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CN103221054A - 新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物 - Google Patents

新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物 Download PDF

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CN103221054A
CN103221054A CN2011800556021A CN201180055602A CN103221054A CN 103221054 A CN103221054 A CN 103221054A CN 2011800556021 A CN2011800556021 A CN 2011800556021A CN 201180055602 A CN201180055602 A CN 201180055602A CN 103221054 A CN103221054 A CN 103221054A
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cytidine
metabolic antagonist
chemical compound
polymeric derivative
integer
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山本启一朗
冈崎麻奈实
川村大
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Abstract

提供可以不依赖于生物体的酶而释放药剂，且有望获得高治疗效果的胞苷类代谢拮抗剂的新高分子衍生物。胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物在聚乙二醇结构部分和具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基上结合有通式(I)或通式(II)表示的取代基。式中，R7、R8分别独立地表示氢原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，R6表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C=C(双键)，A表示胞苷类代谢拮抗剂的除去4位氨基的残基。

Description

新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物
技术领域
本发明涉及新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，特别涉及聚乙二醇结构部分与具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物中的侧链羧基上介于特定的连接物(リンカ一)结合有胞苷类代谢拮抗剂的4位氨基的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物及其用途。
背景技术
为了治疗恶性肿瘤或病毒性疾病，进行各种胞苷类代谢拮抗剂的开发，作为抗癌剂的阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)等，作为抗病毒剂的扎西他滨(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)等正在临床使用。
但是，这些胞苷类代谢拮抗剂虽然具有强体外(in vitro)活性，但是在生物体内容易受到代谢·排泄，所以无法发挥充分的药效，或者大多需要高给药量。例如，吉西他滨在体外(in vitro)具有与同为抗癌剂的紫杉醇及阿霉素等药物相匹敌的细胞增殖抑制活性，但另一方面在临床上必须每体表面积1次1000mg/m2的给药量。这被认为是因为:由于2’-脱氧胞苷的代谢酶胞苷脱氨酶的作用胞嘧啶碱基的4位氨基被代谢，吉西他滨的体内(in vivo)利用率降低(参照非专利文献1)。
非专利文献2中记载了平均分子量约30000的使多聚谷氨酰胺酸类和阿糖胞苷结合的高分子衍生物。但是，药剂的高分子衍生物有时因免疫反应显示出过敏反应，这种情况时作为药剂无法重复给药。
专利文献1公开了使胞苷类衍生物与聚乙二醇类结合的高分子衍生物，非专利文献3公开了使天冬氨酸呈分枝状地取代在聚乙二醇类的两末端，再使其与阿糖胞苷结合而得的高分子衍生物。但是，这些每1分子聚乙二醇类只能结合1～8分子左右的药剂，为了给予有效量，聚合物总量变得大量。而且，来自这些高分子衍生物的药物释放有依赖于基于生物体内的酶的水解反应，临床上的治疗效果会受到患者的个体差异的影响大。
专利文献2中记载了在聚乙二醇类和聚天冬氨酸缩合而得的嵌段共聚物结合了药物的分子形成胶束，成为药物。还有，专利文献3中记载了在聚乙二醇类和聚酸性氨基酸的嵌段共聚物的侧链羧基结合疏水性物质而得的作为高分子搬运体的高分子载体。还有，专利文献4中记载了在聚乙二醇类和多聚谷氨酰胺酸缩合而得的嵌段共聚物的谷氨酸侧链羧基上结合了抗癌性物质的高分子衍生物。但是，这些专利文献2～4中作为结合的药剂没有关于胞苷类代谢拮抗剂的记载。
专利文献5记载了聚乙二醇类与多聚谷氨酰胺酸的嵌段共聚物的侧链羧基和胞苷类代谢拮抗剂的氨基通过酰胺键结合的高分子衍生物。还有，专利文献6记载了聚乙二醇类与多聚谷氨酰胺酸的嵌段共聚物的侧链羧基和作为核酸类代谢拮抗剂的核苷衍生物的羟基通过酯键结合的高分子衍生物。但是，这些文献中是聚乙二醇和聚羧酸的共聚物的羧基直接与胞苷类代谢拮抗剂结合，而没有介于任何的连接物来结合胞苷类代谢拮抗剂。
专利文献7记载了在聚乙二醇类与多聚谷氨酰胺酸的嵌段共聚物的侧链羧基介于疏水性高的连接物结合作为核酸类代谢拮抗剂的核苷衍生物的高分子衍生物。但是，该连接物中没有琥珀酸单酰胺结构部分，不是形成酰亚胺的同时释放药剂的体系。
现有技术文献
【专利文献】
【专利文献1】日本专利特表2003-524028号公报
【专利文献2】日本专利特许第2694923号公报
【专利文献3】日本专利特许第3268913号公报
【专利文献4】日本专利特开平5-955号公报
【专利文献5】国际公开第2006/120914号文本
【专利文献6】国际公开第2008/056596号文本
【专利文献7】国际公开第2008/056654号文本
【非专利文献】
【非专利文献1】「癌症科学(キャンサー·サイエンス)」，日本癌学会发行，2004年，第95卷，105-111页
【非专利文献2】「癌症研究(キャンサー·リサーチ)」(美国)，美国癌学会发行，1984年，第44卷，25-30页
【非专利文献3】「控制释放杂志(ジャーナルオブコントロールドリリース)」(英国)，艾斯维尔(エルゼヴィア)发行，2002年，第79卷，55-70页
发明的内容
发明所要解决的技术问题
本发明的目的是通过将胞苷类代谢拮抗剂进行高分子衍生化，籍此提供具有现有以上的高药效的新的抗癌剂或抗病毒剂。
解决技术问题的技术手段
本发明者等为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现在聚乙二醇结构部分与具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物、特别是聚乙二醇-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物的侧链羧基上，介于具有琥珀酸单酰胺结构的特定的连接物结合胞苷类代谢拮抗剂的4位氨基的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物。本发明的高分子衍生物的特征是通过适当选择作为连接物的构成要素的胺成分，可以自由地调节所结合的胞苷类代谢拮抗剂的释放速度，能够具有高药效。
即，本发明涉及以下的(1)～(10)。
(1)胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其中，在聚乙二醇结构部分和具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基上结合有通式(I)或通式(II)
[化1]
Figure BDA00003205978400031
表示的取代基，
式中，R7、R8分别独立地表示氢原子或(C1～C6)烷基，R6表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C=C(双键)，A表示胞苷类代谢拮抗剂的除去4位氨基的残基。
(2)上述(1)记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其中，具有10以上的羧基的聚合物为聚酰胺酸或其衍生物。
(3)上述(2)记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其中，聚酰胺酸为多聚谷氨酰胺酸。
(4)上述(1)～(3)中任一项记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其中，胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物为通式(III)表示的化合物。
[化2]
Figure BDA00003205978400041
式中，R1表示氢原子或(C1～C6)烷基，R3表示连接基团，R4表示氢原子或(C1～C6)酰基，R5表示通式(I)或通式(II)
[化3]
Figure BDA00003205978400042
所示的取代基，式中，R6，R7，R8，CX-CY及A的含义与上述相同，
b表示5～11500的整数，p及q分别独立地表示1～3的整数，i表示5～200的整数，n表示0～200的整数，且i+n表示10～300的整数。
(5)上述(4)记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其中，R1为(C1～C3)烷基，R3为式(IV)，(V)或(VI)
[化4]
Figure BDA00003205978400043
表示的连接基团，R4为(C1～C3)酰基，式中，r表示1～6的整数，
b为100～300的整数，根据R3，p及q分别为1或2，i为5～90的整数，n为0～90的整数，且i+n为10～100的整数。
(6)上述(5)记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其中，R1为甲基，R3为三亚甲基，R4为乙酰基，R5中的R7，R8均为氢原子，CX-CY为CH-CH。
(7)上述(1)～(6)中任一项记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其中，胞苷类代谢拮抗剂为吉西他滨、5’-脱氧-5-氟胞苷、阿糖胞苷或3’-乙炔基胞苷。
(8)以上述(1)～(7)中任一项记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物为药效成分的抗癌剂。
(9)以上述(1)～(7)中任一项记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物为药效成分的抗病毒剂。
(10)上述(1)～(9)中任一项记载的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征是，在水中形成胶束。
发明的效果
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，特别是在聚乙二醇和多聚谷氨酰胺酸的嵌段共聚物中的侧链羧基上，介于特定的连接物结合有胞苷类代谢拮抗剂的4位氨基的高分子衍生物由于胞苷类代谢拮抗剂的结合方式为1种，因此是均质且制造控制容易的高分子化合物，有望发挥高药效。还有，本发明的高分子衍生物在生理条件下，无需依赖生物体的水解酶即可释放胞苷类代谢拮抗剂，因此不会受到个体差异的影响，显示出有效的药效。还有，通过适当选择作为该连接物的构成要素的胺成分，能够按照其药剂的使用目的调节所结合的胞苷类代谢拮抗剂的释放速度。
附图的简要说明
【图1】表示实施例的化合物5、化合物10及比较化合物(PEG-Glu-ECyd，PEG-Glu-(ECyd，PheOBzl))在PBS溶液(磷酸盐缓冲生理盐水，pH7.4)中，37℃下的3’-乙炔基胞苷(ECyd)的释放量相对于总结合量的比例。
【图2】实施例的化合物15及化合物21在PBS溶液(磷酸盐缓冲生理盐水，pH7.4)中，37℃下的3’-乙炔基胞苷(ECyd)的释放量相对于总结合量的比例。
【图3】实施例的化合物15，化合物22及比较化合物(PEG-Glu-ECyd)在PBS溶液(磷酸盐缓冲生理盐水，pH7.4)中，37℃下的3’-乙炔基胞苷(ECyd)的释放量相对于总结合量的比例。
本发明优选实施方式
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物在聚乙二醇结构部分与具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基上结合有通式(I)或通式(II)表示的取代基，式中，R7、R8分别独立地表示氢原子或(C1～C6)烷基，R6表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C=C(双键)，A表示胞苷类代谢拮抗剂的除去4位氨基的残基。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物中的聚乙二醇结构部分与具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物中的具有10以上的羧基的聚合物可例举侧链上具有羧基的低分子单体聚合构成的聚合物或在具有羟基等羧基以外的官能团的低分子单体的聚合物中，例如使用卤代乙酸等导入羧基而得的聚合物。
作为该具有羧基的聚合物或可用于制备该具有羧基的聚合物的聚合物可例举例如多聚谷氨酰胺酸、聚天冬氨酸、聚丝氨酸、聚半胱氨酸、聚酪氨酸、聚赖氨酸、聚苹果酸、葡聚糖或其部分氧化物，聚糖醛酸等。
该具有羧基的聚合物优选例举聚酰胺酸或其衍生物，特别好是作为聚酸性氨基酸的多聚谷氨酰胺酸。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物中的聚乙二醇结构部分与具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物中的聚乙二醇结构部分只要是具有1～15000左右的乙二醇结构部分则没有特别的限定。优选是包含直链状的聚乙二醇与具有10以上的羧基的聚合物的连接基团的结构部分。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物中的聚乙二醇结构部分与具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物优选聚乙二醇结构部分和多聚谷氨酰胺酸的嵌段共聚物。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物的与具有10以上的羧基的聚合物结合的通式(I)或通式(II)的取代基中，R7、R8分别独立地为氢原子或(C1～C6)烷基。(C1～C6)烷基可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、n-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、n-己基、环丙基、环戊基、环己基等。
该取代基中的R7、R8特别好是两者均为氢原子。
该取代基中，R6为氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基。
可具有取代基的(C1～C40)烷基中的(C1～C40)烷基可以是直链状或支链状，可例举例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、s-丁基、异丁基、n-戊基、n-己基、n-十八烷基等，该取代基可例举例如苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、金刚烷基等。取代位置只要是可取代则没有特别的限定。
可具有取代基的(C1～C40)芳烷基中的(C1～C40)芳烷基只要是结合有芳烃基的烷基则没有特别的限定，可例举例如苄基、萘甲基、苯乙基、4-苯基丁基等，作为芳烃基部分的取代基可例举例如甲基、乙基、硝基、氯原子、溴原子、二甲基氨基等。取代位置、取代基数量只要是可取代则没有特别的限定。
可具有取代基的芳基可例举例如从苯、萘、芴、苯胺、硝基苯胺、氯苯胺、氨基氟苄腈、氨基萘、氨基黄酮、氨基芴等衍生的取代基。从该芳香族化合物衍生的取代基与通式(I)或通式(II)的取代基的结合位置只要是可取代则没有特别的限定。
羧基被保护的氨基酸残基的氨基酸可例举在通常的多肽合成中所用的羧基被保护的氨基酸，优选该氨基酸的羧基被酯或酰胺保护的化合物，可例举例如丙氨酸的(C1～C12)烷基酯，天冬氨酸的α或β(C1～C12)烷基酯，谷氨酸的α或γ(C1～C12)烷基酯，苯丙氨酸的(C1～C12)烷基酯，半胱氨酸的(C1～C12)烷基酯，甘氨酸的(C1～C12)烷基酯，亮氨酸的(C1～C12)烷基酯，异亮氨酸的(C1～C12)烷基酯，组氨酸的(C1～C12)烷基酯，脯氨酸的(C1～C12)烷基酯，丝氨酸的(C1～C12)烷基酯，苏氨酸的(C1～C12)烷基酯，缬氨酸的(C1～C12)烷基酯，色氨酸的(C1～C12)烷基酯，酪氨酸的(C1～C12)烷基酯等或这些的苯基等的取代物，特别优选苯丙氨酸甲酯、甘氨酸甲酯、甘氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯、亮氨酸甲酯、苯丙氨酸苄酯、苯丙氨酸(4-苯基-1-丁醇)酯等。该氨基酸可以是D体，也可以是L体，还可以是它们的混合物。
可具有取代基的糖残基的糖只要是氨基糖则没有特别的限定，可例举例如葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺等，作为该取代基可例举乙酰基、三甲基乙酰基、苄基、甲基等。该糖可以是D体，也可以是L体，还可以是它们的混合物。还有，取代基的取代位置及取代基数量只要是可以则位置及数量没有限定。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物中作为连接物的通式(I)或通式(II)的取代基中CX-CY只要是连接物部分能够形成环状酰亚胺中间体即可，为CH-CH或C=C(双键)，可例举例如琥珀酸单酰胺衍生物或马来酸单酰胺衍生物等。CX-CY特别好是CH-CH。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物中与连接物以胞嘧啶碱基的4位氨基酰胺键结合的胞苷类代谢拮抗剂(A-NH2)可例举例如吉西他滨、5’-脱氧-5-氟胞苷、阿糖胞苷或3’-乙炔基胞苷等。
吉西他滨、5’-脱氧-5-氟胞苷、阿糖胞苷、3’-乙炔基胞苷的结构式示于以下。
吉西他滨
[化5]
Figure BDA00003205978400071
5’-脱氧-5-氟胞苷
[化6]
Figure BDA00003205978400081
阿糖胞苷
[化7]
Figure BDA00003205978400082
3’-乙炔基胞苷
[化8]
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物较好是上述通式(III)表示的化合物，式中，R1表示氢原子或(C1～C6)烷基，R3表示连接基团，R4表示氢原子或(C1～C6)酰基，R5表示通式(I)或通式(II)(式中，R6、R7、R8、CX-CY及A的含义与上述相同)所示的取代基，b表示5～11500的整数，p及q分别独立地表示1～3的整数，i表示5～200的整数，n表示0～200的整数，且i+n表示10～300的整数。
R1中的(C1～C6)烷基可例举(C1～C6)的直链或支链的烷基，优选例举(C1～C4)烷基，可例举例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基等。
式(III)中的R1特别好是甲基。
R4中的(C1～C6)酰基没有特别的限定，优选例举(C1～C3)酰基，可例举例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
式(III)中的R4特别好是乙酰基。
R5为通式(I)或通式(II)表示的取代基，该取代基如前所述，优选的基团也同样。
R3的连接基团在聚乙二醇结构部分与具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物中为构成聚乙二醇结构部分的与具有10以上的羧基的聚合物结合侧的末端部的结构部分，为可介于杂原子的直链或支链的(C1～C20)亚烷基。该杂原子可例举氧原子、氮原子、硫原子等。
该连接基团可例举例如上述式(IV)、式(V)、式(VI)表示的基团。这里亚甲基数r为1～6的整数，优选2～4，特别好是3。
R3的连接基团尤其更好是以式(IV)[r=3]表示的三亚甲基。
通式(III)中的p及q分别独立地为1～3的整数，由R3的连接基团规定。例如，连接基团为式(IV)表示的基团时，p=q=1，连接基团为式(V)表示的基团时，p=2，q=1，连接基团为式(VI)表示的基团时，p=2，q=2。
通式(III)中的b为5～11500左右的整数，优选8～2300左右的整数，更好是100～300左右的整数。聚乙二醇结构部分的分子量为300～500000左右，优选500～100000左右，更好是1000～50000左右。还有，本发明中的分子量是指用GPC法测定的重均分子量。
通式(III)中的i为5～200的整数，优选5～90，n为0～200的整数，优选0～90，且总谷氨酸数(i+n)为10～300的整数、优选10～100左右，特别好是10～60左右。相对于总谷氨酸数(i+n)的胞苷类代谢拮抗剂所结合的谷氨酸数(i)的比例为10～100%，优选20～100%，更好是40～100%。
通式(III)中的多聚谷氨酰胺酸的各构成部分的结合顺序没有限定，可以是嵌段型也可以无规型。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物的分子量为1000～600000左右，优选1100～110000左右，更好是1500～80000左右。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物中的通式(I)或者通式(II)的取代基既可以分别混存于1分子中，也可以仅一方，R6、R7、R8的基团在1分子中既可以相同也可以不同。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物在水中可以形成以聚乙二醇结构部分为外壳，以胞苷类代谢拮抗剂通过连接物结合的疏水性聚合物为内壳的胶束。
以下例示本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物的制备，但制造方法不受这些限定。
首先，制造带有上述通式(I)或通式(II)表示的连接物部分的胞苷类代谢拮抗剂衍生物。即，将具有受到保护的氨基和羧基的琥珀酸单酰胺衍生物或具有受到保护的氨基和羧基的马来酸单酰胺衍生物与胞苷类代谢拮抗剂在有机溶剂中，用脱水缩合剂与胞苷类代谢拮抗剂的4位氨基酰胺键结合，将保护基脱保护，得到具有氨基的结合有胞苷类代谢拮抗剂的琥珀酸单酰胺衍生物或具有氨基的结合有胞苷类代谢拮抗剂的马来酸单酰胺衍生物。
接着，使文献中记载或应用其所得的聚乙二醇结构部分与多聚谷氨酰胺酸的嵌段共聚物的侧链羧基和该衍生物在有机溶剂中，用脱水缩合剂酰胺键结合的方法。
更具体地说明。例如将由叔丁氧基羰基(Boc)保护氨基的琥珀酸单酰胺衍生物和3’-乙炔基胞苷溶于两者都溶解的有机溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非质子性极性溶剂，在0～180℃、优选5～50℃进行使用二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIPCI)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐，1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉酮(EEDQ)，4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMT-MM)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-2-吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)等脱水缩合剂的反应，得到缩合体。可以根据需要经分离纯化工序从反应物得到与胞嘧啶碱基的4位氨基的酰胺结合体。还有，可以通过使用作为脱水缩合剂的二异丙基碳二亚胺(DIPCI)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐，作为反应助剂的1-羟基-1H-苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，或者仅使用1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉酮(EEDQ)、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMT-MM)，(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-2-吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)的脱水缩合剂，优先制造目标的与胞嘧啶碱基的4位氨基的酰胺结合体，该制造方法实用上理想。还可以胞苷类代谢拮抗剂保护与羧基反应的其他官能团后进行缩合反应，反应后在适当的阶段脱保护。
接着，将Boc脱保护，在与上述同样的溶剂中，使用与上述同样的脱水缩合剂，根据需要使用反应助剂，与按照国际公开2006/120914号文本所记载的方法制备的甲氧基聚乙二醇-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物酰胺键结合，得到本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物可以用作以与所结合的胞苷类代谢拮抗剂的药效对应的疾病为适应症的药物。例如抗癌剂、抗病毒剂等。这样的用途也包含于本发明。该高分子衍生物能够以注射剂、片剂、散剂等常用的剂型使用。可以使用制剂化时常用的药学上允许的载体，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、防腐剂、无痛剂、染料、香料等。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物较好是作为注射剂使用，通常溶于例如水、生理盐水、5%葡萄糖或甘露糖醇液、水溶性有机溶剂(例如，甘油、乙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、克列莫佛(Cremophor)等及这些的混合液)以及水与该水溶性有机溶剂的混合液等来使用。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物的给药量当然可以根据其胞苷类代谢拮抗剂的特性、患者的性别、年龄、生理状态、适应症、病况等作变更，非口服，通常成人每天以活性成分计给药量为0.01～500mg/m2，优选0.1～250mg/m2。注射给药可以在静脉、动脉、患部(肿瘤部)等进行。
本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物使用时，可以混合使用本发明的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物所包含的2种以上的化合物。
【实施例】
以下，通过实施例进一步说明本发明。但，本发明不受这些实施例限定。还有，实施例中本发明的化合物在水溶液中形成胶束等粒子时，该粒子的大小(粒径)以基于动态光散射法的高斯分布分析或基于静态光散射法的RMS半径表示，前者由ζ电位/粒度仪(ZetaPotential/Particlesizer)NICOMPTM380ZLS(美国PSS公司(Particle SizingSystems社)制)，后者由DAWN EOSTM(美国怀雅特技术公司(Wyatt Technology社)制)测定算出。
合成例1N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-苯基丁酰胺基-4-苄酯(化合物1)的合成
将4.27g的N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-4-苄酯(日本多肽研究所株式会社((株)ペプチド研究所)制)与2.1mL的1-苯基丁基胺溶于40mL的DMF后，加入2.70g的WSC盐酸盐和1.93g的HOBt，在室温下搅拌6小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，接着进行真空干燥，得到3.94g的化合物1。
MS:m/z477(M+Na)+:C26H34N2O5(M+Na)+的计算值477
合成例2N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-苯基丁基酰胺(化合物2)的合成
将合成例1所得的3.50g的化合物1溶于15mL乙酸乙酯，加入5%钯碳(水分含量50%)0.656g后，体系内进行氢气置换，在室温下搅拌一夜进行氢解。将5%钯碳过滤，用80mL乙酸乙酯清洗后，合并有机层，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，接着进行真空干燥，得到2.58g化合物2。
MS:m/z387(M+Na)+:C19H28N2O5(M+Na)+的计算值387
合成例3N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-苯基丁酰胺基-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺(化合物3)的合成
将合成例2所得的754mg的化合物2、500mg的3’-乙炔基胞苷及275mg的HOBt溶于4mL的DMF后，体系内进行氩气置换，加入353mg的WSC盐酸盐，在20℃下搅拌10小时。然后，加入377mg的化合物2和177mg的WSC盐酸盐在20℃搅拌3小时，接着加入177mg的WSC盐酸盐在20℃搅拌2小时，再加入189mg的化合物2和177mg的WSC盐酸盐在20℃搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次清洗。用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，所得的油状物用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)纯化，得到716mg化合物3。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm):1.35(s，9H)，1.3-1.6(m，4H)，2.55(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，3.06(m，2H)，3.16(s，1H)，3.54(s，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.96(m，1H)，4.14(d，1H)，4.3(br，1H)，5.0(br，1H)，5.87(d，1H)，5.93(br，1H)，7.01(d，1H)，7.1-7.2(m，5H)，7.80(br，1H)，8.31(d，1H)，10.87(s，1H)
MS:m/z614(M+H)+:C29H37N5O9(M+H)+的计算值614
合成例4天冬氨酸-1-苯基丁酰胺基-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺(化合物4)的合成
将合成例3所得的860mg的化合物3溶于乙酸乙酯3.5mL后，加入3.5mL的4N-HCl/AcOEt在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，得到710mg化合物4。
MS:m/z514(M+H)+:C25H31N5O7(M+H)+的计算值514
实施例1分子量12000的甲氧基聚乙二醇结构部分与聚合数为21的多聚谷氨酰胺酸部分构成的嵌段共聚物和天冬氨酸-1-苯基丁酰胺基-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺的酰胺结合体:通式(III)的R1=甲基，R3=三亚甲基，R4=乙酰基，R7及R8=氢原子，R6=1-苯基丁基，p=q=1，i+n=21，b=273(化合物5)的合成
将按照国际公开2006/120914号文本记载的方法制得的503mg的甲氧基聚乙二醇-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物溶于9mL的DMF。加入合成例4所得的600mg的化合物4、197μL的三乙胺、227μL的DIPCI及96mg的HOBt，在20℃搅拌24小时。再加入55μL的三乙胺和114μL的DIPCI搅拌3小时后，将反应液慢慢地滴入乙醇9mL及二异丙基醚72mL的混合溶液。在室温下搅拌1小时，滤取沉析物，用乙醇/二异丙基醚(1/8(v/v)，20mL)清洗。将沉析物溶于12mL乙腈，慢慢地滴入乙醇15mL及二异丙基醚90mL的混合溶液中，在室温下搅拌1小时，滤取沉析物，用乙醇/二异丙基醚(1/8(v/v)，20mL)清洗。将沉析物溶于10mL乙腈及10mL水，加入离子交换树脂(陶氏化学公司(ダウケミカル)制ダウエックス50(H+)，2mL)进行搅拌，滤取树脂，用乙腈/水(1/1(v/v)，30mL)清洗。减压下从所得的溶液蒸去乙腈，接着，进行冷冻干燥，得到580mg化合物5。
在化合物5结合的3’-乙炔基胞苷的含量是在化合物5中加入1N-氢氧化钠水溶液，在37℃搅拌1小时后，通过HPLC(高速液相色谱)分析游离的3’-乙炔基胞苷，使用预先由3’-乙炔基胞苷得到的校准曲线计算求出。其结果，结合的3’-乙炔基胞苷的含量为19.4%(w/w)。
使用化合物5的水溶液(1mg/mL)进行高斯分布分析及静态光散射法的RMS半径的计算，结果分别为18nm(体积加权（volume weighting）)，11nm。由此可以认为化合物5在水中形成胶束。
合成例5N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-丁酰胺基-4-苄酯(化合物6)的合成
将4.27g的N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-4-苄酯和1.31mL的正丁胺溶于25mL的DMF后，加入2.93g的WSC盐酸盐和1.93g的HOBt，在室温下搅拌一夜。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，接着进行真空干燥，得到5.12g化合物6。
合成例6N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-丁基酰胺(化合物7)的合成
将合成例5所得的5.09g的化合物6溶于15mL乙酸乙酯，加入5%钯碳(水分含量50%)0.656g后，体系内进行氢气置换，在室温下搅拌一夜进行氢解。将5%钯碳过滤，用乙酸乙酯清洗后，合并有机层，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，接着进行真空干燥，得到4.05g化合物7。
合成例7N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-丁酰胺基-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺(化合物8)的合成
将合成例6所得的596mg的化合物7、500mg的3’-乙炔基胞苷及275mg的HOBt溶于4mL的DMF后，体系内进行氩气置换，加入353mg的WSC盐酸盐在20℃搅拌9小时。然后，加入298mg的化合物7和177mg的WSC盐酸盐在20℃搅拌3小时，再加入298mg的化合物7和177mg的WSC盐酸盐在20℃搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液依次清洗，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，所得的油状物用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH)精制，得到590mg化合物8。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm):0.85(t，3H)，1.2-1.3(m，4H)，1.36(s，9H)，2.5-2.7(m，2H)，3.03(m，2H)，3.53(s，1H)，3.6-3.7(m，2H)，3.96(m，1H)，4.14(m，1H)，4.28(m，1H)，5.08(m，1H)，5.87(d，1H)，5.92(m，2H)，7.00(d，1H)，7.20(d，1H)，7.75(m，1H)，8.32(d，1H)，10.86(s，1H)
MS:m/z538(M+H)+:C23H33N5O9(M+H)+的计算值538
合成例8天冬氨酸-1-丁基酰胺-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺(化合物9)的合成
将合成例7所得的590mg的化合物8溶于乙酸乙酯3mL后，加入2.7mL的4N-HCl/AcOEt，在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，得到500mg化合物9。
MS:m/z438(M+H)+:C19H27N5O7(M+H)+的计算值438
实施例2分子量12000的甲氧基聚乙二醇结构部分与聚合数为21的多聚谷氨酰胺酸部分构成的嵌段共聚物和天冬氨酸-1-丁酰胺基-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺的酰胺结合体:通式(III)的R1=甲基，R3=三亚甲基，R4=乙酰基，R7及R8=氢原子，R6=1-丁基，p=q=1，i+n=21，b=273(化合物10)的合成
将按照国际公开2006/120914号文本所记载的方法制得的438mg的甲氧基聚乙二醇-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物溶于8mL的DMF，在35℃搅拌15分钟后，在20℃搅拌1小时。加入合成例8所得的450mg的化合物9、172μL的三乙胺，198μL的DIPCI及84mg的HOBt，在20℃搅拌24小时。再加入48μL的三乙胺和99μL的DIPCI搅拌3小时后，将反应液慢慢地滴入8mL乙醇及64mL二异丙基醚的混合溶液。在室温下搅拌1小时，滤取沉析物，用乙醇/二异丙基醚(1/8(v/v)，18mL)清洗。将沉析物溶于1mL的DMF及7mL的乙腈的混合溶剂，慢慢地滴入8mL乙醇及64mL二异丙基醚的混合溶液中，在室温下搅拌1小时，滤取沉析物，用乙醇/二异丙基醚(1/8(v/v)，18mL)清洗。将沉析物溶于乙腈13.5mL及水4.5mL后，加入离子交换树脂(陶氏化学公司制ダウエックス50(H+)，5mL)进行搅拌，滤取树脂，用乙腈/水(1/1(v/v)，25mL)清洗。减压下从所得的溶液蒸馏去除乙腈，接着进行冷冻干燥，得到560mg化合物10。
对结合于化合物10的3’-乙炔基胞苷的含量与实施例1同样水解后用HPLC(高速液相色谱)进行分析。所结合的3’-乙炔基胞苷的含量为20.9%(w/w)。
使用化合物10的水溶液(1mg/mL)进行高斯分布分析，结果，散射强度弱，可以认为在该浓度下化合物10在水中不形成胶束。
合成例9N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-金刚烷甲酰胺基-4-苄酯(化合物11)的合成
将10.3g的N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-4-苄酯和5.17g的1-金刚烷甲胺溶于100mL的DMF后，加入7.15mg的WSC盐酸盐和4.72g的HOBt，在室温下搅拌一夜。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，接着进行真空干燥，得到15.0g化合物11。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm):1.42(s，6H)，1.46(s，9H)，1.61(d，3H)，1.70(d，3H)，1.97(s，3H)，2.71-2.76(m，1H)，2.91-2.96(m，2H)，3.03(dd，1H)，4.50(br，1H)，5.11(d，1H)，5.16(d，1H)，5.74(br，1H)，6.56(br，1H)，7.38-7.31(m，5H)
MS:m/z493(M+Na)+:C27H38N2O5(M+Na)+的计算值493
合成例10N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-金刚烷甲酰胺(化合物12)的合成
将合成例9所得的15.0g的化合物11溶于乙酸乙酯75mL，加入10%钯碳(水分含量50%)1.5g后，体系内进行氢气置换，在室温下搅拌2天进行氢解。将10%钯碳过滤，用20mL乙酸乙酯清洗后，合并有机层，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，接着进行真空干燥，得到9.22g化合物12。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm):1.46(s，15H)，1.61(d，3H)，1.70(d，3H)，1.96(s，3H)，2.71-2.77(m，1H)，2.89-3.06(m，3H)4.49(br，1H)，5.76(br，1H)，6.77(br，1H)
MS:m/z403(M+Na)+:C20H32N2O5(M+Na)+的计算值403
合成例11N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-金刚烷甲酰胺基-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺(化合物13)的合成
将合成例10所得的1.88g的化合物12，1.10g的3’-乙炔基胞苷及658mg的HOBt溶于20mL的DMF后，进行冷冻脱气。加入914mg的WSC盐酸盐，在20℃搅拌9小时。接着，加入313mg的化合物12和141mg的WSC盐酸盐，在20℃搅拌2小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，所得的油状物用硅胶柱色谱(CHCl3/正己烷)纯化，得到1.47g化合物13。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm):1.41(s，9H)，1.45(s，6H)，1.58(d，3H)，1.67(d，3H)，1.93(s，3H)，2.64(br，2H)，2.92-3.22(m，5H)，4.00(br，1H)，4.30(br，1H)，4.49(br，1H)，4.68(br，1H)，5.18(br，1H)，5.85(br，1H)，5.26(br，1H)，7.01(br，1H)，7.45(br，1H)，7.71(br，1H)，8.22(br，1H)，10.5(br，1H)
MS:m/z630(M+H)+:C31H43N5O9(M+H)+的计算值630
合成例12天冬氨酸-1-金刚烷甲酰胺基-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺(化合物14)的合成
将合成例11所得的1.47g的化合物13溶于乙酸乙酯6mL后，加入6mL的4N-HCl/AcOEt，在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，接着进行真空干燥，得到1.20g化合物14。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm):1.57(s，6H)，1.70(br，3H)，1.79(br，3H)，2.00(s，3H)，2.82(br，2H)，3.15-3.20(m，5H)，4.05(br，1H)，4.22(br，1H)，4.36(br，1H)，6.04(br，1H)，7.37(br，1H)，8.60(br，1H)
MS:m/z530(M+H)+:C26H35N5O7(M+H)+的计算值530
实施例3分子量12000的甲氧基聚乙二醇结构部分与聚合数为21的多聚谷氨酰胺酸部分构成的嵌段共聚物和天冬氨酸-1-金刚烷甲酰胺基-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺的酰胺结合体:通式(III)的R1=甲基，R3=三亚甲基，R4=乙酰基，R7及R8=氢原子，R6=1-金刚烷基甲基，p=q=1，i+n=21，b=273(化合物15)的合成
将按照国际公开2006/120914号文本所记载的方法制得的489mg的甲氧基聚乙二醇-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物溶于10mL的DMF。加入合成例12所得的600mg的化合物14、192μL的三乙胺、221μL的DIPCI及94.0mg的HOBt，在20℃搅拌19小时。再加入53μL的三乙胺和55μL的DIPCI，搅拌4小时后，将反应液慢慢地滴入10mL乙醇及90mL二异丙基醚的混合溶液。在室温下搅拌1小时，滤取沉析物，用乙醇/二异丙基醚(1/9(v/v)，10mL)清洗。将沉析物溶于8mL的DMF，慢慢地滴入10mL乙醇及90mL二异丙基醚的混合溶液中，在室温下搅拌1小时，滤取沉析物，用乙醇/二异丙基醚(1/9(v/v)，4mL)清洗。将沉析物溶于乙腈10mL及水10mL后，加入离子交换树脂(陶氏化学公司制ダウエックス50(H+)，1mL)进行搅拌，滤取树脂，用乙腈/水(1/1(v/v)，10mL)清洗。减压下从所得的溶液蒸馏去除乙腈，接着，通过冷冻干燥得到775mg化合物15。
对结合于化合物15的3’-乙炔基胞苷的含量与实施例1同样水解后用HPLC(高速液相色谱)进行分析计算。所结合的3’-乙炔基胞苷的含量为19.5%(w/w)。
使用化合物15的水溶液(1mg/mL)进行高斯分布分析及静态光散射法的RMS半径的计算，结果分别为20nm(体积加权（volume weighting）)，13nm。由此可以认为化合物15在水中形成胶束。
合成例13苯丙氨酸苯基丁基酯(化合物16)的合成
将5.03g的苯丙氨酸和22.8g的4-苯基-1-丁醇加入1，4-二噁烷17mL中，加入17mL的4N-HCl/1，4-二噁烷，在室温下搅拌4天。进行过滤，在滤液中加入二乙基醚450mL，在室温下搅拌1.5小时。滤取沉析物，用二乙基醚50mL清洗后，进行真空干燥，得到5.90g化合物16。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm):1.44-1.55(m，4H)，2.53(t，2H)，3.31(dd，2H)，3.44(dd，2H)，4.05(t，2H)，4.44(dd，1H)，7.11-7.29(m，10H)，8.74(br，2H)
MS:m/z298(M+H)+:C19H23NO2(M+H)+的计算值298
合成例14N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-苯丙氨酸-(4-苯基丁基酯)酰胺-4-苄酯(化合物17)的合成
将2.08g的N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-4-苄酯和合成例13所得的2.18g的化合物16溶于20mL的DMF后，加入1.43g的WSC盐酸盐和0.943g的HOBt，在室温下搅拌一夜。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯、接着进行真空干燥，得到1.18g化合物17。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm):1.42(s，6H)，1.57-1.61(m，4H)，2.60(t，2H)，2.69(dd，1H)，3.02-3.08(m，3H)，4.04-4.13(m，2H)，4.52(br，1H)，4.78(dd，1H)，5.11(d，1H)，5.14(d，1H)，5.62(br，1H)，6.95(br，1H)，7.12-7.38(m，15H)
MS:m/z625(M+Na)+:C35H42N2O7(M+Na)+的计算值625
合成例15N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-苯丙氨酸-(4-苯基丁基酯)酰胺(化合物18)的合成
将合成例14所得的1.18g的化合物17溶于5mL乙酸乙酯，加入10%钯碳(水分含量50%)0.118g后，体系内进行氢气置换，在室温下搅拌一夜。将10%钯碳过滤，用20mL乙酸乙酯清洗后，合并有机层，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，接着进行真空干燥，得到1.18g化合物18。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm):1.42(s，19H)，1.58(m，4H)，2.60(t，2H)，2.70(dd，1H)，2.98-3.09(m，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.52(br，1H)，4.79(dd，1H)，5.61(d，1H)，7.06-7.38(m，11H)
MS:m/z535(M+Na)+:C28H36N2O7(M+Na)+的计算值535
合成例16N-(叔丁氧基羰基)天冬氨酸-1-苯丙氨酸-(4-苯基丁基酯)-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺(化合物19)的合成
将合成例15所得的200mg的化合物18，87.0mg的3’-乙炔基胞苷及55.0mg的HOBt溶于2mL的DMF后，进行冷冻脱气。接着，加入70.6mg的WSC盐酸盐，在20℃搅拌6小时。然后，加入35.3mg的WSC盐酸盐，在20℃搅拌2小时。向反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，所得的油状物用硅胶柱色谱(CHCl3/n-Hexane)纯化，得到155mg化合物19。
MS:m/z784(M+Na)+:C39H47N5O11(M+Na)+的计算值784
合成例17天冬氨酸-1-苯丙氨酸-(4-苯基丁基酯)-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺(化合物20)的合成
将合成例16所得的155mg的化合物19溶于1mL乙酸乙酯后，加入510μL的4N-HCl/AcOEt，在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压下蒸馏去除乙酸乙酯，接着进行真空干燥，得到105mg化合物20。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm):1.51(s，4H)，2.22-2.24(m，3H)，2.78-3.07(m，4H)，3.31-4.18(m，6H)，4.50(s，1H)，5.83(d，1H)，5.89(d，1H)，6.28(br，1H)，7.19-7.26(m，11H)，8.34(br，2H)，8.94(s，1H)，9.09(br，2H)，10.1(br，1H)，11.3(br，1H)
MS:m/z684(M+Na)+:C34H39N5O9(M+Na)+的计算值684
实施例4分子量12000的甲氧基聚乙二醇结构部分与聚合数为21的多聚谷氨酰胺酸部分构成的嵌段共聚物和天冬氨酸-1-苯丙氨酸-(4-苯基丁基酯)-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺的酰胺结合体:通式(III)的R1=甲基，R3=三亚甲基，R4=乙酰基，R7及R8=氢原子，R6=1-苯丙氨酸-4-苯基丁基酯基，p=q=1，i+n=21，b=273(化合物21)的合成
将按照国际公开2006/120914号文本所记载的方法制得的66mg的甲氧基聚乙二醇-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物溶于2mL的DMF。加入合成例17所得的100mg的化合物20、23μL的三乙胺、39μL的DIPCI及13mg的HOBt，在20℃搅拌4小时。再加入19μL的三乙胺和20μL的DIPCI搅拌16小时后，将反应液慢慢地滴入4mL乙醇及36mL二异丙基醚的混合溶液。在室温下搅拌0.5小时，滤取沉析物，用乙醇/二异丙基醚(1/9(v/v)，4mL)清洗。将沉析物溶于少量的DMF，慢慢地滴入4mL乙酸乙酯及24mL二异丙基醚的混合溶液中，在室温下搅拌3小时，滤取沉析物，用乙酸乙酯/二异丙基醚(1/6(v/v)，4mL)清洗。将沉析物溶于乙腈2.5mL及水2.5mL后，加入离子交换树脂(陶氏化学公司制ダウエックス50(H+)，0.5mL)，进行搅拌，滤取树脂，用乙腈/水(1/1(v/v)，3mL)清洗。减压下从所得的溶液蒸馏去除乙腈，接着进行冷冻干燥，得到36.5mg化合物21。
对结合于化合物21的3’-乙炔基胞苷的含量与实施例1同样水解后用HPLC(高速液相色谱)进行分析计算。所结合的3’-乙炔基胞苷的含量为22.5%(w/w)。
使用化合物21的水溶液(1mg/mL)进行高斯分布分析及静态光散射法的RMS半径的计算，结果分别为41nm(体积加权（volume weighting）)，40nm。由此可以认为化合物21在水中形成胶束。
实施例5分子量5000的两条甲氧基聚乙二醇部分与聚合数为21的多聚谷氨酰胺酸部分构成的嵌段共聚物和天冬氨酸-1-金刚烷甲酰胺基-4-(3’-乙炔基胞苷)酰胺的酰胺结合体:通式(III)的R1=甲基，R3=式(V)的连接基团，r=3，R4=乙酰基，R7及R8=氢原子，R6=1-金刚烷基甲基，i+n=21，b=114(化合物22)的合成
将按照国际公开2006/120914号文本所记载的方法由(甲氧基聚乙二醇)2胺(SUNBRIGHT GL2-100PA;日油株式会社(日油(株))制)制备的413mg的(甲氧基聚乙二醇)2-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物溶于8.3mL的DMF。接着，加入合成例12所得的570mg的化合物14、183μL的三乙胺、210μL的DIPCI及89mg的HOBt，在20℃搅拌17小时。再加入51μL的三乙胺和105μL的DIPCI，搅拌3小时后，将反应液慢慢地滴入10mL乙醇及90mL二异丙基醚的混合溶液。在室温下搅拌0.5小时，滤取沉析物，用乙醇/二异丙基醚(1/9(v/v)，10mL)清洗。将沉析物溶于8mL的DMF，慢慢地滴入10mL乙醇及90mL二异丙基醚的混合溶液中，在室温下搅拌0.5小时，滤取沉析物，用乙醇/二异丙基醚(1/9(v/v)，4mL)清洗。将沉析物溶于乙腈35mL及水17.5mL，加入离子交换树脂(陶氏化学公司制ダウエックス50(H+)，5mL)，进行搅拌，滤取树脂，用乙腈/水(1/1(v/v)，10mL×2)清洗。减压下从所得的溶液蒸馏去除乙腈，接着进行冷冻干燥，得到685mg化合物22。
对结合于化合物22的3’-乙炔基胞苷的含量与实施例1同样水解后，用HPLC(高速液相色谱)进行分析计算。所结合的3’-乙炔基胞苷的含量为20.2%(w/w)。
使用化合物22的水溶液(1mg/mL)进行高斯分布分析及静态光散射法的RMS半径的计算，结果分别为14nm(体积加权（volume weighting）)，8nm。由此可以认为化合物22在水中形成胶束。
试验例13’-乙炔基胞苷高分子衍生物在无酶存在下的药剂释放
将化合物5，化合物10，化合物15，化合物21及化合物22和，作为比较化合物的按照国际公开第2006/120914号文本所记载的方法制得的在聚乙二醇-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物结合有3’-乙炔基胞苷衍生物的PEG-Glu-ECyd，在聚乙二醇-多聚谷氨酰胺酸嵌段共聚物结合有3’-乙炔基胞苷和苯丙氨酸苄酯的PEG-Glu-(ECyd，PheOBzl)分别以1mg/mL的浓度溶于PBS溶液(磷酸盐缓冲生理盐水;pH7.4)，在37℃孵育。对从各高分子衍生物释放的3’-乙炔基胞苷用HPLC进行定量。定量值与由高分子衍生物的药剂含量求得的高分子衍生物中的总药剂量之比示于图1～图3。
由图1，图2及图3可知，本发明的高分子衍生物(化合物5，化合物10，化合物15，化合物21及化合物22)即使不存在水解酶，也释放3’-乙炔基胞苷，依靠与天冬氨酸结合的R6取代基的作用可以使释放速度大幅变化，与比较化合物相比释放速度在同等以上。特别是化合物5及化合物10与PEG-Glu-ECyd相比能够非常快速地释放3’-乙炔基胞苷。另一方面，比较化合物由于在嵌段共聚物不具有琥珀酸单酰胺结构部分，因此无法加快释放速度。这些结果显示出本发明的高分子结合体的药剂释放速度的调整能力优异。
试验例23’-乙炔基胞苷衍生物的抗肿瘤活性试验
将在大鼠皮下传代的人类肺癌LC-11-JCK形成约2mm见方的块，使用套管针植入F344裸大鼠的背侧部皮下。自肿瘤植入后第13天起按表1所示的给药量将本发明的高分子衍生物(化合物5，化合物10)向静脉内单次给药。还有，对照药物(3’-乙炔基胞苷;ECyd)使用Alzet泵(Alzet pump)用24小时向皮下输注给药(infusion投与)。此外，各化合物用5%葡萄糖溶液溶解后使用。给药量以体重变化至最大减少率10%左右为止作为最大给药量，按该给药量进行给药。
对于给药开始日及给药开始后第23天的肿瘤体积，用游标卡尺测量肿瘤的长径(Lmm)及短径(Wmm)，通过(LxW2)/2计算肿瘤体积，以相对于非处置组(对照组)的肿瘤体积的相对肿瘤体积比示于表1。
表1
Figure BDA00003205978400201
该结果表示，本发明的高分子衍生物即化合物5，化合物10与对照药物3’-乙炔基胞苷相比，体重变化在最大减少率10%左右以下的最大给药量显示出强抗肿瘤效果，且其一半量即具有与对照药物的最大给药量同等的效果。

Claims (10)

1.胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，在聚乙二醇结构部分和具有10以上的羧基的聚合物的嵌段共聚物的侧链羧基上结合有通式(I)或通式(II)
[化1]
Figure FDA00003205978300011
表示的取代基，
式中，R7、R8分别独立地表示氢原子或可具有取代基的(C1～C6)烷基，R6表示氢原子、可具有取代基的(C1～C40)烷基、可具有取代基的(C1～C40)芳烷基、可具有取代基的芳基、羧基被保护的氨基酸残基或可具有取代基的糖残基，CX-CY表示CH-CH或C=C(双键)，A表示胞苷类代谢拮抗剂的除去4位氨基的残基。
2.如权利要求1所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，具有10以上的羧基的聚合物为聚酰胺酸或其衍生物。
3.如权利要求2所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，聚酰胺酸为多聚谷氨酰胺酸。
4.如权利要求1～3中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物为通式(III)表示的化合物，
[化2]
Figure FDA00003205978300012
式中，R1表示氢原子或(C1～C6)烷基，R3表示连接基团，R4表示氢原子或(C1～C6)酰基，R5表示通式(I)或通式(II)，
[化3]
Figure FDA00003205978300021
所示的取代基，式中，R6，R7，R8，CX-CY及A的含义与上述相同，
b表示5～11500的整数，p及q分别独立地表示1～3的整数，i表示5～200的整数，n表示0～200的整数，且i+n表示10～300的整数。
5.如权利要求4所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，R1为(C1～C3)烷基，R3为式(IV)，(V)或(VI)
[化4]
Figure FDA00003205978300022
表示的连接基团，R4为(C1～C3)酰基，式中，r表示1～6的整数，
b为100～300的整数，根据R3，p及q分别为1或2，i为5～90的整数，n为0～90的整数，且i+n为10～100的整数。
6.如权利要求5所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，R1为甲基，R3为三亚甲基，R4为乙酰基，R5中的R7、R8均为氢原子，CX-CY为CH-CH。
7.如权利要求1～6中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，胞苷类代谢拮抗剂为吉西他滨、5’-脱氧-5-氟胞苷、阿糖胞苷或3’-乙炔基胞苷。
8.抗癌剂，其特征在于，以权利要求1～7中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物为药效成分。
9.抗病毒剂，其特征在于，以权利要求1～7中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物为药效成分。
10.如权利要求1～9中任一项所述的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物，其特征在于，在水中形成胶束。
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