CN103239706B - 降糖、改善微循环消除糖尿病并发症的地龙蛋白及其应用 - Google Patents
降糖、改善微循环消除糖尿病并发症的地龙蛋白及其应用 Download PDFInfo
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Landscapes
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Abstract
本发明是一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，由以下步骤制备：1)蚯蚓清洗：选用活蚯蚓，去除杂质和已死蚯蚓，放入pH值为4～5.8的水中10～15分钟，同时加入50g食盐；将清洗后的活蚯蚓进行淋洗，使用28℃的温水冲洗，冲去外表面的多余水分及杂质；2)制浆；3)将步骤2)得到的匀浆过滤或离心除去其中的粗渣，除渣后的匀浆液，过滤得到澄清液，澄清液为每毫升大于180酶活力单位的液体；将上述澄清液放入消毒容器中，注入高压CO2气体，机械充分搅拌待处理澄清液3～8min，经导管输出释放压力，压力降低后CO2溶解度迅速降低；然后过滤清除杂质，沉淀12小时得上清液；4)冷冻干燥，零下28度冷冻干燥机中干燥，得到粉末状产品，每毫克2000～3000酶活力单位。
Description
技术领域
本发明属于保健品领域，尤其涉及一种降糖、改善微循环、消除并发症的地龙蛋白及其应用。
背景技术
地龙蛋白提取自地龙，含有胶原酶、纤溶酶、蚓激酶、核酸、微量元素等多种成分，其分子量在5000-10000，属于短链小分子物质。地龙提取物(包括地龙蛋白等)对体内的凝血系统和纤溶系统具有广泛的影响，既可明显降低大鼠血小板黏附率，延长体内血栓形成和溶解体内血栓，又能增加大鼠脑血流量，减少脑血管阻力。地龙提取物还能提高小鼠红细胞变形能力，从而改善血液流变性和微循环障碍。
营养价值
地龙体内富含蛋白质，以干体计多选56～66％，为大豆的一倍半，稻谷的的六倍。地龙蛋白质中含有多种游离氨基酸，它们是地龙最主要的营养成分。其蛋白质由18种氨基酸组成，其中以亮氨酸和谷氨酸的含量最高，每百克样品分别含22.161和6.227克，其次有天冬氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、丝氨酸、苏氯酸、苯丙氨酸、脯氨酸、组氨酸和酪氨酸等。包括了人体必需的八种游离氨基酸。因此，蚯蚓是一种全价动物性蛋皇源。地龙的脂类部分含硬脂酸、棕榈酸、高度不饱和脂肪酸、直链奇数碳的脂肪酸及有分枝的脂肪酸、磷脂、胆甾醇等。高度不饱和脂肪酸如油酸、亚油酸、花生四烯酸、亚麻酸的含量较高，具有较高的药理活性，能防治动脉粥样硬化，是地龙活血化瘀、防治心脑血管疾病的有效成分之一。同时，这些不饱和脂肪酸对人体也有一定营养作用。
地龙还含有较多的次黄嘌呤、黄嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶等核苷酸成分，能为人体棱酸代谢提供必不可少的原料。其中.次黄嘌呤还是地龙降压、平喘曲活性戚分。地龙中岔有丰富的纤溶酶以及过氧化氢酶、过氧化物酶、歧化酶、8-D葡萄糖苷酸酶、碱性磷酸酶.脂酶、卟啉合成酶等。这些酶对人体有益。地龙中含有丰富的微量元素如锶、硒、镁、锌、铜、钼、镍、钴等，这些元素都是保证人体健康所必不可少的。
地龙蛋白中有胶原酶、纤溶酶、地龙蛋白、核酸、微量元素等多种成分，其分子量在5000-10000，属于短链小分子物质，能顺畅的进入微血管，溶解微血管内的微栓，让硬化的微血管恢复弹性，从而解除微血管的堵塞、扭曲变形情况，直接溶解形成人体血栓的主体物质纤维蛋白，从而发挥强力的直接溶栓作用，溶解新鲜及陈旧性血栓，能够提高人体自身的抗凝功能，能激活血管内皮细胞的分化特性，打通经脉、促进微血管再生，建立侧枝循环，为病灶区的心脑组织开辟新的血液通路，修复坏死的脑神经细胞，治愈偏瘫，从而达到持续溶栓的效果，对心脑血管病的预防，中风后遗症的康复意义重大。同时又有助于消除与微循环障碍有关的衰老和肿瘤发生，也改善了全身多种生理机能和健康状况，提高免疫力。
溶解血栓
地龙蛋白富含纤维蛋白溶解酶，可激活血栓中的纤维蛋白溶解酶元，使之转化为具有活性的纤维蛋白溶解酶，进而溶解血栓中的纤维蛋白，把新鲜的血栓溶解。本品中的纤维蛋白溶解酶又可直接溶解血栓，把陈旧性的血栓溶解。溶解血栓不影响体内的凝血机制，没有引起出血的副作用。
软化血管
活性所含的纤维蛋白溶解酶和其它活性物质能溶解粥样硬化脉管壁上纤维蛋白网状物，消除附于其上的胆固醇斑块等病理产物，促进血管内皮细胞DNA的合成，促进血管壁损伤的修复，扩张血管，恢复血管弹性，使血液畅通，在一定程度上改变和阻止了动脉硬化的自然病程。
降低血粘
服用活性地龙蛋白后，随着血栓的溶解，血管的软化、微循环的改善，降低了血液粘稠度，使异常的血液流变学指标恢复正常，使甲皱微循环检测由异常转为正常，从而消除了发生心脑血管意外的隐患。
双向调节血压
活性地龙蛋白通过恢复血液弹性、扩张血管、溶解血栓、改善微循环而改善管围状态，降低血流外周阻力，降低血液粘稠度而具有稳定的降压作用。原发性高血压病服用后，可使血压控制在正常后接近正常的水平；重度高血压病或心脑血管并发高血压，服本品后能增强其它降压药的降压作用，减少其剂量和毒1副作用，同时本品通过改善血液质量和外周阻力对低血压具有调节作用。
降低血糖
由于活性地龙蛋白良性的正源综合效应改善了人体多种机能，改善了机体的内环境，促进了胰岛功能的恢复，服本品后有一定的降糖作用。
原料特性
地龙蛋白提取自地龙，地龙又名蚯蚓，[3]地龙是我国重要的中药材之一。最早的中药学专著《神农本草经》中收载的67种动物药中就有蚯蚓。在《神农本草经》列为下品，具有清热定惊、通络、平喘、利尿的功效。常炒制后用于高热、神昏、惊痫抽搐、关节痹痛、肺热喘咳、尿少水肿、高血压等症。主含多种氨基酸。由于生品腥味太重，故入药一般需经炒制。陶弘景谓：“若服干蚓，须熬作屑”。传统用地龙，制法很多，主要有药制、醋制、熬制、酒制、油制、蛤粉炒制、盐制等法，使其质地松泡酥脆、去毒性、矫正臭味及便于煎制服用。
地龙除了具有较高营养价值外，它还有很多保健功能，能增强人体的抗病力，提高人们的健康水平。近十几年来，国内外对地龙进行了化学、药理方面的大量研究，发现地龙不但含有丰富的营养成分，还含有多种药理活性成分，具有多方面的药理作用，涉及人体各个系统如心血管系统、血液系统、免疫系统、中枢神经系统、呼吸系统、消化系统等等。尤其在心血管系统和血液系统方面，地龙能很好地预防高血压、心肌梗塞、心律失常、中风栓塞。应用领域
血栓类疾病方面
地龙蛋白具有溶栓作用，其有效成分是旦白酶。这种酶能直接水解纤维旦白，并具有纤搏酶原的邀活作用。实骏结果显示这种纤溶酶溶栓的有效成分存在于DEAE维纤素柱层析的第五个旦白峰和sepbadeG-50柱层析的第2个旦白峰恤。这种维溶酶能抑制血小板聚集、抗凝、降低血粘度，从而阻止血栓形成。
心脑血管疾病方面
实验表明，地龙蛋白能明显增加大鼠血循环的血流速度和血流量，降低细胞的压积百分率和血液粘度，明显提高血总蛋白的百分含量和红细胞Mg++的含量，说明地龙蛋白的某些化学成分确实能对一些常见的心脑血管性疾病，如高血压、冠心病、动脉硬化以及其他血疲性疾病等，均有很好的防治效果。
抗肿瘤方面
用地龙提取液治疗胃癌时发现，该提取液对癌细胞DNA的合成有显著的抑制作用；对荷瘤鼠治疗38天后，结果肿瘤细胞完全消失。这几年来还有许多关于用地龙蛋白治疗多种癌症病人并且都取得一定疗效的临床报导。这都说明地龙蛋白所含的某些化学成分对癌肿细胞具有很强的抑制分化及杀灭作用。或者是可能由于某些活化因子解除了癌症病人因癌细胞分泌癌凝因子引起的人血液高凝状态，从而起到活血祛瘀、去肿消瘤的治疗目的。
地龙蛋白已被证明有较好的临床应用价值，它是一种多分子重组口服制剂，与血栓(纤维蛋白)有特殊的亲和力，能够跟踪溶栓，有效溶解微栓，改善微循环，加强心、脑血管侧支循环，开放性修复血管受损内皮细胞，增加血管弹性，改善血管供氧功能，降低血液粘度，降低血小板聚集率，抑制血栓再次形成。修复血栓发生后周边坏死脑细胞，挽救半暗区。目前已广泛用于临床，并越来越多地用在心、脑血管、内分泌，呼吸系统等疾病的预防和治疗中心。
目前的临床试验表明，地龙蛋白对冠心病心绞痛、脑梗塞、糖尿病、肾病综合症、肺心病及下肢深静脉血栓等常见病治疗作用确切，且不良反映小，患者易耐受。尽管尚有许多问题需要大规模，长时间的临床对照研究解决，但展望未来，地龙蛋白在临床疾病中的应用会有更好的前景。
目前，我国中药的应用已经越来越得到国际社会的认可，其多种药材疗效显著，用于降糖、降压、降脂的药物更是繁多，但是实际应用中真正疗效显著的，只有几种，例如绞股蓝、决明子等，而本申请提到得豆科茳芒决明Cassia sophera L.，应用则很少。本申请人在实际的生产和应用中发现在地龙蛋白的提取过程中，复合一定量的降糖中药，复合提取的处的地龙蛋白在降糖方面有显著效果，在减肥、降脂和降压中也同样有显著疗效，尤其是加入一定配比量的配料后，效果明显加强。
地龙蛋白在医学界被称为溶栓之王，提取于蚯蚓。涂于患处后快速渗透，溶解血栓淤阻，使血管畅通，静脉曲张逐渐回落。地龙蛋白治疗糖尿病、肾综合征等方面同样有显著效果。
发明内容
为实现本发明的目的，具体方案如下：
一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于由以下步骤制备：
1)蚯蚓清洗：选用活蚯蚓，去除杂质和已死亡变质的蚯蚓，将蚯蚓放入PH值为4～5.9的水中10～15分钟，同时加入50g食盐，同时光照2-3小时，促使蚯蚓排除体内污物并清洗蚯蚓体表；将清洗后的活蚯蚓进行淋洗，使用28℃的温水冲洗，冲去外表面的多余水分及杂质；2)制浆：将步骤1)得到的蚯蚓称重后放置于容器中，按重量份数计放入30～50份，PH值为5.0～5.3的柠檬酸钠10～20份、再放入中药复合粉10～30份，所述中药复合粉为：茳茫籽粒10份、王不留行3份、黄芪3份、山药2份、生地2份、五味子2份、麦冬1份、乌梅1份、黄精1份、枸杞1.5份、葛根1份、桑叶1份、黄秋葵5份经超微粉碎机粉碎至350～500目制成粉剂搅拌均匀复合而成；然后加入蚯蚓重量3～8倍的纯净水，用珠磨、胶体磨机或高压匀浆机将上述蚯蚓进行细胞破碎后，加入上述重量份数的柠檬酸钠和中药复合粉进行充分搅拌制成匀浆。3)将步骤2)得到的匀浆通过过滤或沉降离心机离心除去其中的粗渣，除渣后的匀浆液，采用每分钟6000转离心机离心16～24分钟或0.35微米孔径滤膜过滤处理，得到澄清液，所述澄清液为每毫升大于180酶活力单位的液体；4)盐析：步骤3)所得澄清液中按35％饱和浓度加入硫酸铵，搅拌完全溶解后静置50分钟得混合液；5)离心超滤：用立式高速离心机经高速离心将步骤4)中混合液中细渣去除，制得清液，再通过50000dt膜超滤，得超滤液。6)层析柱分离：采用阴离子交换层析柱或亲和层析柱分离步骤5)得到的超滤液，用石油醚、0.005～1.0摩尔精氨酸或氯化钠溶液洗脱，收集活性峰部分的层析流出液；7)消毒：将上述步骤6)的层析流出液放入带导管的密封消毒容器中，经导管往容器内注入高压N2气体，同时机械充分搅拌待处理澄清液5～8min，经导管输出释放压力，压力降低后N2溶解度迅速降低，容器内的大量N2气体迅速逸散；然后过滤清除杂质，沉淀10小时得上清液；8)将步骤7)所得上清液冷冻干燥，在零下28～35度冷冻干燥机中冷冻5～8小时，然后在0.2mmHg的真空度下，升温至25～30℃，干燥8小时；继续升温至35～39℃，真空干燥10～12小时，得到得到粉末状产品，每毫克2000～3000酶活力单位。所述黄秋葵是清洗干净并烘干后的黄秋葵茎叶、花及籽粒。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于，所述蚯蚓选自：天锡杜拉蚓、日本杜拉蚓、参环毛蚓、秉氏环毛蚓、锯齿远蚓、大平二号蚓。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于，所述蚯蚓选自：天锡杜拉蚓、日本杜拉蚓、参环毛蚓、秉氏环毛蚓、锯齿远蚓、大平二号蚓；所述选用的蚯蚓提前30天开始喂养茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉，持续喂养30天后选作制备地龙蛋白的原料，所述茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉是茳茫籽粒、山药、苦荞、燕麦、黄秋葵经烘干后经超微粉碎机粉碎至350～500目制成的粉剂。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白制作的胶囊，其特征在于，按重量份计，取上述地龙蛋白的粉剂30～50份，再采用超细粉碎设备加工粉碎；使所粉碎的粉剂颗粒粒径达到100～160微米之间备用；再加入5份木糖醇粉，搅拌均匀后得混合粉剂；将所述混合粉剂加入胶囊中制成便于携带的胶囊。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白制作的胶囊，其特征在于，所述胶囊选用软胶囊或者硬胶囊。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于，按重量计，取上述地龙蛋白的粉剂30～50份，再采用超细粉碎设备加工粉碎；使所粉碎的粉剂颗粒粒径达到120～200微米之间备用；再加入5份木糖醇粉，搅拌均匀后得混合粉剂；将所述混合粉剂制成颗粒剂、丸剂、茶包、片剂、泡腾片。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防糖尿病的药剂。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防糖尿病的食品或保健品。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防肾病综合症的药剂。
所述的中药成份是经过多年验证、记载和试验所得，虽然它们的功效各异，但是每一种中药的选取都不是随意而为，本申请人根据多年的试验所得各成分的配比，并不是将各成分的原料功效简单叠加，因为各种中药原料之间可能存在相生、相须、相畏或相杀等多种作用关系，而本申请人就是根据这种原则相应的选择了上述原料，并且确定了它们之间的最佳配比，因此，本申请具有显著的意义。
有益效果：
本发明选用天然动、植物药材为原料来源，利用各天然组分的综合作用，治疗糖尿病并发症、肾综合征，经急性毒理和长期毒理试验，证明对人体无毒害作用，其药效高，可改善血液高凝状态、改善血脂、降低血糖、溶解血栓、疏通微循环，同时提高机体免疫力。
本发明提取的地龙蛋白制作的胶囊，选用明胶胶囊，每粒装入0.25g本发明的地龙蛋白粉剂，胶囊性状特征为黄色透明状，易溶于水。经安全性毒理学试验表明：LD50为20000mg/kg，安全性毒理学评价为无毒级，无毒副作用。
经人体试食饮用，每天2-3粒，每粒0.25g。150人中有肥胖症(伴有高血脂)、高血压、高血糖症状患者，每人饮用30-60天，并停药30-60天。其中肥胖症患者(伴有高血脂症状)50人，经检验空腹血脂、总胆固醇CT、甘油三脂TG和高密度脂蛋白HDL，进行饮用前后对比试验，再进行疗效比较：试验饮用30天，受试者TC、TG显著下降，HDL明显上升，TC分别下降32.6％、43.1％，55.2％；
其中50位高血压症状者，饮用30天后，同时取得良好降血压效果，平均血压下降30％，血压下降幅度：收缩压下降3.16kpa，舒张压下降2.61％kpa，其降压作用显著；
对50位高血糖患者也取得良好的降糖、降脂效果；受试者饮用30天后，TC平均下降1.20mmol/L，HDL升高0.80mmol/L，其中明显下降TC和升高HDL的作用，其效果高于维生素E，起其葡萄糖的平均下降率为12.4％，果糖胺的平均下降率为26.6％，30天后检验其血糖值均达到正常水平。试验结果表明：本发明涉及的保健品效果显著。
经药理试验表明：本发明选用天然动、植物药材为原料来源，利用各中药组分的综合作用，治疗糖尿病综合征和肾病综合征，经急性毒理和长期毒理试验，证明对人体无毒害作用，其药效高，可改善血液高凝状态、改善血脂、降低血糖、溶解血栓、疏通微循环，同时提高机体免疫力。
具体实施例
实施例1
茳茫决明，豆科茳芒决明Cassia sophera L.。
薯蓣，通称山药。多年生草本植物，茎蔓生，常带紫色，块根圆柱形，叶子对生，卵形或椭圆形，花乳白色，雌雄异株。块根含淀粉和蛋白质。薯蓣-药用部分，种名：薯蓣(yù)，拉丁语学名：Dioscorea opposita别名：山药、三角、怀山药、淮山药、药蛋、土薯、山薯、玉延。气味：(根)甘、温、平、无毒。英文名字：nagaimo，yamaimo，Chinese yam，Japanese mountain yam，Korean yam；本草纲目》记载，薯蓣由于唐代宗叫李豫，为避讳而改为薯药，又因为宋英宗叫赵曙，为避讳而改为山药。山药是六味地黄丸的组成药物之一。[1]山药《本草求真》：“入滋阴药中宜生用，入补脾肺药宜炒黄用。”“本属食物，气虽温而却平，为补脾肺之阴。是以能润皮毛，长肌肉，味甘兼咸，又能益肾强阴。”，在实验性关节炎大鼠的研究中，山药水提液能显著抑制Cu2+对γ球蛋白的变性作用，表明具有抗关节炎的作用。山药水提液还可消除尿蛋白，对突变细胞具有抑制产生的作用。补中益气：铁棍山药因富含18种氨基酸和10余种微量元素，及其它矿物质，所以有健脾胃、补肺肾、补中益气、健脾补虚，固肾益精、益心安神等作用，李时珍《本草纲目》中有“健脾补益、滋精固肾、治诸百病，疗五劳七伤”之说。消渴生津：该山药有消渴生之功效：中医治疗虚劳消渴(糖尿病)处方中常有山药单味使用，或与其它药物合用，效果更佳。保健：由于鲜山药富含多种维生素、氨基酸和矿物质，可以防治人体脂质代谢异常，以及动脉硬化，对维护胰岛素正常功能也有一定作用，有增强人体免疫力，益心安神，宁咳定喘，延缓衰老等保健作用。养颜：元代脾胃专家李杲说：“治皮肤干燥以此物润之。“李时珍写到：“山药能润皮毛。“山药对滋养皮肤，健美养颜有独特疗效。
从功效上看，茳茫、山药均以辅助治疗糖尿病并发症等慢性疾病见长。目前市场上地龙蛋白产品较单一，基本没有地龙蛋白与中药复合应用的先例，属于技术空白。本发明经过长期的试验和临床验证，利用中药复合地龙蛋白制成口服液。产品符合人们日益增长的保健需求，未来市场前景看好。在临床应用中进一步验证了处方中各种药物按配比合用，相比较单味使用效果明显提高。
其他涉及的中药成份是经过多年验证、记载和试验所得，虽然它们的功效各异，但是每一种中药的选取都不是随意而为，篇幅所限，在此不进行穷举；
一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于由以下步骤制备：
1)蚯蚓清洗：选用活蚯蚓，去除杂质和已死亡变质的蚯蚓，将蚯蚓放入PH值为4的水中10分钟，同时加入50g食盐，同时光照2小时，促使蚯蚓排除体内污物并清洗蚯蚓体表；将清洗后的活蚯蚓进行淋洗，使用28℃的温水冲洗，冲去外表面的多余水分及杂质；2)制浆：将步骤1)得到的蚯蚓称重后放置于容器中，按重量份数计放入30份，PH值为5.0的柠檬酸钠10份、再放入中药复合粉10份，所述中药复合粉为：茳茫籽粒10份、王不留行3份、黄芪3份、山药2份、生地2份、五味子2份、麦冬1份、乌梅1份、黄精1份、枸杞1.5份、葛根1份、桑叶1份、黄秋葵5份经超微粉碎机粉碎至350～500目制成粉剂搅拌均匀复合而成；然后加入蚯蚓重量3～8倍的纯净水，用珠磨、胶体磨机或高压匀浆机将上述蚯蚓进行细胞破碎后，加入上述重量份数的柠檬酸钠和中药复合粉进行充分搅拌制成匀浆。3)将步骤2)得到的匀浆通过过滤或沉降离心机离心除去其中的粗渣，除渣后的匀浆液，采用每分钟6000转离心机离心16分钟或0.35微米孔径滤膜过滤处理，得到澄清液，所述澄清液为每毫升大于180酶活力单位的液体；4)盐析：步骤3)所得澄清液中按35％饱和浓度加入硫酸铵，搅拌完全溶解后静置50分钟得混合液；5)离心超滤：用立式高速离心机经高速离心将步骤4)中混合液中细渣去除，制得清液，再通过50000dt膜超滤，得超滤液。6)层析柱分离：采用阴离子交换层析柱或亲和层析柱分离步骤5)得到的超滤液，用石油醚、0.005摩尔精氨酸或氯化钠溶液洗脱，收集活性峰部分的层析流出液；7)消毒：将上述步骤6)的层析流出液放入带导管的密封消毒容器中，经导管往容器内注入高压N2气体，同时机械充分搅拌待处理澄清液5min，经导管输出释放压力，压力降低后N2溶解度迅速降低，容器内的大量N2气体迅速逸散；然后过滤清除杂质，沉淀10小时得上清液；8)将步骤7)所得上清液冷冻干燥，在零下28度冷冻干燥机中冷冻5小时，然后在0.2mmHg的真空度下，升温至25℃，干燥8小时；继续升温至35℃，真空干燥10小时，得到得到粉末状产品，每毫克2000～3000酶活力单位。所述黄秋葵是清洗干净并烘干后的黄秋葵茎叶、花及籽粒。
其中层析柱分离采用Mono-Q或Q-琼脂糖凝胶H.P层析，用0.005～1.0摩尔精氨酸进行洗脱。或者采用羧甲基-或DEAE-葡萄糖凝胶或琼脂糖凝胶柱层析，用1.0～1.5摩尔氯化钠梯度洗脱分离出分子量不同的地龙蛋白。
优选地，一种降糖、改善微循环、消除并发症的地龙蛋白，所述蚯蚓选自：天锡杜拉蚓、日本杜拉蚓、参环毛蚓、秉氏环毛蚓、锯齿远蚓、大平二号蚓。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于，所述蚯蚓选自：天锡杜拉蚓、日本杜拉蚓、参环毛蚓、秉氏环毛蚓、锯齿远蚓、大平二号蚓；所述选用的蚯蚓提前30天开始喂养茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉，持续喂养30天后选作制备地龙蛋白的原料，所述茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉是茳茫籽粒、山药、苦荞、燕麦、黄秋葵经烘干后经超微粉碎机粉碎至350～500目制成的粉剂。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白制作的胶囊，其特征在于，按重量份计，取上述地龙蛋白的粉剂30～50份，再采用超细粉碎设备加工粉碎；使所粉碎的粉剂颗粒粒径达到100～160微米之间备用；再加入5份木糖醇粉，搅拌均匀后得混合粉剂；将所述混合粉剂加入胶囊中制成便于携带的胶囊。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白制作的胶囊，其特征在于，所述胶囊选用软胶囊或者硬胶囊。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于，按重量计，取上述地龙蛋白的粉剂30～50份，再采用超细粉碎设备加工粉碎；使所粉碎的粉剂颗粒粒径达到120～200微米之间备用；再加入5份木糖醇粉，搅拌均匀后得混合粉剂；将所述混合粉剂制成颗粒剂、丸剂、茶包、片剂、泡腾片。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防糖尿病的药剂。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防糖尿病的食品或保健品。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防肾病综合症的药剂。
急毒性试验：
实验对象：20-23g健康小白鼠10只，雌雄各半
实验药物：本发明地龙蛋白干粉制成的口服液
试验方法：按照人体给药的50倍、100倍的给药量灌服给小白鼠，阴性对照组给予对应剂量的生理盐水，动物自由摄水饮食观察动物的生命及死亡情况，给药10天后将存活的小白鼠宰杀，取其全血测定其外周血的各项指标的变化，采取改良寇氏法(第四军医大学学报，2002年第7期)求LD50为20000mg/kg，安全性毒理学评价为无毒级，无毒副作用。
本发明提取的地龙蛋白制作的胶囊，选用明胶胶囊，每粒装入0.25g本发明的地龙蛋白粉剂，胶囊性状特征为黄色透明状，易溶于水。经安全性毒理学试验表明：LD50为20000mg/kg，安全性毒理学评价为无毒级，无毒副作用。
经人体试食饮用，每天2-3粒，每粒0.25g。150人中有肥胖症(伴有高血脂)、高血压、高血糖症状患者，每人饮用30-60天，并停药30-60天。其中肥胖症患者(伴有高血脂症状)50人，经检验空腹血脂、总胆固醇CT、甘油三脂TG和高密度脂蛋白HDL，进行饮用前后对比试验，再进行疗效比较：试验饮用30天，受试者TC、TG显著下降，HDL明显上升，TC分别下降32.2％、43.3％，55.4％；
地龙蛋白治疗糖尿病：血浆GMP140是血小板或内皮细胞的活化释放产物之一，研究表明血浆内GMP140含量的测定也能反映体内血小板的活化程度及血栓形成倾向，而TXB2为XA2的代谢终产物，后者具有很强的促血小板聚集和缩血管作用。诸多报导显示糖尿病患者血浆GMP140和TXB2水平显著增高，说明糖尿病患者体内血小板处于活化状态。血小板粘附聚集功能增高，这是糖尿病患者动脉硬化发生早且发生率高及易并发微血管病变的原因之一。地龙蛋白是从人工饲养的赤子爱胜蚯蚓中提取的一组酸性蛋白质。糖尿病患者口服地龙蛋白2周后血浆TXB2水平明显下降，并与对照组无显著差异，提示地龙蛋白对血小板粘附聚集有明显的抑制作用。血浆GMP140水平治疗后也显著下降，说明地龙蛋白在一定程度上有抑制糖尿病患者血小板活化的作用。
地龙蛋白治疗肾病综合症：地龙蛋白是从特种蚯蚓中提取的一组蛋白水解酶。1984年清华大学等单位初步研究结果显示地龙蛋白具有溶栓，抗凝及去纤作用。目前已证实其作用机制，一是有纤溶酶原激活物(类似t-PA)作用；二是与纤维蛋白结合使纤维蛋白迅速降解。具有直接和间接溶栓功能。肾病综合症患者常有内凝固系统的凝血活性增强。纤维蛋白原增高促使血液凝固，促使肾小球毛细血管内微血栓形成。NS患者多数处于高凝状态，并有血栓形成的倾向。山东医大附院侯明等研究结果证明纤溶激酶活性(主要是t-PA)降低及纤溶抑制活性(主要是a2-PA)增强，是慢性肾小球疾病血液高凝状态形成和进展的重要原因之一。该组的试验检查提示血纤维蛋白原及血黏度指标显著增高，这与国内一些学者的报道基本相符。设想该组使用地龙蛋白治疗PNS的作用，就在于补充或增加了血液中t-PA的含量，从而使NS时血液纤溶系统中激活与抑制因素的失衡状态得以重新平衡，起到抗凝和溶栓改善肾小球微循环的作用，达到降低尿蛋白和改善肾功能的目的。1983年日本宫崎大学美原恒使用蚯蚓提取物，临床治疗血栓栓塞疾病上千例，有效率达80％以上。1993年朱长连等报道9例原发性肾小球疾病，口服地龙蛋白提取物后24小时尿蛋白定量较治疗前明显减少，2例肾功能不全者，经过地龙蛋白治疗后有明显改善。治疗效果是令人鼓舞的。该组20例PNS经治疗后总有效率为95％，明显高于对照组的65％，P＜0.05有显著性差异。至于I型和II型疗效的差别可能与其病程长，肾损害的程度较重，病理类型不同有关。由于多种原因未能做病理分型和疗效之间关系的研究，有待进一步探索。
实施例2
一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于由以下步骤制备：
1)蚯蚓清洗：选用活蚯蚓，去除杂质和已死亡变质的蚯蚓，将蚯蚓放入PH值为4.9的水中12.5分钟，同时加入50g食盐，同时光照2.5小时，促使蚯蚓排除体内污物并清洗蚯蚓体表；将清洗后的活蚯蚓进行淋洗，使用28℃的温水冲洗，冲去外表面的多余水分及杂质；2)制浆：将步骤1)得到的蚯蚓称重后放置于容器中，按重量份数计放入40份，PH值为5.0～5.3的柠檬酸钠10～20份、再放入中药复合粉20份，所述中药复合粉为：茳茫籽粒10份、王不留行3份、黄芪3份、山药2份、生地2份、五味子2份、麦冬1份、乌梅1份、黄精1份、枸杞1.5份、葛根1份、桑叶1份、黄秋葵5份经超微粉碎机粉碎至350～500目制成粉剂搅拌均匀复合而成；然后加入蚯蚓重量5倍的纯净水，用珠磨、胶体磨机或高压匀浆机将上述蚯蚓进行细胞破碎后，加入上述重量份数的柠檬酸钠和中药复合粉进行充分搅拌制成匀浆。3)将步骤2)得到的匀浆通过过滤或沉降离心机离心除去其中的粗渣，除渣后的匀浆液，采用每分钟6000转离心机离心20分钟或0.35微米孔径滤膜过滤处理，得到澄清液，所述澄清液为每毫升大于180酶活力单位的液体；4)盐析：步骤3)所得澄清液中按35％饱和浓度加入硫酸铵，搅拌完全溶解后静置50分钟得混合液；5)离心超滤：用立式高速离心机经高速离心将步骤4)中混合液中细渣去除，制得清液，再通过50000dt膜超滤，得超滤液。6)层析柱分离：采用阴离子交换层析柱或亲和层析柱分离步骤5)得到的超滤液，用石油醚、0.005～1.0摩尔精氨酸或氯化钠溶液洗脱，收集活性峰部分的层析流出液；7)消毒：将上述步骤6)的层析流出液放入带导管的密封消毒容器中，经导管往容器内注入高压N2气体，同时机械充分搅拌待处理澄清液6.5min，经导管输出释放压力，压力降低后N2溶解度迅速降低，容器内的大量N2气体迅速逸散；然后过滤清除杂质，沉淀10小时得上清液；8)将步骤7)所得上清液冷冻干燥，在零下30度冷冻干燥机中冷冻6.5小时，然后在0.2mmHg的真空度下，升温至27℃，干燥8小时；继续升温至37℃，真空干燥11小时，得到得到粉末状产品，每毫克2000～3000酶活力单位。所述黄秋葵是清洗干净并烘干后的黄秋葵茎叶、花及籽粒。
其中层析柱分离采用Mono-Q或Q-琼脂糖凝胶H.P层析，用0.008摩尔精氨酸进行洗脱。或者采用羧甲基-或DEAE-葡萄糖凝胶或琼脂糖凝胶柱层析，用1.0～1.5摩尔氯化钠梯度洗脱分离出分子量不同的地龙蛋白。
优选地，一种降糖、改善微循环、消除并发症的地龙蛋白，所述蚯蚓选自：天锡杜拉蚓、日本杜拉蚓、参环毛蚓、秉氏环毛蚓、锯齿远蚓、大平二号蚓。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于，所述蚯蚓选自：天锡杜拉蚓、日本杜拉蚓、参环毛蚓、秉氏环毛蚓、锯齿远蚓、大平二号蚓；所述选用的蚯蚓提前30天开始喂养茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉，持续喂养30天后选作制备地龙蛋白的原料，所述茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉是茳茫籽粒、山药、苦荞、燕麦、黄秋葵经烘干后经超微粉碎机粉碎至350～500目制成的粉剂。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白制作的胶囊，其特征在于，按重量份计，取上述地龙蛋白的粉剂30～50份，再采用超细粉碎设备加工粉碎；使所粉碎的粉剂颗粒粒径达到100～160微米之间备用；再加入5份木糖醇粉，搅拌均匀后得混合粉剂；将所述混合粉剂加入胶囊中制成便于携带的胶囊。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白制作的胶囊，其特征在于，所述胶囊选用软胶囊或者硬胶囊。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于，按重量计，取上述地龙蛋白的粉剂30～50份，再采用超细粉碎设备加工粉碎；使所粉碎的粉剂颗粒粒径达到120～200微米之间备用；再加入5份木糖醇粉，搅拌均匀后得混合粉剂；将所述混合粉剂制成颗粒剂、丸剂、茶包、片剂、泡腾片。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防糖尿病的药剂。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防糖尿病的食品或保健品。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防肾病综合症的药剂。
本发明提取的地龙蛋白制作的胶囊，选用明胶胶囊，每粒装入0.25g本发明的地龙蛋白粉剂，胶囊性状特征为黄色透明状，易溶于水。经安全性毒理学试验表明：LD50为20000mg/kg，安全性毒理学评价为无毒级，无毒副作用。
经人体试食饮用，每天2-3粒，每粒0.25g。150人中有肥胖症(伴有高血脂)、高血压、高血糖症状患者，每人饮用30-60天，并停药30-60天。其中肥胖症患者(伴有高血脂症状)50人，经检验空腹血脂、总胆固醇CT、甘油三脂TG和高密度脂蛋白HDL，进行饮用前后对比试验，再进行疗效比较：试验饮用30天，受试者TC、TG显著下降，HDL明显上升，TC分别下降32.4％、43.2％，55.1％；
实施例3
一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于由以下步骤制备：
1)蚯蚓清洗：选用活蚯蚓，去除杂质和已死亡变质的蚯蚓，将蚯蚓放入PH值为5.9的水中15分钟，同时加入50g食盐，同时光照3小时，促使蚯蚓排除体内污物并清洗蚯蚓体表；将清洗后的活蚯蚓进行淋洗，使用28℃的温水冲洗，冲去外表面的多余水分及杂质；2)制浆：将步骤1)得到的蚯蚓称重后放置于容器中，按重量份数计放入50份，PH值为5.3的柠檬酸钠20份、再放入中药复合粉30份，所述中药复合粉为：茳茫籽粒10份、王不留行3份、黄芪3份、山药2份、生地2份、五味子2份、麦冬1份、乌梅1份、黄精1份、枸杞1.5份、葛根1份、桑叶1份、黄秋葵5份经超微粉碎机粉碎至500目制成粉剂搅拌均匀复合而成；然后加入蚯蚓重量8倍的纯净水，用珠磨、胶体磨机或高压匀浆机将上述蚯蚓进行细胞破碎后，加入上述重量份数的柠檬酸钠和中药复合粉进行充分搅拌制成匀浆。3)将步骤2)得到的匀浆通过过滤或沉降离心机离心除去其中的粗渣，除渣后的匀浆液，采用每分钟6000转离心机离心24分钟或0.35微米孔径滤膜过滤处理，得到澄清液，所述澄清液为每毫升大于180酶活力单位的液体；4)盐析：步骤3)所得澄清液中按35％饱和浓度加入硫酸铵，搅拌完全溶解后静置50分钟得混合液；5)离心超滤：用立式高速离心机经高速离心将步骤4)中混合液中细渣去除，制得清液，再通过50000dt膜超滤，得超滤液。6)层析柱分离：采用阴离子交换层析柱或亲和层析柱分离步骤5)得到的超滤液，用石油醚、0.005～1.0摩尔精氨酸或氯化钠溶液洗脱，收集活性峰部分的层析流出液；7)消毒：将上述步骤6)的层析流出液放入带导管的密封消毒容器中，经导管往容器内注入高压N2气体，同时机械充分搅拌待处理澄清液5～8min，经导管输出释放压力，压力降低后N2溶解度迅速降低，容器内的大量N2气体迅速逸散；然后过滤清除杂质，沉淀10小时得上清液；8)将步骤7)所得上清液冷冻干燥，在零下35度冷冻干燥机中冷冻8小时，然后在0.2mmHg的真空度下，升温至30℃，干燥8小时；继续升温至39℃，真空干燥10～12小时，得到得到粉末状产品，每毫克2000～3000酶活力单位。所述黄秋葵是清洗干净并烘干后的黄秋葵茎叶、花及籽粒。
其中层析柱分离采用Mono-Q或Q-琼脂糖凝胶H.P层析，用0.005～1.0摩尔精氨酸进行洗脱。或者采用羧甲基-或DEAE-葡萄糖凝胶或琼脂糖凝胶柱层析，用1.0～1.5摩尔氯化钠梯度洗脱分离出分子量不同的地龙蛋白。
优选地，一种降糖、改善微循环、消除并发症的地龙蛋白，所述蚯蚓选自：天锡杜拉蚓、日本杜拉蚓、参环毛蚓、秉氏环毛蚓、锯齿远蚓、大平二号蚓。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于，所述蚯蚓选自：天锡杜拉蚓、日本杜拉蚓、参环毛蚓、秉氏环毛蚓、锯齿远蚓、大平二号蚓；所述选用的蚯蚓提前30天开始喂养茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉，持续喂养30天后选作制备地龙蛋白的原料，所述茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉是茳茫籽粒、山药、苦荞、燕麦、黄秋葵经烘干后经超微粉碎机粉碎至350～500目制成的粉剂。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白制作的胶囊，其特征在于，按重量份计，取上述地龙蛋白的粉剂30～50份，再采用超细粉碎设备加工粉碎；使所粉碎的粉剂颗粒粒径达到100～160微米之间备用；再加入5份木糖醇粉，搅拌均匀后得混合粉剂；将所述混合粉剂加入胶囊中制成便于携带的胶囊。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白制作的胶囊，其特征在于，所述胶囊选用软胶囊或者硬胶囊。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白，其特征在于，按重量计，取上述地龙蛋白的粉剂30～50份，再采用超细粉碎设备加工粉碎；使所粉碎的粉剂颗粒粒径达到120～200微米之间备用；再加入5份木糖醇粉，搅拌均匀后得混合粉剂；将所述混合粉剂制成颗粒剂、丸剂、茶包、片剂、泡腾片。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防糖尿病的药剂。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防糖尿病的食品或保健品。
优选地，一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白的用途，其特征在于，它被用于制备治疗或预防肾病综合症的药剂。
本发明提取的地龙蛋白制作的胶囊，选用明胶胶囊，每粒装入0.25g本发明的地龙蛋白粉剂，胶囊性状特征为黄色透明状，易溶于水。经安全性毒理学试验表明：LD50为20000mg/kg，安全性毒理学评价为无毒级，无毒副作用。
经人体试食饮用，每天2-3粒，每粒0.25g。150人中有肥胖症(伴有高血脂)、高血压、高血糖症状患者，每人饮用30-60天，并停药30-60天。其中肥胖症患者(伴有高血脂症状)50人，经检验空腹血脂、总胆固醇CT、甘油三脂TG和高密度脂蛋白HDL，进行饮用前后对比试验，再进行疗效比较：试验饮用30天，受试者TC、TG显著下降，HDL明显上升，TC分别下降32.5％、43.2％，55.1％；
在此说明的是实施例中涉及的数值范围均是经过多次实验所得，每一个点都可以实现，不局限在端点或者终点，篇幅所限，在此不进行一一列举。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (1)
1.一种降糖、降脂、降压、改善微循环、消除糖尿病并发症的地龙蛋白制作的胶囊，其特征在于由以下步骤制备：
1)蚯蚓清洗：选用活蚯蚓，去除杂质和已死亡变质的蚯蚓，将蚯蚓放入pH值为4～5.9的水中10～15分钟，同时加入50g食盐，同时光照2-3小时，促使蚯蚓排除体内污物并清洗蚯蚓体表；将清洗后的活蚯蚓进行淋洗，使用28℃的温水冲洗，冲去外表面的多余水分及杂质；2)制浆：将步骤1)得到的蚯蚓称重后放置于容器中，按重量份数计放入30～50份，pH值为5.0～5.3的柠檬酸钠10～20份、再放入中药复合粉10～30份，所述中药复合粉为：茳茫籽粒10份、王不留行3份、黄芪3份、山药2份、生地2份、五味子2份、麦冬1份、乌梅1份、黄精1份、枸杞1.5份、葛根1份、桑叶1份、黄秋葵5份经超微粉碎机粉碎至350～500目制成粉剂搅拌均匀复合而成；然后加入蚯蚓重量3～8倍的纯净水，用珠磨、胶体磨机或高压匀浆机将上述蚯蚓进行细胞破碎后，加入上述重量份数的柠檬酸钠和中药复合粉进行充分搅拌制成匀浆；3)将步骤2)得到的匀浆通过过滤或沉降离心机离心除去其中的粗渣，除渣后的匀浆液，采用每分钟6000转离心机离心16～24分钟或0.35微米孔径滤膜过滤处理，得到澄清液，所述澄清液为每毫升大于180酶活力单位的液体；4)盐析：步骤3)所得澄清液中按35％饱和浓度加入硫酸铵，搅拌完全溶解后静置50分钟得混合液；5)离心超滤：用立式高速离心机经高速离心将步骤4)中混合液中细渣去除，制得清液，再通过50000dt膜超滤，得超滤液；6)层析柱分离：采用阴离子交换层析柱或亲和层析柱分离步骤5)得到的超滤液，用石油醚、0.005～1.0摩尔精氨酸或氯化钠溶液洗脱，收集活性峰部分的层析流出液；7)消毒：将上述步骤6)的层析流出液放入带导管的密封消毒容器中，经导管往容器内注入高压N2气体，同时机械充分搅拌待处理澄清液5～8min，经导管输出释放压力，压力降低后N2溶解度迅速降低，容器内的大量N2气体迅速逸散；然后过滤清除杂质，沉淀10小时得上清液；8)将步骤7)所得上清液冷冻干燥，在零下28～35度冷冻干燥机中冷冻5～8小时，然后在0.2mmHg的真空度下，升温至25～30℃，干燥8小时；继续升温至35～39℃，真空干燥10～12小时，得到得到粉末状产品，每毫克2000～3000酶活力单位；所述黄秋葵是清洗干净并烘干后的黄秋葵茎叶、花及籽粒；
其中层析柱分离采用Mono-Q或Q-琼脂糖凝胶H.P层析，用0.005～1.0摩尔精氨酸进行洗脱；或者采用羧甲基-或DEAE-葡萄糖凝胶或琼脂糖凝胶柱层析，用1.0～1.5摩尔氯化钠梯度洗脱分离出分子量不同的地龙蛋白；
所述蚯蚓选自：天锡杜拉蚓、日本杜拉蚓、参环毛蚓、秉氏环毛蚓、锯齿远蚓、大平二号蚓；所述选用的蚯蚓提前30天开始喂养茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉，持续喂养30天后选作制备地龙蛋白的原料，所述茳茫籽粒粉或山药粉或苦荞粉或燕麦粉或黄秋葵粉是茳茫籽粒、山药、苦荞、燕麦、黄秋葵经烘干后经超微粉碎机粉碎至350～500目制成的粉剂；
所述胶囊按重量份计，取上述地龙蛋白的粉剂30～50份，再采用超细粉碎设备加工粉碎；使所粉碎的粉剂颗粒粒径达到100～160微米之间备用；再加入5份木糖醇粉，搅拌均匀后得混合粉剂；将所述混合粉剂加入胶囊中制成便于携带的胶囊。
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