CN103169703B - 药物舍吲哚的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种舍吲哚的用途。该用途是舍吲哚或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂以及在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。肿瘤细胞增殖抑制试验结果表明，舍吲哚对多种肿瘤细胞具有良好的抑制效果，是一种潜在的抗肿瘤药物，具有潜在的临床应用前景。

Description

药物舍吲哚的用途

技术领域

本发明涉及一种药物舍吲哚的用途。

背景技术

舍吲哚(Serdolect/Sertindole)是新一代非典型抗精神病药物，分子式：C₂₄H₂₆ClFN₄O；化学名称为：1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮；英文名称为：1-[2-[4-[5-Chloro-1-(4-fluorophenyl)-1h-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinone；化学结构式如式(Ⅰ)所示：

舍吲哚由丹麦灵北(Lundbeck)医药公司研发，1996年在欧盟国家上市。但由于可能导致患者的心电图QT间期延长，1998年Abbott实验室主动停止了它在美国FDA的新药申请，制造商也暂停供应舍吲哚。但经过进一步的系统研究和评价，欧盟委员会于2002年6月解除了对舍吲哚暂停生产的限制，舍吲哚在欧洲可以正常用药。2009年灵北医药公司向美国FDA重新提交了新药申请，如今正处于III期临床研究阶段。

舍吲哚为典型的多靶点药物，是强效中枢性多巴胺D₂和5-羟色胺(5-HT₂)受体拮抗剂，对5-HT₂A和5-HT₂C受体及多巴胺-D₂受体和α₁-肾上腺素能受体具有强的亲和力，它可选择性地抑制多巴胺能神经，特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元。舍吲哚不能引起A₉多巴胺神经元黑质纹状体途径去极化失活，抗神经元不良反应低，因此，较少产生锥体外系副作用(EPS)，基本不发生迟发型运动障碍(TD)；但是对A₁₀神经元(中间边缘系和中间皮层的通路)有活性，具有强的局部抗精神病作用。实验证明，它具有强抗精神病阳性症状作用，其重要性与氟哌啶醇相似，而它对阴性症状的治疗作用大于传统的神经安定药氟哌啶醇。从临床观察看，舍吲哚在安全性和耐受性问题上明显优于传统抗精神病药，对阴性症状以及焦虑、抑郁症、认知功能损害等症状均有疗效。目前，在全球20多个国家和地区已经批准舍吲哚为抗精神分裂症的治疗药物。

随着新药开发难度的加大、开发费用的高昂，世界各地已将药物开发的重点转移到产品的二次开发，如拓展老药的新适应症、开发新剂型等，以期获得新的有效治疗药物。老药经过上市后长时间的大量病例的临床观察，其安全性得到保证，不良反应认识全面，而且价格便宜。老药开发新用途，其临床前及前期临床试验耗费的成本亦可相对节省。因此，研究老药，拓展其新的适应症，不仅极大地促进临床治疗学的发展，也为节约卫生资源和延长老药生命的周期在市场产生重要的价值。

发明内容

本发明的目的是提供药物舍吲哚的用途。

本发明所提供的舍吲哚的一个用途是：舍吲哚或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用。

所述真核生物为哺乳动物。

所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞包括但并不限于：胶质瘤细胞、血癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、卵巢癌细胞、胃癌细胞、食管癌细胞、肠癌细胞、宫颈癌细胞、恶性淋巴瘤细胞、鼻咽癌细胞等。

其中，所述胶质瘤具体可为人胶质瘤细胞U251；所述血癌细胞具体可为人慢性粒细胞白血病(CML)细胞系K562或人急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞系CCRF-CEM；所述乳腺癌细胞具体可为人乳腺癌细胞MCF-7和人乳腺癌细胞MDA-MB-231。

本发明所提供的舍吲哚的另一个用途是：舍吲哚或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

所述肿瘤为癌；所述癌包括但并不限于：脑瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、肠癌、宫颈癌、恶性淋巴瘤、鼻咽癌等。

以舍吲哚或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物为有效成分制备的预防和/或治疗肿瘤的药物，也属于本发明的保护范围。

所述预防和/或治疗肿瘤药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

用舍吲哚或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物为活性成分制备的预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明经过多种肿瘤细胞系测试证明舍吲哚是一种潜在的抗肿瘤药物。以舍吲哚作为抗肿瘤药物尤其是针对脑瘤具有以下两个优点：(1)肿瘤药物在临床长期使用中均会出现耐药现象，主要原因之一就是药物的泵出作用，而舍吲哚不是糖蛋白的作用底物从而可以避免药物的泵出，增加疗效；(2)临床上使用的大部分激酶抑制剂很难突破血脑屏障，因而对脑瘤很难发挥作用，而舍吲哚作为抗精神病药物很容易突破血脑屏障，因此对脑瘤更可能具有潜在抗肿瘤活性。由于舍吲哚已经在治疗非典型抗精神病方面成为上市药物，因此作为抗肿瘤药物研究中，可以大大降低临床前研究中的研究成本，节约资源、缩短研发周期。所有实验数据证明舍吲哚有良好的抗肿瘤效果，具有潜在的临床应用前景。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1、MTT法检测舍吲哚对肿瘤细胞增殖抑制活性

体外细胞增殖抑制实验采用MTT法，以下面五种代表细胞系为例：人胶质瘤细胞U251，人慢性粒细胞白血病(CML)细胞系K562，人急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞系CCRF-CEM，乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231。

以上细胞珠均从中国科学院细胞库购买获得。

1.K562细胞和CCRF-CEM细胞为悬浮细胞，用含体积分数为10％胎牛血清的RPIM-1640培养液，在37℃、体积分数为5％的CO₂条件下常规培养。

2.MCF-7细胞和U251细胞为贴壁生长细胞，用含体积分数为10％的胎牛血清的DMEM培养液，在37℃、体积分数为5％的CO₂条件下常规培养。

3.MDA-MB-231细胞为贴壁生长细胞，用含体积分数为10％的胎牛血清的Leibovitz’s L15培养液，在37℃、体积分数为5％的CO₂条件下常规培养。

取对数生长期的U251细胞，MDA-MB-231细胞，MCF-7细胞，CCRF-CEM细胞或者K562细胞，接种于96孔板中，密度是1.5×10⁵个/mL，99μL/well，每孔加入舍吲哚溶液1μL，使药物作用终浓度为0.5，1，5，10，25，50μM。每种样品设五个复孔，并且设置阳性对照和空白对照。作用48h后加入MTT溶液，10μL/well，继续培养4小时后，2000rpm，4℃，离心5分钟，吸去上清后加入DMSO，100μL/well，37℃保温约10分钟，并用微量振荡器振荡约5分钟使结晶溶解完全，用酶标仪于490nm处测量OD值，按如下公式计算细胞增殖抑制率(Inhibition Rate，IR％)：

IR％＝[(对照OD-空白OD)－(样品OD-空白OD)]/(对照OD-空白OD)×100％

经计算，舍吲哚肿瘤细胞的抑制率结果及半数抑制剂量IC₅₀见表1。

表1

Claims (2)

1.舍吲哚或其药学上可接受的盐为唯一活性成分在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；

所述真核生物为哺乳动物；

所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞选自下述任意一种：胶质瘤细胞和乳腺癌细胞。

2.舍吲哚或其药学上可接受的盐为唯一活性成分在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用；

所述肿瘤为癌；所述癌为脑瘤或乳腺癌。