CN101270072A - 右旋吲哚布芬及其用于制备药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供结构如式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐，该化合物可作为抗血小板药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗血小板的右旋吲哚布芬及其制备方法。
背景技术
心、脑血管疾病是当今世界上威胁人类身体健康的最严重疾病，其发病率已超过肿瘤而跃居第一。血小板聚集引起血栓形成是心脑血管疾病发生的重要原因，发病率和死亡率在中老年人中占相当大的比例，随着对血栓形成过程的了解和对血栓疾病发病机理的研究，人们更注重预防血栓形成和溶栓后或经皮冠状动脉成形术(PICA)后的再梗塞治疗。
吲哚布芬是新一代强效抗血小板聚集药物，它能选择地作用于循环的血小板，阻断血栓形成，通过影响花生四烯酸代谢，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，不改变前列环素血浓度，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常；它可使外周血管病变患者及间歇性跛行患者的微循环参数和行走距离明显改善，在冠状动脉分流术及股动脉分流术后预防再阻塞方面，与阿司匹林加潘生丁作用相当；在血液透析中，它能显著减少透析膜上的血小板沉积物，本品还可预防一过性缺血发作或轻度中风后的继发血栓形成。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。与噻氯匹定比，口服临床疗效无显著差异，但吲哚布芬表现出良好的耐受性。尿毒症病人血液透析前iv吲哚布芬与安慰剂比较，产生显著性差异的效果，而且透析前后血小板数量无变化。
目前应用的吲哚布芬为外消旋体，其单一右旋光学异构体的制备及药用价值还未受到重视，其化学名称为：S-(+)-4-[1，3-二氢-1-氧代-(2H)-异吲哚-2-基]-α-乙基苯乙酸，如式I所示：
发明内容
本发明提供一种式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括使用手性碱类化合物作为拆分试剂制备得到。
本发明的另一个方面提供一种式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药用组合物。本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，其中最优选的口服剂型包括颗粒剂、片剂、胶囊剂。最优选的注射剂型包括注射液、输液、冻干粉。
本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的制剂可含有本发明的化合物10～1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。
光学纯的吲哚布芬光学异构体可以通过吲哚布芬的拆分得到，可选用的拆分试剂主要是具有手性碳的碱类化合物，包括天然的生物碱和萜类化合物、人工合成的胺类化合物。生物碱包括奎尼丁、奎宁、辛可尼定、马钱子碱等，萜类化合物包括(+)-3-氨甲基蒎烷、松香烯胺、endo-冰片胺等，人工合成的胺类化合物包括(S)-(-)-α-苯乙胺、(S)-(-)-α-萘乙胺、(S)-N-苄基-α-苯乙胺等。
本发明的另一个方面涉及式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐用于制备抗血小板药物的用途。式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐可用于动脉硬化所致的缺血性心、脑血管和周围血管疾病，静脉血栓形成、血脂代谢障碍等；也可用于体外循环手术时防止血栓形成。其单位口服或注射剂量为200～400mg，一日2次。可根据具体情况和需要选择适当的给药量和给药方式。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1右旋吲哚布芬的制备
在1L反应瓶中加入50克吲哚布芬、21.5克(S)-(-)-α-苯乙胺、500ml乙醇，加热使其完全溶解，室温静置过夜析晶，过滤，乙醇洗涤，所得固体用乙醇重结晶两次，然后用2N盐酸处理，过滤，水洗，得到11.8克右旋吲哚布芬。[α]D＝+82.3°(C＝1.0，DMF)，mp196-198℃。
实施例2右旋吲哚布芬的制备
在1L反应瓶中加入50克吲哚布芬、30.4克(S)-(-)-α-萘乙胺、500ml乙醇，加热使其完全溶解，室温静置过夜析晶，过滤，乙醇洗涤，所得固体用乙醇重结晶两次，然后用2N盐酸处理，过滤，水洗，得到11.4克右旋吲哚布芬。[α]D＝+81.9°(C＝1.0，DMF)，mp196-198℃。
实施例3右旋吲哚布芬片剂的制备
取右旋吲哚布芬200g，加入淀粉30g，乳糖15g，混合均匀后，采用75％乙醇溶液制软材，用20目筛制粒，60℃干燥，干燥后用20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠3.5g，硬脂酸镁1.5g混合均匀后，采用9号冲头模具，调节片重在0.25g/片，压片，即得。测定结果含量100.2％，长期留样6个月后，仍然保持稳定。各项检测指标与0天没有明显变化。
实施例4右旋吲哚布芬注射剂的制备
取右旋吲哚布芬200g，加入到800ml注射用水中，加热至60℃，搅拌使溶解，加入0.1％针用活性炭，保温吸附20min，趁热过滤，脱炭。自滤器上加水至1000ml，进行中间体测定。合格后用0.22um微孔滤膜过滤，2ml定量灌封于安瓿瓶中，115℃高压灭菌40min，即得。
实施例5生物学实验
目的：观察右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬对刺参酸性黏多糖诱导小鼠血小板聚集的拮抗作用。
实验动物：健康昆明种小鼠，体重24～26g，雌雄兼用，饲喂普通颗粒鼠料，自由饮用自来水。
试剂：SJAMP为刺参酸性黏多糖钾盐制剂，白色粉末，以蒸馏水制备成浓度为2.5mg/ml的水溶液，新鲜配制，供小鼠腹腔注射用。
药品：右旋吲哚布芬(200mg/片)、消旋吲哚布芬(200mg/片)，2种药均以蒸馏水制备成所需浓度的混悬液，4℃保存供小鼠灌胃用。
实验分组及给药：将小鼠随机分成3组，即①右旋吲哚布芬组，②消旋吲哚布芬组，③SJAMP组，右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬均每日灌胃给药2次，连续4日；在右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬第2日给药的同时腹腔注射SJAMP1次，此外③组给以相应容积的生理盐水。而后在SJAMP给药后1、24和48小时小鼠眼眶后静脉丛取血测定凝血时间，并作血小板计数。
测定方法：凝血时间测定采用毛细玻璃管法，观察300秒(5分钟)仍不能凝血者，凝血时间按300秒计算。血小板计数采用显微镜直接计数法。
结果：SJAMP本身因其具有血小板的聚集作用和抗凝血作用，所以腹腔注射SJAMP后动物即表现出明显的血小板数量减少及凝血时间延长，一次给药后血小板数量减少可持续至48小时，凝血时间延长可持续24小时。右旋吲哚布芬、消旋吲哚布均表现为明确的、不同程度的对抗SJAMP所致血小板聚集的作用，其中右旋吲哚布芬的作用最为突出，动物灌服右旋吲哚布芬再给以SJAMP其血小板数量基本可以保持给药前的正常水平。实验结果还表明，右旋吲哚布芬、消旋吲哚布在对抗SJAMP所致动物血小板聚集的同时，对SJAMP所致凝血时间延长无明显影响。仅右旋吲哚布芬在SJAMP给药后48小时动物的凝血时间持续延长。见表1、表2。
表1右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬对SJAMP所致小鼠血小板数量减少的影响(x±s)
表2右旋吲哚布芬、消旋吲哚布芬对SJAMP所致小鼠凝血时间延长的影响(x±s)
通过以上实验可以看出，相比吲哚布芬，右旋吲哚布芬抑制血小板聚集作用更为显著，可有效的阻断血栓形成。
Claims (6)
1.式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐。
2.含有权利要求1中所述的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药用组合物。
3.权利要求2的药用组合物，其特征在于，单位制剂含有权利要求1的化合物10～1000毫克。
4.权利要求2的药用组合物是口服剂型或注射剂型。
5.权利要求1的化合物的制备方法，所述方法包括使用手性碱类化合物作为拆分试剂制备得到。
6.式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐用于制备抗血小板药物的用途。
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