CN103232498A - 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，依次包括如下步骤：将1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶于2-甲基四氢呋喃中，然后加入硼氢化钾和聚乙二醇400，升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，降温加水分层，有机层用元明粉干燥以内，抽滤，滤液回收溶剂，得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖粗品，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品。本反应操作简单，产品收率高，纯度高，溶剂回收率高，易于工业化。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及卡培他滨中间体1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法。
背景技术
卡培他滨由瑞士罗氏（Roche）制药公司开发，于1998年以商品名希罗达（Xeloda)在美国，加拿大和瑞典等国家上市销售。目前我国已批准进口该产品，临床用于晚期乳腺癌，结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗，希罗达的副反应较少，一般的不良反应常有疲乏，但严重者极少见，其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。
根据期刊及专利文献报道，已知的合成如结构式（ 
）的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的方法如下：
Journal of Organic Chemistry 43(1), 161, 1978和Carbohydrate Research 338(4), 303, 2003中所述，以DMSO为溶剂经硼氢化钠还原得到1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖，该方法由于硼氢化钠价格贵，且易吸水导致操作不便，DMSO作为溶剂在反应中易被还原成二甲硫醚，该物有恶臭不利于环保故不利于工业化。
专利WO2009071726所述结构式(Ⅱ）的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的还原反应，使用的是价格昂贵且操作不安全的氢化铝锂作为还原剂，不利于工业化。
美国专利US4340729所述，2，3-0-异丙叉基-1-0-甲基-D-核糖经过5-位溴代后，用Pd/C加氢还原得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖，由于收率低，成本高没有优势。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、三废少、具有较强的工业应用价值的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，所得的产品收率高、纯度高。
本发明的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法如下：
将1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶于2-甲基四氢呋喃中，然后加入硼氢化钾和聚乙二醇400，2-甲基四氢呋喃与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为2～3:1；硼氢化钾与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为1.3～1.7:1；聚乙二醇400与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为1～3:20，升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，降温加水分层，有机层用元明粉干燥以内，抽滤，滤液回收溶剂，得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖粗品，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品。
本发明的有益效果在于：操作简单，成本低，产品收率高，纯度高，成品气相色谱分析含量99.5%以上，易于工业化。
具体实施方式
实施例1
1000mL 三口烧瓶内依次投入2-甲基四氢呋喃（200.0g，234 mL）,1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖（100.0g，267mmol），硼氢化钾（18.7g，347mmol）, 聚乙二醇400（PEG400）（5.3g，13mmol）。升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，然后降温至室温加水（250mL）搅拌，静置分层，有机层经水洗（100mL×2）、元明粉干燥、抽滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃得粗品60.3g，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品，成品气相色谱（GC）分析含量99.8%的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖（43.0g，收率85.0%）。
实施例2
1000mL 三口烧瓶内依次投入2-甲基四氢呋喃（250.0g,293 mL）,1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖（100.0g，267mmol），硼氢化钾（21.6g,400mmol）, PEG400（10.7g，27mmol）。升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，然后降温至室温加水（250mL）搅拌，静置分层，有机层经水洗（100mL×2）、元明粉干燥、抽滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃得粗品62.0g，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品，成品气相色谱（GC）分析含量99.7%的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖（43.6g，收率85.5%）。
实施例3
1000mL 三口烧瓶内依次投入2-甲基四氢呋喃（300.0g,351mL）,1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖（100.0g，267mmol），硼氢化钾（24.5g,454mmol）, PEG400（16.0g，40mmol）。升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，然后降温至室温加水（250mL）搅拌，静置分层，有机层经水洗（100mL×2）、元明粉干燥、抽滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃得粗品64.1g，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品，成品气相色谱（GC）分析含量99.9%的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖（44.1g，收率86.5%）。
Claims (1)
1.1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖，其制备方法如下：
将1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶于2-甲基四氢呋喃中，然后加入硼氢化钾和聚乙二醇400，2-甲基四氢呋喃与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为2～3:1；硼氢化钾与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为1.3～1.7:1；聚乙二醇400与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为1～3:20，升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，降温加水分层，有机层用元明粉干燥以内，抽滤，滤液回收溶剂，得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖粗品，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105037453A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-11-11 | 启东东岳药业有限公司 | 甲基-2,3-o-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖苷制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4340729A (en) * | 1979-06-12 | 1982-07-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluorouridine |
| WO2010065586A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of capecitabine |
| CN101830952A (zh) * | 2010-04-22 | 2010-09-15 | 上海柯林斯堡医药科技有限公司 | 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法 |
| CN101845066A (zh) * | 2010-05-28 | 2010-09-29 | 河南省健康伟业医药科技有限公司 | 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法 |
| CN101863931A (zh) * | 2010-06-13 | 2010-10-20 | 启东东岳药业有限公司 | 制备5-脱氧-2,3-亚异丙基-d-核糖甲苷的方法 |
| CN101993464A (zh) * | 2009-08-19 | 2011-03-30 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
-
2013
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4340729A (en) * | 1979-06-12 | 1982-07-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluorouridine |
| WO2010065586A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of capecitabine |
| CN101993464A (zh) * | 2009-08-19 | 2011-03-30 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
| CN101830952A (zh) * | 2010-04-22 | 2010-09-15 | 上海柯林斯堡医药科技有限公司 | 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法 |
| CN101845066A (zh) * | 2010-05-28 | 2010-09-29 | 河南省健康伟业医药科技有限公司 | 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法 |
| CN101863931A (zh) * | 2010-06-13 | 2010-10-20 | 启东东岳药业有限公司 | 制备5-脱氧-2,3-亚异丙基-d-核糖甲苷的方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105037453A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-11-11 | 启东东岳药业有限公司 | 甲基-2,3-o-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖苷制备方法 |
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