CN103230364B - 一种头孢噻呋酸长效注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制备技术领域，涉及一种头孢噻呋酸长效注射液的制备方法，先将头孢噻呋酸和2-羟丙基-β-环糊精按摩尔质量比为1∶1～2的比例放入球磨机中混匀，室温下充分研磨，充分混匀过筛得到头孢噻呋酸包合物；中将海藻酸钠溶解于无菌水后加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，在4℃温度条件下储存12～24h，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解后在121℃温度下灭菌，冰浴冷却得到透明溶液后在4℃温度和150r/min转速条件下磁力搅拌，按海藻酸钠：头孢噻呋酸=0.1～0.3∶5～10的重量配比加入头孢噻呋酸包合物，使头孢噻呋酸包合物充分分散均匀后得到头孢噻呋酸长效注射液；其制备工艺简单，产品肌肉注射半衰期长，头孢噻呋酸的溶解度高，生产和治疗成本低，治愈率高，环境友好。
Description
技术领域：
本发明属于医药制备技术领域，涉及一种头孢噻呋酸长效注射液的制备方法，采用环糊精包合技术与温敏型原位凝胶缓释技术相结合，提供一种新型头孢噻呋长效注射液的生产工艺。
背景技术：
头孢噻呋为动物专用第三代抗生素，头孢噻呋药物原形为头孢噻呋酸，不溶于水，头孢噻呋钠盐即头孢噻呋钠易溶于水，溶解后稳定性差，注射需现用现配，且注射后半衰期短，需频繁给药；头孢噻呋盐酸盐即盐酸头孢噻呋难溶于水，常用于制备盐酸头孢噻呋长效混悬注射液。临床常规制剂主要有头孢噻呋钠冻干粉，注射给药需每日一次，频繁的注射给药产生的应激对治疗效果有一定的影响，且动物生长受到不同程度的抑制，导致经济效益降低；现有的国内头孢噻呋长效混悬注射液
采用固体分散技术以氢化蓖麻油为缓释载体，通过有机试剂乳化制备盐酸头孢噻呋长效制剂，有机试剂的添加增强制剂毒性，且制剂分层，使用前需摇匀，易导致注射不均；进口的头孢噻呋长效制剂应用较多的是美国辉瑞动物保健公司的
该产品以头孢噻呋酸制备头孢噻呋晶体游离酸，虽克服头孢噻呋肌肉注射半衰期短的不足，但制剂有局部刺激性，单点注射不能超过2mL，使用前需摇匀，制剂粘度大，注射相对困难，且其价格高昂，降低生产的经济效益。因此，研究开发一种新型头孢噻呋酸长效注射液的制备方法具有重要的临床意义。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，寻求设计提供一种新型头孢噻呋酸长效注射液的制备方法，采用包合技术与原位凝胶缓释技术相结合制备肌注后能在体内相变形成原位凝胶的头孢噻呋酸长效注射液，克服头孢噻呋酸溶解度差和头孢噻呋酸肌肉注射后半衰期短的不足，解决现有头孢噻呋长效制剂的毒性、注射局部刺激性和制剂分层问题。
为了实现上述目的，本发明的具体工艺步骤为：
（1）、将头孢噻呋酸和2-羟丙基-β-环糊精按摩尔质量比为1:1～2的比例放入球磨机中混匀，室温下充分研磨，充分混匀过筛得到头孢噻呋酸包合物；
（2）、将海藻酸钠溶解于无菌水后加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，在4℃温度条件下储存12～24h，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解后在121℃温度下灭菌，冰浴冷却得到透明溶液；
（3）、步骤（2）制得的将透明溶液在4℃温度和150r/min转速条件下磁力搅拌后，按海藻酸钠：头孢噻呋酸=0.1～0.3：5～10的重量配比加入头孢噻呋酸包合物，使头孢噻呋酸包合物充分分散均匀后得到头孢噻呋酸长效注射液。
本发明制备的头孢噻呋酸长效注射液各组分的重量百分比分别为：头孢噻呋酸为5～10%，2-羟丙基-β-环糊精为13～28%，泊洛沙姆407为20～30%，泊洛沙姆188为2～5%，海藻酸钠为0.1～0.3%，其余为无菌水，总量为100%。
本发明与现有技术相比，其制备工艺简单，产品肌肉注射半衰期长，头孢噻呋酸的溶解度高，解决了现有头孢噻呋长效制剂的毒性、注射局部刺激性和制剂分层问题，生产和治疗成本低，治愈率高，环境友好。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
本实施例制备头孢噻呋酸长效注射液的具体工艺步骤为：
（1）、将头孢噻呋酸0.50g和1.40g 2-羟丙基-β-环糊精放入球磨机中混匀，室温下研磨15min，充分混匀过筛得到头孢噻呋酸包合物；
（2）、将0.01g海藻酸钠溶解于6g无菌水后加入2.00g泊洛沙姆407和0.25g泊洛沙姆188，4℃冰箱储存24h使其完全溶解后121℃高压灭菌，冰浴冷却得到透明溶液；
（3）、将透明溶液在4℃和150r/min条件下磁力搅拌，加入1.90g头孢噻呋酸包合物，使头孢噻呋酸包合物充分分散，待分散均匀后加无菌水定容至10mL。
本实施例制备的头孢噻呋酸注射液的各组分的重量百分比为：头孢噻呋酸为5.0%，2-羟丙基-β-环糊精为14.0%，泊洛沙姆407为20%，泊洛沙姆188为2.5%，海藻酸钠为0.1%，其余为无菌水，总量为100%。
实施例2：
本实施例的制备工艺同实施例1，其产品注射液中各成分的重量百分比分别是头孢噻呋酸为10%，2-羟丙基-β-环糊精为20%，泊洛沙姆407为25%，泊洛沙姆188为4%，海藻酸钠为0.3%，其余为无菌水，总量为100%。
本实施例制备的头孢噻呋酸长效注射液分别在崂山奶山羊颈部三角区肌肉注射后药代动力学研究表明，以5mg/kg体重肌肉注射头孢噻呋酸长效注射液，药物消除半衰期为17.13h，0.2μg/mL的最低杀菌血药浓度至少可维持48h，头孢噻呋酸长效注射液消除半衰期和杀菌维持时间长，生物利用度高；对临床仔猪白痢的药效学试验显示，制备的头孢噻呋酸长效注射液5mg/kg每三天给药一次，与同剂量头孢噻呋钠一天给药一次相比，6天后治愈率分别为87.5%和72.5%。
本实施例采用高效液相色谱法（HPLC）测得头孢噻呋酸水中溶解度为0.03mg/mL，制备成头孢噻呋酸包合物后溶解度为2.18mg/mL，增溶72.7倍。
本实施例制备的头孢噻呋酸长效注射液相变温度为35.5℃，稳态粘度为0.28Pa·s，注射后易在体内随温度升高形成原位凝胶，注射粘度较小，室温长期放置性质考察结果显示，药物分散良好，无明显分层现象。
本实施例制备的头孢噻呋酸长效注射液对家兔肌肉注射的局部刺激性试验显示，注射局部肌肉与生理盐水对照组相比外观无明显变化，组织学考察肌肉无坏死，仅有极少的炎性细胞浸润，说明局部注射无刺激性。
Claims (2)
1.一种头孢噻呋酸长效注射液的制备方法，其特征在于具体工艺步骤为：
（1）、将头孢噻呋酸和2-羟丙基-β-环糊精按摩尔质量比为1:1～2的比例放入球磨机中混匀，室温下充分研磨，充分混匀过筛得到头孢噻呋酸包合物；
（2）、将海藻酸钠溶解于无菌水后加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，在4℃温度条件下储存12～24h，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解后在121℃温度下灭菌，冰浴冷却得到透明溶液；
（3）、步骤（2）制得的将透明溶液在4℃温度和150r/min转速条件下磁力搅拌后，按海藻酸钠：头孢噻呋酸=0.1～0.3：5～10的重量配比加入头孢噻呋酸包合物，使头孢噻呋酸包合物充分分散均匀后得到头孢噻呋酸长效注射液。
2.根据权利要求1所述的头孢噻呋酸长效注射液的制备方法，其特征在于制备的头孢噻呋酸长效注射液各组分的重量百分比分别为：头孢噻呋酸为5～10%，2-羟丙基-β-环糊精为13～28%，泊洛沙姆407为20～30%，泊洛沙姆188为2～5%，海藻酸钠为0.1～0.3%，其余为无菌水，总量为100%。
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