CN103202806A - 一种盐酸纳美芬注射液的制备方法及其制得的盐酸纳美芬注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸纳美芬注射液的制备方法，按常规法在制备盐酸纳美芬注射液时，在制剂中加入一定量的枸橼酸或枸橼酸盐辅料，其加入量为其每升注射液中添加枸橼酸或枸橼酸盐5-15g。制备时先将取处方量的辅料，加注射用水溶解，再加入活性炭搅拌吸附，过滤去杂；然后在氮气保护下，加入处方量的盐酸纳美芬，充分溶解后，用水定容到指定体积，调节pH值至3.5-4.5，最后用滤器过滤后分装，充氮，封口，灭菌。本发明方法能明显延长盐酸纳美芬注射液有效期，采用特定的枸橼酸pH值稳定剂，稳定性好，样品外观性状、pH值、有效成分含量及有关物质等均较稳定，保证了用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物剂型，特别涉及一种盐酸纳美芬注射液的制备方法及其制得的盐酸纳美芬注射液。
背景技术
盐酸纳美芬于1975年合成，是继纳洛酮和纳曲酮之后合成的又一代新的纯阿片受体拮抗剂，对阿片受体无激动作用，且不产生依赖性，与纳洛酮和纳曲酮相比，具有作用时间长、口服生物利用度高、用药剂量小、安全范围宽等优点。
中国专利文献CN1813739公开了一种盐酸纳美芬注射剂，其中在每单位剂量中盐酸纳美芬含量范围为0.1～4.5mg；药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、β-环糊精、氯化钠、右旋糖苷、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选甘露醇和葡萄糖，其在制剂中的含量范围为10～100mg；制剂的pH值为5.0～7.0。
中国专利文献CN1895251中公开了一种稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法，该制剂由药物有效量的盐酸纳美芬和适量的药用载体组成，其核心为处方中加入亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸、维生素C等无机抗氧剂，另外再加入一定量的抗氧增效剂乙二胺四乙酸二钠，但是按该处方进行的稳定性实验结果表明，无法达到其说明书中的稳定效果，在考察期内有关物质也有较明显的变化（由0.7%增加到1.4%），pH值变化也较明显（由3.9增加到5.3）虽然结果均未超标，但接近上限，用药的安全性、有效性存在一定的风险。
目前上市的几家盐酸纳美芬注射液的有效期为12～18个月，说明该药品稳定性不好，这样给药品的临床使用及用药安全带来一定的风险。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸纳美芬注射液的制备方法，本发明方法制备的盐酸纳美芬注射液稳定性更好，有效期明显延长。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于：按常规法在制备盐酸纳美芬注射液时，在制剂中加入一定量的枸橼酸或枸橼酸盐，其加入量为其每升注射液中添加枸橼酸5～15g或枸橼酸盐5～15g。
所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）取处方量的氯化钠、枸橼酸或枸橼酸盐，加注射用水500ml使溶解，加0.05%（W/V）活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭冷却至室温；
（2）在氮气保护下，加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌使溶解，在室温下加注射用水至全量1000ml，混合均匀，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调pH值至3.5～4.5；
（3）用0.45μm和0.22μm滤器过滤后分装，充氮，封口，116℃/40分钟灭菌。
所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于：所述的盐酸纳美芬注射液，每1000支盐酸纳美芬注射液由下列原料组分制成：盐酸纳美芬99.53～121.65mg、氯化钠8～10g、枸橼酸或枸橼酸盐5～15g、余量为水。
所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于，所述盐酸纳美芬注射液的制剂规格为1ml注射液含纳美芬0.1mg。
所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法制得的盐酸纳美芬注射液。
本发明的优点：本发明的盐酸纳美芬注射液，采用特定的枸橼酸或枸橼酸盐pH值稳定剂，稳定性好，样品外观性状、pH值、有效成分含量及有关物质等均较稳定，保证了用药的安全性。加入枸橼酸或枸橼酸盐的盐酸纳美芬注射液，其灭菌前后pH值变化很小，生产上容易控制，在影响因素高温条件下，稳定性明显优于不加枸橼酸或枸橼酸盐的注射液，在加速6月、长期6月条件下，稳定性也明显优于不加枸橼酸或枸橼酸盐的注射液，主要表现在pH值、双纳美芬的指标上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，实施例仅用于本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液（规格：1ml︰0.1mg）
物料名称 投料量
盐酸纳美芬 0.1108g（相当于纳美芬0.1g）
氯化钠 9g
注射用水 加至1000ml，
制备步骤：（1）取处方量的氯化钠9g，加注射用水500ml使溶解，加0.05%（W/V）活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭冷却至室温；
（2）在氮气保护下，加入处方量的盐酸纳美芬0.1108g（相当于纳美芬0.1g），搅拌使溶解，在室温下加注射用水至全量1000ml，混合均匀，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.5～4.5；
（3）用0.45μm和0.22μm滤器过滤后分装，充氮，封口，116℃/40分钟灭菌，得到盐酸纳美芬注射液。
实施例2
本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液（规格：1ml︰0.1mg）
制备步骤：（1）取处方量的氯化钠9g、枸橼酸10g，加注射用水500ml使溶解，加0.05%（W/V）活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭冷却至室温；
（2）在氮气保护下，加入处方量的盐酸纳美芬0.1108g（相当于纳美芬0.1g），搅拌使溶解，在室温下加注射用水至全量1000ml，混合均匀，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.5～4.5；
（3）用0.45μm和0.22μm滤器过滤后分装，充氮，封口，116℃/40分钟灭菌，得到盐酸纳美芬注射液。
实施例3
本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液（规格：1ml︰0.1mg）
制备步骤：（1）取处方量的氯化钠9g、焦亚硫酸钠1g，加注射用水500ml使溶解，加0.05%（W/V）活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭冷却至室温；
（2）在氮气保护下，加入处方量的盐酸纳美芬0.1108g（相当于纳美芬0.1g），搅拌使溶解，在室温下加注射用水至全量1000ml，混合均匀，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.5～4.5；
（3）用0.45μm和0.22μm滤器过滤后分装，充氮，封口，116℃/40分钟灭菌，得到盐酸纳美芬注射液。
实施例4
本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液（规格：1ml︰0.1mg）
制备步骤：（1）取处方量的氯化钠9g、枸橼酸盐10g，加注射用水500ml使溶解，加0.05%（W/V）活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭冷却至室温；
（2）在氮气保护下，加入处方量的盐酸纳美芬0.1108g（相当于纳美芬0.1g），搅拌使溶解，在室温下加注射用水至全量1000ml，混合均匀，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.5～4.5；
（3）用0.45μm和0.22μm滤器过滤后分装，充氮，封口，116℃/40分钟灭菌，得到盐酸纳美芬注射液。
注：实施例1参照已上市产品盐酸纳美芬注射液，即市售品处方。
稳定性的比较：
1、检测标准及试药与仪器
检测标准：参照盐酸纳美芬注射液YBH14222008标准
有关物质：取盐酸纳美芬注射液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加水稀释制成每1ml中含纳美芬1μg的溶液，作为对照溶液。色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾6.8g，加水900ml溶解，加2.0ml三乙胺，磷酸调pH值至4.2±0.1，加水稀释至1000ml）-乙腈（84︰16）为流动相；检测波长为210nm，理论板数按盐酸纳美芬峰计算不低于3000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分峰位满量程的20%～25%，再精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，按面积归一化法计算。
试药：磷酸二氢钾、三乙胺、磷酸为分析纯；乙腈为色谱纯；水为重蒸水。
仪器：恒温箱（上海实验仪器总厂）；光照箱（自制，光照度4500lx±500 lx）；照度计（广东江门精艺通讯器材厂）；pHS-2C酸度计（上海虹益仪器厂）SPD-15Avp/LC-15ATvp高效液相色谱仪（岛津）。
2、灭菌前后比较
考察灭菌前后样品外观性状、pH值、含量、有关物质的变化情况。
2.1pH值及外观性状
标准规定本品的pH值在3.5～4.5，考察设定的4个实施例灭菌前后pH值变化情况，结果如下：
pH值及外观性状考察试验结果
| 实施例 | 灭菌前性状 | 灭菌前pH值 | 灭菌后性状 | 灭菌后pH值 |
| 实施例1 | 无色澄明液体 | 3.61 | 无色澄明液体 | 4.18 |
| 实施例2 | 无色澄明液体 | 3.98 | 无色澄明液体 | 4.00 |
| 实施例3 | 无色澄明液体 | 4.01 | 无色澄明液体 | 3.18 |
| 实施例4 | 无色澄明液体 | 4.01 | 无色澄明液体 | 4.03 |
灭菌后实施例1样品pH值升高，但在限度范围之内；实施例3样品 pH值降低，低于标准规定的范围；实施例2、实施例4样品pH值基本不变。
通过对实施例1～4样品的灭菌前后pH值的考察，实施例1、实施例3样品灭菌对其影响较大，其中实施例3样品，灭菌后pH值不符合标准的规定，虽然在灭菌前通过调节可以使样品的pH值在灭菌后达到标准规定的范围，因灭菌过程对其影响比较大，在以后的生产中不容易控制，对保证产品质量上也有不利的影响；实施例2、实施例4灭菌前后pH值基本恒定不变。
2.2 有关物质与含量
实施例3样品灭菌后pH值已经不符合标准的规定，不再对其进行后续的检测。优选实施例1、实施例2、实施例4样品，检查其含量、有关物质。
实施例1、实施例2、实施例4样品，考察灭菌前后对样品含量、有关物质的影响。
实施例1、实施例2与实施例4含量及有关物质试验结果
| 含量% | 总杂% | 双纳美芬% | 其他杂质% | |
| 实施例1灭菌前 | 100.00 | 0.1587 | 0.0338 | 0.1249 |
| 实施例1灭菌后 | 99.87 | 0.2604 | 0.1059 | 0.1545 |
| 实施例2灭菌前 | 100.00 | 0.1469 | 0.0342 | 0.1127 |
| 实施例2灭菌后 | 99.91 | 0.1694 | 0.0327 | 0.1367 |
| 实施例4灭菌前 | 100.00 | 0.1492 | 0.0351 | 0.1141 |
| 实施例4灭菌后 | 99.92 | 0.1713 | 0.0334 | 0.1379 |
注：以灭菌前含量作为100.00%。
由上可见，灭菌前后实施例1、实施例2和实施例4样品含量基本无变化。实施例1样品灭菌后双纳美芬增加较多，扣除双纳美芬后其他杂质基本不变，实施例2与、实施例4样品灭菌前后双纳美芬及扣除双纳美芬后其他杂质基本无变化。
结论：通过对实施例1、实施例2、实施例4样品性状、pH值、含量、有关物质的检测。实施例1样品灭菌后pH值上升幅度较大，双纳美芬增加较多；实施例2、实施例4样品各项检测指标灭菌前后均无明显变化，说明加入枸橼酸或枸橼酸盐后能提高样品的稳定性。
3、影响因素考察比较
将实施例1、实施例2、实施例4样品，分别在光照（照度为4500lx±500lx的强光条件）和高温（60℃恒温箱中）放置10天，因本品（规格：1ml︰0.1mg）每支中所含主药量仅为0.1mg，低温（4℃）不做考察，并与0天结果比较，检测结果如下：
实施例1、实施例2与实施例4样品影响因素考察试验结果
注：以0天样品含量为100.00%。
结论：实施例1样品高温10天、光照10天后与灭菌后0天样品相比，pH值均有所上升；实施例2、实施例4样品光照10天、高温10天后与灭菌后0天样品相比，pH值基本恒定不变。
实施例1 、实施例2、实施例4样品光照10天、高温10天与灭菌后0天样品相比，其他杂质基本无变化；实施例1、实施例2、实施例4样品光照10天后与灭菌后0天样品相比双纳美芬杂质都有明显增加，但实施例2、实施例4样品高温10天后与灭菌后0天样品相比双纳美芬杂质无明显变化。
实施例1 、实施例2、实施例4样品光照10天和高温10天与灭菌后0天样品相比，其含量无明显变化。
4、加速与长期试验稳定性
为进一步对样品的稳定性进行考察，将实施例1、实施例2、实施例4样品，按市售包装温度60℃±2℃、相对湿度75%±5%的加速条件下放置6个月，于第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样检测，并与0月结果比较。
按市售包装温度25℃±2℃、相对湿度60%±5%的长期留样条件下放置6个月，于第3个月、第6个月末取样检测，并与0月结果比较。结果如下：
实施例1、实施例2、实施例4样品加速试验结果
实施例1、实施例2、实施例4样品长期试验结果
注：以0天样品含量为100.00%。
结论 加速试验和长期试验中，实施例1含量有所降低，pH值上升，双纳美芬增加比较明显，由0.1%增加到1.2%左右。实施例2、实施例4的性状、含量、其他杂质均无明显变化。实施例2、实施例4的pH值基本恒定，双纳美芬增加较小，由0.05%增加到0.3%左右。
总结：
通过实施例1～4的比较可见，实施例2、实施例4样品在生产过程中就已显示其优越性，主要表现在灭菌前后pH基本无变化，便于工业化生产；双纳美芬增加量也较小。
在影响因素光照试验中，实施例1样品pH值有一定的变化，实施例2、实施例4样品pH值基本恒定；实施例1、实施例2、实施例4样品双纳美芬均有所增加，增加量无明显区别，提示本品应该避光保存。
在影响因素高温试验中，实施例1样品pH值有一定的变化，双纳美芬均有所增加；实施例2、实施例4样品pH基本恒定，实施例2、实施例4样品双纳美芬无明显增加。
在加速和长期留样试验中，实施例1样品pH有一定的变化，双纳美芬均有明显增加，由0.1%增加到1.2%左右；实施例2、实施例4样品pH值基本恒定，双纳美芬无明显增加，由0.05%增加到0.3%左右。
可见，加入枸橼酸或枸橼酸盐后样品的稳定性得到明显提高，有效延长了样品的有效期。
根据中国药典2010年版二部，药品稳定性指导原则，通过样品加速6个月试验结果，可以将本实施例2、实施例4样品的有效期，暂定为24个月。而现市售品有效期均只为12-18个月，由此可见本实施例2、实施例4大大延长了样品的有效期。
实施例1、实施例2、实施例4样品的后续长期试验仍在继续进行。
Claims (4)
1.一种盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于：按常规法在制备盐酸纳美芬注射液时，在制剂中加入一定量的枸橼酸或枸橼酸盐辅料，其加入量为每升注射液中添加枸橼酸或枸橼酸盐5～15g。
2.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）取处方量的氯化钠、枸橼酸或枸橼酸盐，加注射用水500ml使溶解，加0.05%（W/V）活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭冷却至室温；
（2）在氮气保护下，加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌使溶解，在室温下加注射用水至全量1000ml，混合均匀，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调pH值至3.5～4.5；
（3）用0.45μm和0.22μm滤器过滤后分装，充氮，封口，116℃，40分钟灭菌。
3.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于：所述的盐酸纳美芬注射液，每1000支盐酸纳美芬注射液（1ml/支）由下列原料组分制成：盐酸纳美芬 99.53～121.65mg、氯化钠8～10g、枸橼酸或枸橼酸盐5～15g，余量为水。
4.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法制得的盐酸纳美芬注射液。
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