CN101485666B - 日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用 - Google Patents
日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物日蟾毒它灵、华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵及以上四个化合物的盐酸盐或硫酸盐体外对人卵巢癌细胞、人卵巢癌细胞、人宫颈癌细胞和人子宫内膜癌细胞四种妇科肿瘤的抗癌实验比较，实验结果显示日蟾毒它灵具有比蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵更强的抗妇科肿瘤细胞活性，并且日蟾毒它灵的盐酸盐或硫酸盐比华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵三个化合物的盐酸盐或硫酸盐具有更强的抗妇科肿瘤细胞活性。本发明所提供的日蟾毒它灵及其盐化物成分清楚，质量可控，抗癌活性强，不良反应小，有望开发成新的抗癌药物。
Description
技术领域
本发明涉及日蟾毒它灵及其盐化物的新用途，具体是涉及日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用。
背景技术
妇科肿瘤是危害妇女健康的重大疾病，常见的恶性肿瘤包括子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌等，我国仅患子宫颈癌患病率和病死率均约占世界三分之一。治疗妇科肿瘤国内外医学界常规采用的治疗方案为化学药物治疗、放射治疗及手术切除等。该方案在取得一定临床疗效的同时，也因化学药物的毒副作用、放疗造成的辐射伤害，以及手术方案性器官的全切或部分切除等导致的医源性问题和相应疾病，给患者带来了巨大的痛苦，严重影响着女性的生命健康和生活质量。
中药蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍的耳后腺及皮肤腺分泌的白色浆液，经加工干燥制成。具有清热解毒、消肿止痛、开窍醒神功效。中医临床将其用于麻醉、疮疖痈肿、中暑吐泻、咽喉肿痛、牙痛、心力衰竭、癌症等。
蟾酥中含大量的蟾蜍毒素类物质，此类物质属于甾族化合物，为蟾蜍甾烯类(蟾蜍二烯内酯，bufadienolide)，是一类在C-17β位连接六元不饱和内酯环(α-吡喃酮环)的24C强心甾类化合物，包括脂蟾毒配基、华蟾毒配基、蟾毒灵(Bufalin)、蟾毒它灵(Bufatalin)、日蟾毒它灵(又称日蟾毒素，Gamabufotalin)等。在以往的应用和研究中，蟾蜍甾烯类化合物主要用于治疗心血管系统方面的疾病，如用于增强心肌收缩力，临床上常用于治疗心衰疾病，虽然部分蟾酥制剂在临床上用于治疗白血病，胃癌肿瘤疾病，但未见有把蟾蜍甾烯类化合物用于妇科肿瘤疾病，且目前的蟾蜍制剂，以粗体物入药居多，成分复杂，除含有蟾毒配基、蟾蜍毒素、吲哚类生物碱外，还含有氨基酸、还原糖、甾类、肽类等多种类型的化学成分。因此，在临床使用中，蟾蜍制剂具有多种缺点，出现过敏反应，血管刺激症状，消化道和心脏毒性等不良反应发生率高从而限制了其用于妇科肿瘤疾病的治疗。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服目前蟾蜍制剂成分复杂，不良反应发生率高，提供成分清楚，质量可控，以日蟾毒它灵及其盐化物为活性成分制备治疗妇科肿瘤疾病药物的应用。
日蟾毒它灵结构式为：
本发明提供的日蟾毒它灵盐化合物，具体是日蟾毒它灵和盐酸、硫酸、琥玻酸或硝酸所成的盐酸盐、硫酸盐、琥玻酸盐或硝酸盐。
本发明提供的日蟾毒它灵及其盐化物和药学上可接受的载体如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等制备成治疗妇科肿瘤药物。
本发明所述的药物可按药学领域常规方法制备成注射液、片剂、粉针剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种剂型。
本发明提供的日蟾毒它灵及日蟾毒它灵盐化物制成片剂时把日蟾毒它灵或日蟾毒它灵盐化物和载体乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。本发明提供的日蟾毒它灵及日蟾毒它灵盐化物制成胶囊剂时把日蟾毒它灵或日蟾毒它灵盐化物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。本发明提供的日蟾毒它灵及日蟾毒它灵盐化物制成颗粒剂时，把日蟾毒它灵或日蟾毒它灵盐化物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。本发明提供的日蟾毒它灵或日蟾毒它灵盐化物制成注射液时，取日蟾毒它灵或日蟾毒它灵盐化物加入生理盐水溶解然后加入活性碳，搅拌均匀，80℃加热30分钟，过滤，调节PH值，用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明，灌装，在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。
本发明提供的日蟾毒它灵及日蟾毒它灵盐化物的抗妇科肿瘤包括卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或乳腺癌等。
经本申请人深入研究，蟾蜍甾烯提取物和单体化合物日蟾毒它灵，华蟾毒精，蟾毒灵和蟾毒它灵及以上四个单体化合物的盐酸盐或硫酸盐通过体外抗肿瘤实验表明对人乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌不同妇科肿瘤细胞均具有较强的抑制活性，并且具有较好的量效关系，实验结果显示蟾蜍甾烯类化合物的抗癌效果强于临床上广泛用于妇科肿瘤治疗的紫衫醇。通过对比IC50值发现日蟾毒它灵具有比华蟾毒精，蟾毒灵或蟾毒它灵更好的抗妇科肿瘤活性，并且日蟾毒它灵的盐酸盐或硫酸盐也具有比华蟾毒精，蟾毒灵或蟾毒它灵三个化合物的盐酸盐或硫酸盐更好的抗妇科肿瘤细胞的活性。
蟾蜍甾烯化合物的制备：取蟾酥50g，用乙酸乙酯萃取两次，萃取液经40℃减压浓缩得12.6g提取物，提取物拌等量硅胶，进行硅胶(200目到300目)柱层析，用石油醚-丙酮(1∶1)洗脱，薄层色谱跟踪，获得有效部位蟾蜍甾烯提取物，蟾蜍甾烯提取物进行制备液相纯化，得到单体化合物日蟾毒它灵、华蟾毒精，蟾毒灵和蟾毒它灵。
蟾蜍甾烯盐化物的制备：取华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵或日蟾毒它灵20mg，加入10ml盐酸、硫酸、琥玻酸或硝酸在50℃下加热回流30分钟，取反应物拌等量硅胶，进行硅胶(200目到300目)柱层析，用石油醚-丙酮(1∶1)洗脱，薄层色谱跟踪，得到华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵或日蟾毒它灵的盐化物。
本发明以妇科肿瘤作为研究对象，与现有技术相比具有以下优点：
1、日蟾毒它灵及其盐化物活性成分清楚，质量可控，抗妇科肿瘤活性强；
2、日蟾毒它灵及其盐化物抑制妇科肿瘤细胞增殖的有效剂量较小，潜在副作用也小，使用更安全；
3、日蟾毒它灵及其盐化物抗妇科肿瘤效果强于临床上广泛用于妇科肿瘤治疗的紫衫醇，有望成为抗妇科肿瘤的新药，且资源广泛，易得，成本较低；
4、日蟾毒它灵及其盐化物能和不同的赋形剂制备成不同的药物剂型，能方便临床应用。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
以下实施例所使用的实验材料如下：
细胞株：人卵巢癌细胞(A2780)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人宫颈癌细胞(SiHa)和人子宫内膜癌细胞(shikawa)由南京中医药大学药理实验室提供；96孔板购自Costar公司；RMPI1640培养基购自Gibco公司；DMEM培养基购自Gibco公司；McCoys 5A培养基购自SIGMA公司；新生牛血清购自杭州四季青公司；噻唑蓝(MTT)和DMSO购自Amresco公司；紫杉醇注射液购自海口市制药厂有限公司(批号：080502)。MCS-1：蟾蜍甾烯提取物，MCS-1-2：华蟾毒精(cinobufagin)，MCS-1-3：蟾毒灵(bufalin)，MCS-1-4：蟾毒它灵(bufotalin)和MCS-1-5：日蟾毒它灵(gamabufotalin)，华蟾毒精盐酸盐，蟾毒灵盐酸盐，蟾毒它灵盐酸盐，日蟾毒它灵盐酸盐，华蟾毒精硫酸盐，蟾毒灵硫酸盐，蟾毒它灵硫酸盐和日蟾毒它灵硫酸盐为南京中医药大学方剂实验室制备得到。
以下实施例所使用的实验仪器如下：
实验仪器：超净工作台(苏州净化型号SW-CJ-IFD)，CO2培养箱(SANYO型号：XD-101)，酶标仪BIO-RAD(Model NO.550 Serial NO.16971)。
以下实施例所使用的实验方法如下：
实验方法：使用MTT法对蟾蜍甾烯类化合物进行体外抗妇科肿瘤细胞实验：将相应的细胞用胰酶进行消化、计数、制成浓度为5×104个/ml的细胞悬液。将96孔板中每孔加入100μl细胞悬液(每孔5×103个细胞)，然后置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需的不同剃度浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组和阳性对照组，再将96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时。然后每孔加入20μL MTT(5mg/ml)，继续培养4小时，终止培养，弃去培养基，每孔加入150μLDMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀。在λ＝490nm处用酶标仪检测每孔的吸光度即OD值，计算各药物的抑制率。
实施例1：蟾蜍甾烯提取物，华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞A2780的抑制作用。
按照MTT实验方法考察蟾蜍甾烯提取物和四个单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞(A2780)的抑制作用。
实验结果显示蟾蜍甾烯提取物和四个单体化合物华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞(A2780)的均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，日蟾毒它灵显示了更好的抗人卵巢癌细胞(A2780)的活性，其IC50值为59.948nM小于其它药物组。具体实验结果如表1和表2所示。
表1蟾蜍甾烯提取物对人卵巢癌细胞(A2780)的作用结果
表2华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵和日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞(A2780)的作用结果
实施例2：蟾蜍甾烯提取物、华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的抑制作用。
按MTT实验方法考察蟾蜍甾烯提取物和四个单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的抑制作用。
实验结果显示蟾蜍甾烯提取物和四个单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，其中日蟾毒它灵显示了更好的抗人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的活性，其IC50值为76.83nM小于其它药物组。具体实验结果如表3和表4所示。
表3蟾蜍甾烯提取物对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的作用结果
表4华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵和日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的作用结果
实施例3：蟾蜍甾烯提取物，华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人宫颈癌细胞(SiHa)的抑制作用。
按MTT实验方法考察蟾蜍甾烯提取物和四个单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的抑制作用。
实验结果显示蟾蜍甾烯提取物和四个单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人宫颈癌细胞(SiHa)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，其中日蟾毒它灵显示了更好的抗人宫颈癌细胞(SiHa)的活性，其IC50值为85.001nM小于其它药物组。具体实验结果如表5和表6所示。
表5蟾蜍甾烯提取物对人宫颈癌细胞(SiHa)的作用结果
表6华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵和日蟾毒它灵对人宫颈癌细胞(SiHa)的作用结果
实施例4：蟾蜍甾烯提取物，华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人子宫内膜癌细胞(shikawa)的作用。：
按MTT实验方法考察蟾蜍甾烯提取物和四个单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的抑制作用。
实验结果显示蟾蜍甾烯提取物和四个单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵或日蟾毒它灵对人子宫内膜癌细胞(shikawa)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，其中日蟾毒它灵显示了更好的抗人子宫内膜癌细胞(shikawa)的活性，其IC50值为134.034nM小于其它药物组。具体实验结果如表7和表8所示。
表7蟾蜍甾烯提取物对人子宫内膜癌细胞(shikawa)的作用结果
表8华蟾毒精，蟾毒灵，蟾毒它灵和日蟾毒它灵对人宫颈癌细胞(SiHa)的作用结果
实施例5：华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人卵巢癌细胞(A2780)的作用。
按MTT实验方法考察华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人卵巢癌细胞(A2780)作用。
实验结果显示华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人卵巢癌细胞(A2780)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，并且通过对比IC50值发现日蟾毒它灵盐酸盐具有比华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐更好的抗人卵巢癌细胞(A2780)的作用。具体实验结果如表9所示。
表9华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人卵巢癌细胞(A2780)的作用结果
实施例6：华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的作用。：
按MTT实验方法考察华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的作用。
实验结果显示华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，并且通过对比IC50值发现日蟾毒它灵盐酸盐具有比华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐更好的抗人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的作用。具体实验结果如表10所示。
表10华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的作用结果
实施例7：华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人宫颈癌细胞(SiHa)的作用。
按MTT实验方法考察华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人宫颈癌细胞(SiHa)的作用。
实验结果显示华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人宫颈癌细胞(SiHa)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，并且通过对比IC50值发现日蟾毒它灵盐酸盐具有比华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐更好的抗人宫颈癌细胞(SiHa)的作用。具体实验结果如表11所示。
表11华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人宫颈癌细胞(SiHa)的作用结果
实施例8：华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人子宫内膜癌细胞(shikawa)的作用。：
按MTT实验方法考察华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人子宫内膜癌细胞(shikawa)的作用。
实验结果显示华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人子宫内膜癌细胞(shikawa)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，并且通过对比IC50值发现日蟾毒它灵盐酸盐具有比华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐更好的抗人子宫内膜癌细胞的作用。具体实验结果如表12所示。
表12华蟾毒精盐酸盐、蟾毒灵盐酸盐、蟾毒它灵盐酸盐或日蟾毒它灵盐酸盐对人子宫内膜癌细胞(shikawa)的作用结果
实施例9：华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人卵巢癌细胞(A2780)的作用：
按MTT实验方法考察华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人卵巢癌细胞(A2780)的作用。
实验结果显示华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人卵巢癌细胞(A2780)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，并且通过对比IC50值发现日蟾毒它灵硫酸盐具有比华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐或蟾毒它灵硫酸盐更好的抗人卵巢癌细胞(A2780)的作用。具体实验结果如表13所示。
表13华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人卵巢癌细胞(A2780))的作用结果
实施例10：华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的作用。
按MTT实验方法考察华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的作用。
实验结果显示华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，并且通过对比IC50值发现日蟾毒它灵硫酸盐具有比华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐或蟾毒它灵硫酸盐更好的抗人卵巢癌细胞(SK-OV-3)作用。具体实验结果如表14所示。
表14华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的作用结果
实施例11：华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人宫颈癌细胞(SiHa)的作用。
按MTT实验方法考察华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人宫颈癌细胞(SiHa)的作用。
实验结果显示华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人宫颈癌细胞(SiHa)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，并且通过对比IC50值发现日蟾毒它灵硫酸盐具有比华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐或蟾毒它灵硫酸盐更好的抗人宫颈癌细胞(SiHa)作用。具体实验结果如表15所示。
表15华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人宫颈癌细胞(SiHa)的作用结果
实施例12：华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人子宫内膜癌细胞(shikawa)的作用。
按MTT实验方法考察华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人子宫内膜癌细胞(shikawa)的作用。
实验结果显示华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人子宫内膜癌细胞(shikawa)均具有较强的抑制作用，各剂量组呈现了较好的量效关系，并且通过对比IC50值发现日蟾毒它灵硫酸盐具有比华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐或蟾毒它灵硫酸盐更好的抗人子宫内膜癌细胞(shikawa)作用。具体实验结果如表16所示。
表16华蟾毒精硫酸盐、蟾毒灵硫酸盐、蟾毒它灵硫酸盐或日蟾毒它灵硫酸盐对人子宫内膜癌细胞(shikawa)的作用结果
根据以上实验结果得出蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵、日蟾毒它灵(MCS-1-5)及以上四个单体化合物的盐酸盐或硫酸盐对人卵巢癌细胞(A2780)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人宫颈癌细胞(SiHa)和人子宫内膜癌细胞(shikawa)的IC50值如表17所示。
表17各化合物对妇科肿瘤细胞的IC50值
由上表得出日蟾毒它灵、华蟾毒精、蟾毒灵和蟾毒它灵四个化合物显示了很好的抗妇科肿瘤活性，IC50值均达到了nM的浓度范围，通过对比发现日蟾毒它灵显示出了比蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵或蟾毒它灵更好的细胞选择活性，即具有更好的抗妇科肿瘤活性，尤其是对人卵巢癌细胞(A2780)的IC50值只有59.948nM，同时实验结果也显示日蟾毒它灵的盐酸盐或硫酸盐比华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵三个化合物的盐酸盐或硫酸盐具有更好的抗人卵巢癌细胞(A2780)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人宫颈癌细胞(SiHa)和人子宫内膜癌细胞(shikawa)的活性，
日蟾毒它灵的琥玻酸盐或硝酸盐都是以具有抗妇科肿瘤活性的日蟾毒它灵和琥玻酸或硝酸所形成的琥玻酸盐或硝酸盐，形成盐后不改变药理活性，同样也具有抗妇科肿瘤作用。从实验结果还可以看出日蟾毒它灵及其盐化物显示了比紫衫醇更好的抗妇科肿瘤的活性，并且活性成分清楚，有效剂量低，日蟾毒它灵的有效剂量为蟾蜍甾烯提取物有效剂量的1/2至1/9，因此潜在的副作用更小，很有希望开发成为新一代抗妇科肿瘤药物。
Claims (3)
1.日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗卵巢癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗卵巢癌药物中的应用，其特征在于：日蟾毒它灵盐化物为日蟾毒它灵的盐酸盐、硫酸盐、琥玻酸盐或硝酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗卵巢癌药物中的应用，其特征在于：将日蟾毒它灵或日蟾毒它灵盐化物和药学上可接受的载体制备成注射液、片剂、粉针剂、颗粒剂、胶囊、膏剂、霜剂或口服液剂型的药物。
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