凝胶微球，其特征在于，所述二价金属离子为Ca²⁺、Ba²⁺和Sr²⁺中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的医用海藻酸钠凝胶微球，其特征在于，所述医用海藻酸钠凝胶微球中离子交联剂4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸的质量分数1.0～5.0wt％、海藻酸钠的质量分数14.0～68.0wt％，水不溶性药物的质量分数20～65.0wt％，水的质量分数4.0～16.0wt％。

4.根据权利要求1所述的医用海藻酸钠凝胶微球，其特征在于，所述水不溶性药物为利福霉素类药物、抗肿瘤药物、类固醇激素或地奥司明。

5.一种权利要求1所述医用海藻酸钠凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将浓度为0.5～3.0wt％的4-氨甲基苯甲酸或对氨甲基环己烷甲酸的水溶液与浓度为2.0～6.0wt％的二价金属阳离子盐溶液等体积混合，得到复合凝固液；

(2欲包载药粉或药剂按质量分数0.1％～8.0wt％的比例分散到1.0～4.0wt％的海藻酸钠水溶液中，混合均匀后，通过高压静电液滴发生装置和注射器针头，滴入步骤(1)所得的复合凝固液中，液滴迅速固化成凝胶微球；

(3)凝胶微球在复合凝固液中滞留1～24h后，将凝胶微球过滤，转入2.0～6.0wt％的二价金属阳离子盐溶液中，继续固化0.5～4h；

(4)收集凝胶微球，经蒸馏水洗涤1～3遍，脱水、干燥，得到所述医用海藻酸钠凝胶微球，粒径范围为80μm～1000μm。

6.权利要求1所述的医用海藻酸钠凝胶微球作为缓释或控释剂型在制备用于治疗局部急性出血和慢性渗血的药物中的应用。

7.权利要求1所述的医用海藻酸钠凝胶微球作为可注射缓释或控释药物在制备用于治疗结核病、肿瘤和内分泌疾病的药物中的应用。

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