CN103239444A - 右旋吲哚布芬与氯吡格雷的复方药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗血栓的药物组合物，其活性成分为右旋吲哚布芬和氯吡格雷或其药学上可接受的盐。本发明还涉及该药物组合物的复方制剂的制备方法和用途，其复方制剂的剂型为片剂和注射制剂。该药物组合用于预防或治疗药由血栓或栓塞引起的心脑血管血栓性疾病，可以在保证甚至是提高疗效的前提下降低了使用剂量，减小了药物对胃肠道的刺激性，降低出血概率，降低了成本，减轻了患者的负担，具有良好的临床使用价值。

Description

右旋吲哚布芬与氯吡格雷的复方药物组合物

技术领域

本发明涉及一种抗血栓的药物组合物，具体涉及包含活性成分氯吡格雷和右旋吲哚布芬或其在药学上可接受的盐的复方制剂制备和用途。

背景技术

近年来，脑血管血栓性疾病是威胁人类健康的常见疾病，血小板凝集在止血与血栓形成中具有关键作用，血小板凝集引起血栓形成是心脑血管疾病发生的重要原因。目前，应用比较广泛的抗血栓药物主要有阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、吲哚布芬等。

在专利WO9729753(1997-8-21) 中，公开了一种含有氯吡格雷和阿司匹林的药物制剂组合物，对于胶原诱发的血小板聚集，该组合物产生了显著的协同增效作用，并简单叙述了二者协同增效作用的机理为了结合在抗血小板聚集药效上的优点，国外已经有了阿司匹林联合噻氯匹定、阿司匹林联合氯吡格雷用药在冠脉内支架植入术后预防支架内再狭窄和血栓性并发症、经皮冠状动脉成形术(PTCA) 后的血栓形成等治疗方面的报道并取得了较好的疗效，氯吡格雷合用阿司匹林相对于噻氯吡定合用阿司匹林在安全性及耐受性方面有显著的优越性。

尽管氯吡格雷和阿司匹林的组合物有显著的抗血小板聚集的协同增效作用，但该组合物仍然没有解决氯吡格雷合并的TTP 比噻氯匹定合并TTP更易复发的风险以及二者对胃肠道的副反应相关的问题，因此该方法不是最优的，不能作为基本的解决方法。而且McQuaid 等发现，阿司匹林(75mg) 和氯吡格雷(75mg) 联合治疗进一步增加了严重出血的概率。两药联用所致严重出血危险显著高于任一药物单用，对急性冠脉综合征和置入冠脉支架( 尤其药物洗脱支架) 的患者利大于弊，而在心血管病一级预防中则弊大于利。以上所有这些均限制了氯吡格雷和阿司匹林的组合物复方制剂的应用。

吲哚布芬(Indobufen) 与阿司匹林一样，同为抗血小板药物，它能选择地作用于循环的血小板，阻断血栓形成，通过影响花生四烯酸代谢，抑制血小板因子( 如二磷酸腺苷、5- 羟色胺、血小板因子3，4 和β- 凝血球蛋白等) 引起的释放反应而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，不改变前列环素血浓度，无损 血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常，同时还使内皮细胞产生扩张血管作用，是唯一可逆、选择性多靶点抗血栓新药。吲哚布芬可发挥较阿司匹林更强有力的抗血小板作用，在辅助溶栓治疗上也比阿司匹林更有优势，吲哚布芬在提高尿激酶纤溶效果、预防新出现的缺血事件和减少住院病死率较阿司匹林更为有效，且吲哚布芬相对于阿司匹林，更能缓解疼痛，对胃肠道的刺激作用也大大降低。

在专利CN 101352436 B中为了解决阿司匹林长期服用用过程中产生的胃肠道刺激、胃黏膜损害，降低噻氯匹定和阿司匹林的组合物以及降低氯毗格雷和阿司匹林的药物组合物在应用中出现的严重出血概率，特别是降低胃肠道出血发生率，改善病人用药的依从性，提高临床用药安全。该专利提供了吲哚布芬和氯吡格雷药物组合物及吲哚布芬和噻氯匹定的药物组合物。

CN101270027A专利公开了右旋吲哚布芬及其用于制备药物的用途，涉及到右旋吲哚布芬在抗血栓方面的作用。在本专利中为右旋吲哚布芬与氯吡格雷的药物组合的研究提供了参考。

目前市场应用的吲哚布芬为消旋体，吲哚布芬临床使用剂量为200-400mg/ 日，用于预防血栓形成，适用于动脉粥样硬化引起的缺血性脑血管病、心脏病、外周血管疾病、静脉血栓、脂代谢紊乱、糖尿病以及体外循环( 血液透析) 等患者。

吲哚布芬其单一右旋光学异构体的药用价值还未得到重视，研究证明右旋吲哚布芬相比吲哚布芬抑制血小板凝集的效果更加明显，可有效阻断血栓形成。

发明内容

本发明的目的就是提供一种抗血栓的药物组合物，其包含活性成分为右旋吲哚布芬和氯吡格雷及其在药学上可接受的盐。

本发明应用吲哚布芬单一的右旋光学异构体，实验证明右旋吲哚布芬相比吲哚布芬消旋体其抗血小板凝集效果更加明显，并且可以保持相同药效的同时降低了用药量，减轻副作用。

本发明的药物组合物进一步提高了抗血栓活性，减轻了胃肠道的副作用。

本发明的药物组合为右旋吲哚布芬和氯吡格雷或其在药学上可接受的盐，根据本发明，可以以药学上可接受盐的形式施用右旋吲哚布芬和氯吡格雷，这些盐可选自药学上常用的盐苯甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐。

本发明的复方制剂中右旋吲哚布芬和氯吡格雷的摩尔比例为两种活性成分右旋吲哚布芬与氯吡格雷的摩尔比为1~4:1存在，优选摩尔比例为2~3:1，更优选摩尔比为3:1。

本发明较好的技术方案是有效剂量的氯吡格雷为20~400mg,优选剂量为20~80mg；包含有效剂量的右旋吲哚布芬为40~500mg，优选剂量为75~200mg。

本发明的复方制剂可以为口服制剂或注射制剂，口服制剂可以为片剂、胶囊剂、缓释剂，优选口服剂型为片剂；注射制剂优选为静脉注射液剂型。

其片剂中药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂及包衣材料。填充剂可选自预胶化淀粉、乳糖；粘合剂可选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钠、乙基纤维素中、微晶纤维素的一种或几种，优选微晶纤维素、羟丙甲基纤维素。润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉。 

其注射制剂还包括0.0001%~1%的金属络合剂、0.65%~0.95%的氯化钠、针用活性炭及注射用水。金属络合剂可为依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸，优选依地酸钙钠。

本发明的特点是提供一种含有右旋吲哚布芬和氯吡格雷的抗血栓药物组合物，该药物组合通过右旋吲哚布芬和氯吡格雷的协同作用抑制血小板凝集，预防或治疗药由血栓或栓塞引起的心脑血管血栓性疾病，在提高疗效的前提下降低了使用剂量，减小了药物对胃肠道的刺激性，降低出血概率，降低了成本，减轻了患者的负担，具有良好的临床使用价值。

具体实施方法

通过下面的实施例对本发明进一步描述，以下实施例不以任何形式限制本发明的范围。

实施例1 右旋吲哚布芬与氯吡格雷复方片剂的制备

处方：

工艺：

制备方法为直接压片法。将25g氯吡格雷、50g预胶化淀粉、右旋吲哚布芬75g、微晶纤维素25g、硬脂酸镁1g混合均匀，加入滑石粉适量，充分混匀后，再过12目尼龙筛整粒，颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用12mm冲直接压片，即得。

实施例2 右旋吲哚布芬与氯吡格雷复方片剂

处方：

工艺：

制备方法为直接压片法。将25g氯吡格雷、50g预胶化淀粉、右旋吲哚布芬100g、微晶纤维素25g、硬脂酸镁1g混合均匀，加入滑石粉适量，充分混匀后，再过12目尼龙筛整粒，颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用12mm冲直接压片，即得。

实施例3 吲哚布芬与氯吡格雷复方片剂

 处方：

工艺：

制备方法为直接压片法。将25g氯吡格雷、50g预胶化淀粉、吲哚布芬100g、微晶纤维素25g、硬脂酸镁1g混合均匀，加入滑石粉适量，充分混匀后，再过12目尼龙筛整粒，颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用12mm冲直接压片，即得。

实施例4 右旋吲哚布芬与氯吡格雷的复方注射液的制备

处方：

工艺：

取右旋吲哚布芬75g，氯吡格雷25g，依地酸二钠0.1g，加入到800ml注射用水中，加热至70℃，搅拌使溶解，加入1g注射用活性炭，保温吸附30min，趁热过滤，脱碳。自滤器上加水至1000ml，进行活性成分含量检测，合格后用0.22um微孔滤膜过滤，1ml定量灌封于安瓿瓶中，115℃高压灭菌50min，即得。注射用药前和一定比例的氯化钠水溶液配合使用。

 

实施例5 动物实验

本发明的药物组合物对小鼠血小板聚集的拮抗作用

实验动物：健康昆明种小鼠50只，体重24~26g；

试剂：SJAMP为刺身酸性粘多糖钾盐制剂，白色粉末，以蒸馏水制备成为浓度为2.5mg/ml的水溶液，新鲜配制，供小鼠腹腔注射用；

药品：实施例1,2,3,4中的药品。实施例1,2,3中的片剂均以蒸馏水配制成所需浓度的混悬液，4℃保存，实施例4中的注射液注射前用蒸馏水现配在配制成所需浓度；

试验方法：将小鼠随机分为5组，实施例1,2,3,4所制得的药品组及SJAMP组，1、2、3、5组灌胃给药，4组尾部静脉给药，1、2、3、4组每日给药2次，连续给药4日；在1、2、3、4给药第2日给药的同时腹腔注射SJAMP 1次，此外，5组给予相同溶剂的生理盐水。而后在SJAMP给药后的1,24和48小时小鼠眼眶后静脉丛取血测定凝血时间，并进行血小板计数。凝血时间测定采用毛细玻璃管法，观察300秒仍不能凝血者，凝血时间按300秒计算，血小板计数采用显微镜直接计数法。

实验数据如下：

表1实施例1,2,3,4的复方药物组合物对SJAMP所致小鼠血小板数量减少的影响（

s）

表2实施例1,2,3,4的复方药物组合物对SJAMP所致小鼠凝血时间延长的影响（

s）

SJAMP本身因其具有血小板聚集作用和抗凝血作用，腹腔注射SJAMP后动物的血小板数量减少，凝血时间延长，一次给药后血小板数量减少可持续至48小时，凝血时间可延长28小时。

右旋吲哚布芬和氯吡格雷组合对SJAMP所致血小板聚集的作用相比吲哚布芬和氯吡格雷的组合其作用更加突出，对右旋吲哚布芬和氯吡格雷组合的灌胃及注射给药后再给予SJAMP其血小板数量可基本保持给药前水平。

实验结果还表明，右旋吲哚布芬与氯吡格雷组合在对抗SJAMP所致动物血小板聚集的同时，对SJAMP所致凝血时间延长无明显影响，仅48小时后凝血时间延长。通过以上实验数据证明，相比吲哚布芬与氯吡格雷组合，右旋吲哚布芬和氯吡格雷复方药物组合抑制血小板聚集作用更为显著，可有效阻断血栓。

Claims (9)

1.一种抗血栓形成的药物组合物，其中活性成分为有效剂量的右旋吲哚布芬和氯吡格雷及其在药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中活性成分右旋吲哚布芬和氯吡格雷以右旋吲哚布芬/氯吡格雷的摩尔比为1~4:1存在。

3.根据权利要求2所述所述的一种药物组合物，其特征在于活性成分右旋吲哚布芬和氯吡格雷以右旋吲哚布芬/氯吡格雷的摩尔比为2~3:1存在。

4.根据权利要求3所述所述的一种药物组合物，其特征在于活性成分右旋吲哚布芬和氯吡格雷以右旋吲哚布芬/氯吡格雷的摩尔比为为3：1。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药学上可接受的盐是：苯甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐。

6.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其单位剂量中所含的效剂量的右旋吲哚布芬为40~500mg，有效剂量的氯吡格雷为20~400mg。

7.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其单位剂量中所含的效剂量的右旋吲哚布芬为为75~200mg；有效剂量的氯吡格雷为20~80mg。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其复方药物剂型为口服剂型或注射剂型，口服剂型为片剂，注射制剂为静脉注射液剂型。

9.权利要求1所述的复方药物组合物，其在预防或治疗由血栓或栓塞引起的心脑血管血栓性疾病中的应用。