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CN103153299A - 淋巴水肿预防治疗剂 - Google Patents

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CN103153299A
CN103153299A CN2011800481646A CN201180048164A CN103153299A CN 103153299 A CN103153299 A CN 103153299A CN 2011800481646 A CN2011800481646 A CN 2011800481646A CN 201180048164 A CN201180048164 A CN 201180048164A CN 103153299 A CN103153299 A CN 103153299A
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lymphedema
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atorvastatin
pravastatin
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CN2011800481646A
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真锅一郎
永井良三
绪方英
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Kowa Co Ltd
University of Tokyo NUC
Original Assignee
Kowa Co Ltd
University of Tokyo NUC
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Abstract

本发明提供一种对目前没有有效治疗方法的淋巴水肿有效的新型预防治疗剂。一种淋巴水肿预防治疗剂，含有下式（1）（式中，R1表示有机基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氢原子或者烷基）所示的化合物、其内酯衍生物或者它们的盐作为有效成分。
Figure DDA00003007614400011

Description

淋巴水肿预防治疗剂
技术领域
本发明涉及目前没有有效的治疗方法的淋巴水肿的预防治疗剂。
背景技术
淋巴水肿是由于淋巴管的功能不全和淋巴液贮留而发生四肢肥大和功能障碍、反复蜂窝织炎和淋巴溢等，患者的QOL显著降低的严重病症。目前的现状是，尽管对很多患者的日常生活带来障碍，但不存在有效的预防、治疗方法，只能通过按摩或者弹力袜的压迫疗法等暂时减轻水肿。目前的现状是，尽管是这样的严重病症，但是没有明确的诊断基准，并且医务工作者也没有认识到其是显著损害患者QOL的病症，因此，患者数量没有明确的数据。
在日本，外科、妇科手术时的淋巴结清扫术后会发作的继发性压倒性的多，不是简单地因术后的淋巴管阻塞、除去而产生的急性病症，大多在术后经过3-5年发作。发作机理完全不明确，也没有有效的预防方法。但是，报告指出乳癌手术后10～30%、子宫癌手术后12～40%发病，日本国内上肢淋巴水肿患者推测为3～5万人，下肢淋巴水肿患者推测为5～7万人。
作为对淋巴水肿的治疗方法，提出了增加淋巴管的NO（一氧化氮）的方法（专利文献1）。在该文献中，记载了通过抑制NO产生来减少淋巴的流动，相反如果增加NO则淋巴的流动增强的内容，作为增加NO的药剂的例子记载有抑制素类。专利文献2中记载了VEGF-C给药来改善淋巴水肿，记载了淋巴水肿能够通过抗炎剂治疗的可能性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2005/107461
专利文献2：US2008/0051644A1
发明内容
发明所要解决的课题
但是，众所周知，淋巴水肿与由通常的炎症产生的水肿完全不同，是无法通过非甾体类抗炎药等抗炎剂治疗的病症。
因此，本发明的课题在于提供一种对现在没有有效的治疗方法的淋巴水肿有效的新型预防治疗剂。
用于解决课题的方法
因此，本发明的发明人首先鉴于外科、妇科手术时的淋巴结清扫术后淋巴水肿的发作很多这样的事实，制作了由淋巴管结扎引起的淋巴水肿模型。其结果发现，将连接小鼠的腹股沟淋巴结和腋窝淋巴结的淋巴管结扎数个位置，再现性良好地发生与人的淋巴水肿同样的水肿和漏出到组织内的淋巴液。使用该模型，研究作为HMG-CoA还原酶抑制剂的抑制素类对于淋巴水肿的作用，发现抑制素类具有优异的淋巴水肿抑制效果。并且，为了确认淋巴水肿与NO的关系，使用血管内皮型NO合成酶基因（eNOS）缺失小鼠，研究抑制素类对淋巴水肿的作用，发现抑制素类的淋巴水肿抑制作用与NO产生无关，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的[1]～[16]。
[1]含有下式（1）所示的化合物、其内酯衍生物或者它们的盐作为有效成分
（式中，R1表示有机基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氢原子或者烷基。）
[2][1]所述的淋巴水肿预防治疗剂，其中，R1为可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氢化萘基、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
[3][1]所述的淋巴水肿预防治疗剂，其中，有效成分为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
[4][1]所述的淋巴水肿预防治疗剂，其中，有效成分为普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
[5]一种淋巴水肿预防治疗用的下式（1）所示的化合物、其内酯衍生物或它们的盐，
（式中，R1表示有机基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氢原子或者烷基。）
[6][5]所述的化合物、其内酯体或它们的盐，其中，R1为可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氢化萘基、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
[7][5]所述的化合物或它们的盐，为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
[8][5]所述的化合物或它们的盐，为普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
[9]一种用于制造淋巴水肿预防治疗剂的下式（1）所示的化合物、其内酯衍生物或它们的盐的使用，
Figure BDA00003007614200032
（式中，R1表示有机基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氢原子或者烷基。）
[10][9]所述的使用，其中，R1为可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氢化萘基、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
[11][9]所述的使用，其中，有效成分为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
[12][9]所述的使用，其中，有效成分为普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
[13]一种淋巴水肿的预防治疗方法，其特征在于，给药下式（1）所示的化合物、其内酯衍生物或者它们的盐，
（式中，R1表示有机基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氢原子或者烷基。）
[14][13]所述的方法，R1为可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氢化萘基、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
[15][13]所述的方法，有效成分为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
[16][13]所述的方法，有效成分为普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
发明的效果
根据本发明，能够明显抑制目前没有有效的治疗方法的淋巴水肿，因此，外科、妇科手术后的患者QOL得到显著改善。
附图说明
图1是表示匹伐他汀对野生型小鼠和eNOS缺失小鼠的淋巴水肿（皮肤的厚度）的作用的图。
图2是表示匹伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀对淋巴水肿（皮肤厚度）的作用的图。
图3是表示匹伐他汀对淋巴水肿中淋巴液的漏出的作用的图。
具体实施方式
式（1）所示的化合物的R1表示的有机基，优选具有可以具有取代基的环结构的有机基。
作为具有环结构的有机基，可以列举吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氢化萘基、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基和苯基呋喃基，特别优选六氢化萘基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基。
作为可以取代这些具有环结构的有机基的取代基，可以列举羟基、直链、支链或环状的烷基、烷氧基烷基、烷基羰基氧基、烷基取代氨基、取代烷基磺酰基氨基、取代苯基磺酰基氨基、可以被1个或2个的烷基或苯基等取代的氨基甲酰基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、苯基和羰基。
这些在具有环结构的有机基中可以取代的取代基中，优选碳原子数1～6的直链、支链或环状的烷基、碳原子数2～7的烷氧基烷基、碳原子数1～4的酰氧基、碳原子数1～4的烷基取代氨基、碳原子数1～4的烷基取代碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基、碳原子数1～4的烷基取代苯基磺酰基氨基、碳原子数1～4的烷基取代氨基甲酰基、苯基取代氨基甲酰基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基和苯基，特别优选异丙基、环丙基和对氟苯基。
作为R2所示的烷基，可以列举碳原子数1～6的直链、支链或环状的烷基。
内酯衍生物是使对应的式（1）表示的化合物通过通常的内酯化法、例如处于酸性条件下而得到的。
式（1）表示的化合物和其内酯衍生物的盐，是生理学上能够接受的盐，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土类金属盐、苯乙胺盐等有机胺盐和铵盐等，更优选钠盐、钙盐。
这些化合物在例如美国专利第4739073号和欧洲专利公开第114027号；欧洲专利申请公开第367895号；美国专利第5001255号、第4613610号、第4851427号、第4755606号、第4808607号、第4751235号、第4939159号、第4822799号、第4804679号、第4876280号、第4829081号、第4927851号、第4588715号；和F.G.Kathawala，Medical Research Reviews，11，121-146（1991）、欧洲专利申请公开第304063号；欧洲专利申请公开第330057号、美国专利第5026708号、第4868185号；欧洲申请公开第324347号；欧洲专利申请公开第300278号；美国专利第5013749号、第5872130号、第5856336号、美国专利第4231938号、美国专利第4444784号、美国专利第4346227号、美国专利第5354772号、美国专利第5273995号、美国专利第5177080号、美国专利第3983140号、日本国专利第2648897号、美国专利第5260440号、Bioorganic&Medicinal Chemistry5437（1977）、日本国专利第2569746号、欧洲专利第304063号和美国专利第5856336号。
作为本发明的淋巴水肿预防治疗剂的有效成分，优选洛伐他汀（美国专利第4231938号，（+）-（1S,3R,7S,8S,8aR）-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-[（2R,4R）-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基（S）-2-甲基丁酸酯）、辛伐他汀（美国专利第4444784号，（+）-（1S,3R,7S,8S,8aR）-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-[（2R,4R）-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2,2-二甲基丁酸酯）、普伐他汀（美国专利第4346227号，（+）-（3R,5R）-3,5-二羟基-7-[（1S,2S,6S,8S,8aR）-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢-1-萘基]庚酸）、氟伐他汀（美国专利第5354772号，（3RS,5SR,6E）-7-[3-（4-氟代苯基）-1-（1-甲基乙基）-1H-吲哚基-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸）、阿托伐他汀（美国专利第5273995号，（3R,5R）-7-[2-（4-氟代苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯基-1-基]-3,5-二羟基庚酸）、西立伐他汀（美国专利第5177080号，（3R,5S）-赤-（E）-7-[4-（4-氟代苯基）-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶基-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸）、美伐他汀（美国专利第3983140号，（+）-（1S,3R,7S,8S,8aR）-1,2,3,7,8,8a-六氢-7-甲基-8-[2-[（2R,4R）-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基（S）-2甲基丁酸酯）、瑞舒伐他汀（美国专利第5260440号，日本国专利第2648897号，7-[4-（4-氟代苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲烷磺酰基氨基嘧啶）-5-基]-（3R,5S）-二羟基-（E）-6-庚烯酸）、匹伐他汀（美国专利第5856336号，日本国专利第2569746号，（3R,5S,6E）-7-[2-环丙基-4-（4-氟代苯基）-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸）或它们的盐，特别是优选普伐他汀或其盐、匹伐他汀或其盐、阿托伐他汀或其盐。
式（1）所示的化合物、其内酯衍生物或它们的盐（以下，称为抑制素类），能够显著抑制淋巴水肿，抑制淋巴液向组织中漏出，因此作为淋巴水肿的预防和治疗剂有用。此外，本发明的抑制素类的淋巴水肿抑制作用，在没有表达eNOS的模型中也能够得到，因此，与抑制素类的NO产生作用无关。此外，抑制素类的淋巴水肿抑制作用，通过在被认为是淋巴水肿并发症的原因的手术前或者手术后发作前给药，能够更显著。并且，抑制素类作为高胆固醇血症治疗药广泛使用，因此在安全性方面没有问题。
作为本发明中的抑制素类的给药方式，例如，可以列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等的经口给药和静脉内注射剂、肌肉注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂等的非经口给药等，优选经口给药。
另外，在制备这样的各种剂型的医药制剂时，能够单独使用该有效成分，或者与其它的1种以上药学上可接受的赋形剂、结合剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、矫味剂、香料、覆膜剂、载体、稀释剂等适当组合使用。
这样给药方式中，优选经口给药。经口给药用制剂的调制中，考虑到有效成分的稳定性，优选调整pH（特开平2-6406号、日本国专利第2774037号、WO97/23200号等）。
这些医药的给药量，根据患者的体重、年龄、性别和症状而不同，通常，成人的情况下，作为式（1）所示的化合物，优选一天一次或者分数次经口给药0.01～1000mg、优选0.1～100mg、特别优选1～50mg。
抑制素类的给药时间，考虑到多数的淋巴水肿的发作时期为手术后数年之后，优选为手术后发作前预防给药的方法、发作后改善其症状而给药的方法的任一个。其中，更优选手术后发作前预防给药，其给药量如前述。
实施例
以下，列举实施例详细说明本发明，但是本发明不受这些限定。
实施例
（实验方法）
（1）小鼠腹壁淋巴水肿模型制作
向手术时为8周的雄性C57BL/6J小鼠或者C57BL/6J基因背景的eNOS缺失小鼠腹腔内投入60mg/kg戊巴比妥钠，为了识别淋巴结、淋巴管，在右足背部、手背部、臀部各皮下注射0.05mL的1%的伊文思蓝。进行腹部的除毛，进行腹部门状皮肤切开，识别右腹壁的腹股沟淋巴结、腋窝淋巴结、连接这些的淋巴管，在腋窝淋巴结附近结扎2-3处淋巴管，切除腋窝淋巴结，之后缝合皮肤，完成。手术后7天，再次进行腹部门状皮肤切开，收集腹壁组织。
（2）抑制素类的给药方法
从手术前3天到手术后7天，1天1次、每次250μl经口给药用蒸馏水溶解的抑制素类。对对照组的小鼠用同样的方法投与蒸馏水。
实验1）向C57BL/6J小鼠（n=4）和C57BL/6J基因背景的eNOS缺失小鼠（n=4）给药匹伐他汀10mg/kg/天
实验2）向C57BL/6J小鼠（各抑制素类n=4）给药匹伐他汀1mg/kg/天、阿托伐他汀2.5mg/kg/天
实验3）向C57BL/6J小鼠（各抑制素类n=3、4、3）给药匹伐他汀1mg/kg/天、阿托伐他汀1mg/kg/天、普伐他汀1mg/kg/天
（药效评价）
1）肉眼观察
手术后第7天、第14天，对淋巴结局部注射1%的伊文思蓝0.05μl，进行淋巴管造影，评价淋巴液的漏出、移动。
2）皮下组织厚度的水肿评价
对于组织，通过对甲醇固定石蜡切片进行苏木素染色，测量作为解剖学上容易存储组织间液的小鼠的最下部位的腹股沟上部切片的皮肤厚度。
正常组、溶剂（水）给药组和匹伐他汀给药组的7天后的腹股沟上部切片的皮肤厚度如图1所示（（实验1）的结果）。图1中灰色方柱为野生型小鼠的结果。黑色方柱为eNOS缺失小鼠的结果。野生型小鼠和eNOS缺失小鼠中，同样地，通过匹伐他汀给药，能够显著抑制淋巴水肿。由该结果可知，抑制素类能能够显著抑制淋巴水肿，其作用与有无eNOS表达无关。即，可知抑制素类的淋巴水肿抑制作用与NO产生无关。
此外，在图2中表示匹伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀给药得到的皮肤厚度（7天后）（组合表示实验2）和实验3）的结果）。与匹伐他汀同样，阿托伐他汀和普伐他汀也能够显著抑制淋巴水肿。
用实验3）的给药方法给药各抑制素，通过淋巴结组织的造影评价淋巴液的漏出、移动的结果，确认了溶剂给药组（7天后、14天后）也有显著的淋巴液的漏出。相对于此，匹伐他汀给药组中，能够显著抑制淋巴液的漏出（图3）。此外，阿托伐他汀给药组和普伐他汀给药组也同样。

Claims (16)

1.一种淋巴水肿预防治疗剂，其特征在于：
含有下式（1）所示的化合物、其内酯衍生物或者它们的盐作为有效成分，
Figure FDA00003007614100011
式中，R1表示有机基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氢原子或者烷基。
2.如权利要求1所述的淋巴水肿预防治疗剂，其特征在于：
R1为可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氢化萘基、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
3.如权利要求1所述的淋巴水肿预防治疗剂，其特征在于：
有效成分为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
4.如权利要求1所述的淋巴水肿预防治疗剂，其特征在于：
有效成分为普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
5.一种淋巴水肿预防治疗用的下式（1）所示的化合物、其内酯衍生物或它们的盐，
Figure FDA00003007614100012
式中，R1表示有机基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氢原子或者烷基。
6.如权利要求5所述的化合物、其内酯体或它们的盐，其特征在于：
R1为可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氢化萘基、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
7.如权利要求5所述的化合物或它们的盐，其特征在于：
其为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
8.如权利要求5所述的化合物或它们的盐，其特征在于：
其为普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
9.一种用于制造淋巴水肿预防治疗剂的下式（1）所示的化合物、其内酯衍生物或它们的盐的使用，
Figure FDA00003007614100021
式中，R1表示有机基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氢原子或者烷基。
10.如权利要求9所述的使用，其特征在于：
R1为可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氢化萘基、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
11.如权利要求9所述的使用，其特征在于：
有效成分为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
12.如权利要求9所述的使用，其特征在于：
有效成分为普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
13.一种淋巴水肿的预防治疗方法，其特征在于：
给药下式（1）所示的化合物、其内酯衍生物或者它们的盐，
Figure FDA00003007614100031
式中，R1表示有机基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氢原子或者烷基。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于：
R1为可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氢化萘基、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于：
有效成分为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于：
有效成分为普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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