CN1031404C - 制备取代的唑类的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I的化合物，其制备方法，含这些化合物的制剂及其用途。X，Y及Z是相同或不同的N或CR²，其余基团已在正文中定义。

Description

制备取代的唑类的方法

咪唑、吡咯、吡唑及三唑衍生物及其用作血管紧张肽—II—受体的拮抗剂已知在E P—A—324377，EP—A—253310，EP—A—288833和EP—A—323841中有记载。

现在发现了唑类新的化合物，对离体和在体的血管紧张肽—II—受体表现为强作用的拮抗剂。

本发明涉及式(I)的化合物及其生理可接受盐，

式中

a)X，Y及Z相同或不同，为N或CR²，

b)R¹为1.(C₂—C₁₀)—烷基；2.(C₃—C₁₀)—烯基；3.(C₃—C₁₀)—炔基；4.OR³；5.(C₃—C₈)—环烷基；6.(C₄—C₁₀)—环烷基烷基；7.(C₄—C₁₀)—环烷基烯基；8.(C₅—C₁₀)—环烷基炔基；9.—(CH₂)_m—B—(CH₂)_n—R⁴；10.苄基；11.为b)中1，2，3或9中定义的一个基团，该基团被CO₂R³单取代；12.为b)中1，2，3或9中定义的一个基团，该基团中一个到全部氢原子被氟取代；13.为b)的10中定义的基团，苯环上被一个或两个相同或不同的卤素(C₁—C₄)—烷氧基和硝基取代，

c)R²为1.氢；2.卤素；3.硝基；4.C_vF_2v+1；5.五氟苯基；6.氰基；7.苯基；8.苯基—(C₁—C₃)—烷基；9.(C₁—C₁₀)—烷基；10.(C₃—C₁₀)—烯基；11.苯基—(C₂—C₆)—烯基；12.1—咪唑—(CH₂)_m—；13.1，2，3—三唑—(CH₂)_n—；14.四唑—(CH₂)_m—；15.—(CH₂)_0-1—CHR⁷—OR⁵；16.—(CH₂)₀—O—COR³；17.—(CH₂)₀—S—R⁶；18.—S(O)_r—R⁶；19.—CH＝CH—(CH₂)_m—CHR³-OR⁶；20.—CH＝CH—(CH₂)_m—CO—R⁷；21.—CO—R³；22.—CH＝CH—(CH₂)_m—OCOR⁷；23.—C(CH₂)_m—CH(CH₃)—CO—R⁸；24.—(CH₂)₀—CO—R⁸；

26.—(CH₂)₀ 27.—(CH₂)₀—NR⁷-CO—NHR⁹；28.-(CH₂)₀—NR⁷-SO₂R⁹；

30.—(CH₂)_nF；31.—(CH₂)_n—O—NO₂；32.—CH₂—N₃；33.—(CH₂)_n—NO₂；34.—CH＝N—NR⁵R⁷；35.苯二甲酰亚胺基—(CH₂)_n-40.苯基—SO₂—NH—N＝CH—42.—(CH₂)_n—SO₂—NR⁷—CONR⁶R⁹；43.—(CH₂)₀—SO₂R⁹；44.为c)项7或8中定义的一个基团，该基团上苯环上被一个或两个相同或不同的如下基团取代；卤素，羟基，甲氧基；三氟甲基，CO₂R³和苯基；45.为c)项9或10或18定义的一个基团，基团上一个氢原子被羟基取代，或一个到全部氢原子被氟取代；或46.为c)13定义的基团，该基团被一个或两个相同或不同的甲氧羰基和(C₁—C₄)—烷基取代；

d)R³为1.氢；2(C₁—C₈)—烷基；3.(C₃—C₈)—环烷基；4.苯基；5.苄基；或6.d)项2中定义的基团，基团中一个氢到全部氢原子被氟取代；

e)R⁴为1.氢；2.(C₁—C₆)—烷基；3.(C₃—C₈)环烷基；4.(C₂—C₄)—烯基；或5.(C₂—C₅)—炔基；

f)R⁵为1.氢；2(C₁—C₆)—烷基；3.(C₃—C₈)—环烷基；4.苯基；或5.苄基；

g)R⁶为1.氢；2.(C₁—C₆)—烷基；3.(C₃—C₈)—环烷基；4.(C₆—C₁₂)—芳基，尤其是苯基；5.苄基；6.(C₁—C₉)烷环芳基，该环可部分或全部氢化，尤其是2—嘧啶基；7.(C₁—C₄)链烷酰基；8.g)项4或6中定义的一个基团，该基团上可被一个或两个相同或不同的如下基团取代：卤素，羟基，甲氧基，硝基，氰基，CO₂R³和三氟甲基；NR¹¹R¹²，或

9.(C₁—C₉)—杂环芳基—(C₁—C₃)—烷基，其中的杂环芳基可部分地或全部氢化；

h)R⁷为1.氢；2(C₁—C₆)—烷基；3.(C₃—C₈)—环烷基；4.(C₆—C₉)—芳基—(C₁—C₆)—烷基，尤其是苄基；5.苯基；或6.(C₁—C₉)—杂环芳基；

i)R⁸为1.氢；2.(C₁—C₆)—烷基；3.(C₃—C₈)—环烷基；4.苯基—(CH₂)_q—；5.OR⁵；6.NR¹¹R¹²；或7.

j)R⁹为1.(C₁—C₆)—烷基；2.1—金刚烷基；3.1—萘基；4.1—萘乙基；5.苯基—(CH₂)_q—；或6.j)项1中定义的基团，该基团上1个到全部氢原子被氟取代；

k)R¹⁰为氰基，硝基或CO₂R⁷；

l)R¹¹和R¹²为相同的或不同的如下基团：1.氢；2.(C₁-C₄)—烷基；3.苯基；4.苄基；或5.α—甲基苄基；

m)D为NR¹³，O或CH₂；

n)R¹³为氢，(C₁—C₄)烷基或苯基；

o)A为5—10员杂环中的一个，可以是单环或双环，其中直到9员环的碳原子可被直到6个、特别是3个相同或不同的R¹⁴或—(CH₂)_n-1—(CHR⁶—CH₂)_0-1—R¹⁵取代，可以是不饱和的或是部分氢化的环基；

p)R¹⁴为1.卤素；2.氧代；3.亚硝基；4.硝基；5.氨基；6.氰基；7.羟基；8.(C₁—C₆)—烷基；9.(C₁—C₄)—链烷酰基；10.(C₁—C₄)—链烷酰氧基；11.CO₂R³；12.甲烷磺酰氨基；13.三氟甲烷磺酰氨基；14.—CO—NH—OR⁹；15.—SO₂—NR⁶R⁷；16.—CH₂—OR⁷；17.(C₁—C₉)—杂环芳基—(CH₂)_q—，尤其是1—四唑基；18.(C₇—C₁₃)—芳酰基；21.(C₆—C₁₂)—芳基；

q)R¹⁵为1.氢；2.(C₁—C₆)—烷基；3.(C₃—C₈)—环烷基；4.(C₆—C₁₂)—芳基；5.(C₇—C₁₃)—芳酰基；6.(C₁—C₄)—烷氧基；7.(C₁—C₄)—链碳酰氧基；8.(C₁—C₉)—杂环芳基；9.CO₂R³；10.卤素，11.氰基；12.硝基；13.NR⁶R⁷；14.羟基；15.—CONHCHR⁵—CO₂R³；16.硫代；17.—SO₃R³；18.—SO₂NR⁷-CONR⁶R⁹；19.—NR⁷—CONR⁶—SO₂—CH₂R⁵20.—C(CF₃)₂OH；21.膦酰氧基；22.—PO₃H₂；23.—NHPO(OH)₂；24.—S(O)_rR⁶；25.—CO—R⁸；26.—CO—NR⁶R⁹；27.—CR²⁰(OH)—PO(OH)₂；28.p)项20中定义的基团；

32.5—四唑基—NH—CO—；33.—CO—NH—NH—SO₂CF₃；

40.—CO—NH—SO₂—R¹⁹；或

41.为q)4.中定义的基团，该基团被1个或2个相同或不同的如下基团取代：卤素，氰基；硝基；NR⁶R⁷和羟基；

r)B为O，NR⁷或S；

s)W为O或S；

t)L为(C₁—C₃)—烷二价基

u)R¹⁶为CO₂R³或CH₂CO₂R³；

v)R¹⁷为氢，卤素，(C₁—C₄)—烷基或(C₁—C₄)—烷氧基；

w)R¹⁸为1.(C₁—C₈)—烷基；2.(C₃—C₈)环烷基；3.苯基；4.苄基；5.x)1定义的基团，基中1个直到全部氢原子可被氟或氯取代；

y)T为1.一个单键；2.—CO—；3.—CH₂—；4.—O—；5.—S—；6.—NR²¹—；7.—CO—NR²¹-；8.—NR²¹—CO—；9.—OCH₂—；10.—CH₂O_-111.—S—CH₂—；12.—CH₂—S—；13.—NH—CR²⁰R²²—；14.—NR²¹—SO₂—；15.—SO₂—NR²¹—；16.—CR²⁰R²²—NH—；17.—CH＝CH—；18.—CF＝CF—；19.—CH＝CF—；20.—CF＝CH—；21.—CH₂—CH₂—；22.—CF₂—CF₂；23.—CH(OR³)—；24.—CH(OCOR⁵)—；；或

z)R²⁰和R²²是相同的或不同的如下基团：氢，(C₁—C₅)—烷基，苯基，烯丙基或苄基；

a′)R²¹为氢，(C₁—C₆)—烷基，苄基或烯丙基；

b′)R²³为1.NR²⁰R²²；2.脲基；3.硫脲基；4.4—甲苯磺酰基；5.苯磺酰氨基；

c′)R²⁴和R²⁵为相同或不同的(C₁—C₄)—烷基，或共同为—(CH₂)₂—；

d′)R²⁶和R²⁷为相同的或不同的如下基团：1.氢；2.卤素；3.硝基；4—(C₁—C₄)—烷基；5.(C₁—C₂)—烷氧基；

e′)Q为CH₂，NH，O或S；

f′)m为0—5的一个整数；

g′)n为1—5的一个整数；

h′)o为1—10的一个整数；

i′)q为0或1；

j′)r为0，1或2；

k′)v为1—6的一个整数。

上述的烷基、烯基和炔基为直链或支链，这也适于由此衍生的相应基团，如链碳酰基或烷氧基；环烷基也可理解为烷基取代的环；(C₆—C₁₂)—芳基例如是苯基，萘基或联苯基，特别是苯基；这也适于由此衍生的相应基团，如芳酰基或芳烷基。

(C₁—C₉)—杂环芳基特别可理解由苯或萘衍生的基团，其中一个或多个CH—基被N转换，和/或其中至少两个相邻的CH—基被S.NH或O转换，形成五员芳环。此外，双环的并合位置上一个或两个原子也可为一个氮原子，如中氮茚基。这些是例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，恶唑基，异恶唑基，噻吩基，异噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹诺啉基。

由基团A衍生的杂环AH₂可认为是例如，呋喃噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，恶唑，异恶唑，噻唑，异噻唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吲哚，喹啉，异喹啉，2，3—二氮杂萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噻吩，苯并呋南，香豆素，苯并二氢吡喃，苯并噻唑，苯并恶唑，苯并异噻唑，苯并恶嗪，苯并噻嗪，咪唑并吡啶，咪唑并嘧啶，咪唑并吡嗪，咪唑并哒嗪，咪唑并三嗪，咪唑并噻唑，咪唑并异噻唑，吡唑并吡啶，噻吩并吡啶，呋喃并吡啶，恶唑并吡啶，恶唑并嘧啶和吡咯并嘧啶等基团。杂环虽可部分氢化，但仍以芳香环为主。

A的联结是由碳环或杂环部位与链烷二价基一桥键L生成的。

式I化合物的生理可接受盐是指那些在“瑞明顿药物科学”第17版，第1418页(1985)所述的有机酸和无机酸盐。对于酸性基团基于物理和化学稳定性及溶解度的考虑，其中优选的有钠、钾、钙和铵盐，碱性基团成盐的酸，其中有盐酸，硫酸，磷酸、羧酸或磺酸，以及乙酸、柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸，对甲苯磺酸。

式I的优选化合物，其中

a)X代表N，Y代表CR²，Z代表CR²；

b)X代表CR²，Y代表N，Z代表CR²；

c)X代表CR²，Y代表CR²，Z代表N；或

d)X，Y和Z均代表N，其中尤其优选为c)。

此外，式I的优选化合物为

a)R¹代表1.(C₃—C₁₀)—烷基；2.(C₃—C₁₀)—烷基；3.(C₃—C₁₀)—炔基；4.(C₃—C₈)—环烷基；5.苄基；或6.前面定义的取代的苄基；

b)R²代表1.氢；2.卤素；3.硝基；4.C_vF_2v+1；5.五氟苯基；6.氰基；7.苯基；8.苯基—(C₁—C₃)—烷基；9.(C₁—C₁₀)—烷基；10.(C₃—C₁₀)烯基；11.苯基—(C₂—C₆)—烯基；12.1—咪唑—(CH₂)_m—；13.1，2，3—三唑—(CH₂)₀—；14.四唑基—(CH₂)_m—；15.-(CH₂)₀—CHR¹—OR⁵；16.—(CH₂)₀—OCOR³；17.—COR³；18.—(CH₂)₀—CO—R³；19.—S(O)_rR⁶；20.—CH＝CH—(CH₂)_m—CHR³—OR⁶；21.—CH＝CH(CH₂)_m—CO—R⁸；22.—(CH₂)₀—NH—CO—OR⁹；23.—(CH₂)₀—NH—SO₂—R⁹；24.—(CH₂)_nF；25.—(CH₂)₀—SO₃R⁹；26.—(CH₂)_n—SO₂—NH—CONR⁶R⁹；或27.b)项7，8，9，10，或15中定义的基团，该基团被上述c)44，45或46定义的基团取代；

c)R³代表氢，(C₁—C₅)—烷基，OR⁵或NR¹¹R¹²；

d)T代表1.一个单键；2.—CO—；3.—CONR²¹—；4.—CH₂—CH₂—5.—NR²¹—CO—；6.—O—CH₂—；7.—CH₂—O—；8.—S—CH₂—；9.—CH₂—S—；10.—NHCH₂—；11.—CH₂—NH—；或12.CH＝CH—；其余的基团和变换如前所述；

式I化合物特别优选的是，

a)R¹代表(C₃—C₇)—烷基，(C₃—C₇)—烯基或(C₃—C₇)—炔基；

b)R²代表1.氯；2.溴；3.C_vF_2v+1，v＝1，2或3；4.五氟苯基；5.—S(O)_rR⁶；6.(CH₂)_0-1—CHR⁷—OR⁵；7.(CH₂)₀—OCOR³；8.—COR⁸；9.—C(CH₂)₀—COR⁸；10.—CH₂—NH—COR⁸；11.—(CH₂)₀—NH—SO₂—R⁹；12.—CH＝CH—CHR³—OR⁶；13—四唑—(CH₂)_m-1；14.—(CH₂)_nSO₂—NH—CO—NR₆R⁹；15.—(CH₂)₀—SO₃R⁹；或必要时被羟基取代的(C₁—C₆)—烷基，尤其是羟甲基；

c)R³代表氢或(C₁—C₄)—烷基；

d)R⁶代表氢，(C₁—C₄)—烷基；(C₁—C₄)—链碳酰基，必要时为(C₂—C₉)—杂环芳基；

e)R⁷代表氢，(C₁—C₄)—烷基，(C₁—C₉)—杂环芳基；或(C₆—C₁₂)—芳基—(C₁—C₄)—烷基；

f)R³代表氢，(C₁—C₄)—烷基，OR⁵或吗啉基；

g)R⁹代表CF₃；(C₁—C₆)—烷基或苯基；

h)R¹⁴代表1.(C₁—C₄)—烷基；2.(C₁—C₄)—烷氧基；3.氰基；4.氨基；5.亚硝基；6.硝基；7.氟；8.氯；9.溴；10.羟基；11.CH₂OR⁷；12.(C₁—C₉)杂环芳基—CH₂—；13.(C₁—C₄)链碳酰氧基；14.(C₁—C₄)—链碳酰基；15.苯甲酰基；

17.—NHCOR⁷；或18.四唑基；

i)R¹⁵代表1.(C₁—C₄)—烷基；2.(C₆—C₁₂)—芳基；3.(C₁—C₃)—链碳酰氧基；4.(C₁—C₄)—烷氧基；5.(C₁—C₉)—杂环芳基，特别是5—四唑基；6.氰基；7.硝基；8.羟基；9.—S(O)_rR⁶；10.—SO₃R³；11.氯；12.溴；13.苯甲酰基；14.—CO₂R³；15.—CO—NHR⁶；16.—NR⁶R⁷；17.—COR⁸；18.—SO₂—NR⁶R⁷；

21.—SO₂—NH—CO—NR⁶R⁹；22.—PO₃H₂；23.—CO—CHR⁵—CO₂H；24.—NH—CO—NH—SO₂CH₂R⁵；25.5—四唑基—NH—CO—

33.—CO—NH—SO₂—R¹⁹；或34.在i)2中定义的基团，如前述取代的基团；

j)Q代表CH₂，NH或O；

k)R¹⁰代表氢，甲基或乙基；

l)T代表一单键，—O—，—CO—，—NHCO—或—OCH₂—；以及前述其余的基团及变换基。

特别优选的式I化合物是R²、R⁹、R¹⁴、R¹⁵、Z、X、Y、q等符号有如下的定义：R²为氯、溴、—S(O)_rR⁶，或—COR⁸；R⁹为(C₁—C₆)—烷基；R¹⁴为四唑基；R¹⁵为—CO₂R₃，—SO₂—NR⁶R⁷，—SO₂—NH—CONR⁶R⁹或—NH—CO—NH—SO₂—CH₂R⁵；Z同于N；X，Y二者为CR²；q为零；L为CH₂。

本发明也涉及式I化合物的制备方法，其特征是，式II化合物(式中R¹，X，Y及Z的定义同前)用式III化合物烷基化

III式中L、A及q的含义同前，U代表离去基团，必要时暂时引入保护基团，然后裂解掉，得到的式I化合物，必要时可转变成其生理可接受盐。

适宜的离去基团U优选的是亲核性基团(见AngewChem.72(1960)71)，如卤素，邻—甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或三氟乙酸酯。

式II的第一步的制法是已知的，其中在US—4355044，EP—A—324377及EP—A323841已有叙述。

另一些方法已由G.L′abbe(Chem.Rev.69，345(1969))；T.Srodsky(于“The Chemistry of the AzidoGroup”，Wiley，New York，1971，331页)；H.Wamhoff(于“Comprehen—sive Heterocyclic Chemistry，S.Katritzky编，pergamon出版社，NewYork(1984))加以叙述。另一个方法是由1—氰基乙醛酸—2—肟衍生物，用文献已知的还原剂将肟还原后，并用适宜的保护基保护后，将巯基化合物加成到氰基上生成第一步物质，后者在脱水条件下可环化成咪唑。该环化步骤可以用PCl₅和二甲胺基吡啶(DMAP)的混合物，POCl₃和SOCl₂混合物，以及它们与DMAP的混合物。

硫代化合物氧化成相应的砜，最好是用过酸在适宜的溶剂如二氯甲烷中进行。

为了将式II的吡咯烷基化，适宜的有例如相应的卤化苄，甲苯磺酸苄酯，甲磺酸苄酯，三氟乙酸苄酯或相应的卤代烷，甲苯磺酸烷酯，甲磺酸烷酯或三氟乙酸烷酯。

这些化合物的制备按已知方法进行，例如将相应的甲基化原料进行卤化。为此最好加入N—溴代琥珀酰亚胺(例如参见J.Org.Chem.44，4733(1979)和Helv.Chim.Acta 62，2661(1979))。

烷基化按照原则上已知方法用相似方式进行。

式II吡咯衍生物例如在碱的存在下被金属化。优选的碱是分子式为MH的金属氢化物，例如氢化锂、钠或钾在例如DMF或DMSO溶剂中，或分子式为MOR的金属烷氧化物在相应的醇、DMF或DMSO中进行，式中R为甲基、乙基、叔丁基。这样生成的吡咯盐溶解在非质子性溶剂如DMF或DMSO中与适宜量的烷基化试剂反应。

吡咯衍生物去质子化的另一种可能性，是例如在DMF或DMSO中与碳酸钾反应。

四唑的制备按原则上已知的方法由相应的腈与叠氮化物反应，如叠氮化三烷基锡或叠氮化钠。

反应温度是在低于室温到反应混合物的沸点之间，最好是在20℃到反应混合物的沸点之间，反应时间约为1—10小时。

本发明的式I化合物具有对血管紧张肽—II—受体的拮抗作用，因而可用于治疗因血管紧张肽—II—引起的高血压病，还可治疗心脏机能不全，用于心脏保护，心肌梗塞，心脏肥大症，动脉硬化症，肾脏疾患，肾衰竭，以及心脑血管病和一过性脑缺血症及脑卒中。

肾素是天门氨酰—水解蛋白酶类中的一种水解蛋白酶，由于各种刺激(容积减少，钠减少，β3—受体刺激作用)肾素由肾近小球细胞分泌到血液循环中。在血液中它将肝脏分泌的血管紧张肽原分解成十肽的血管紧张肽I，后者又被“血管紧张肽转化酶”(ACE)转变成血管紧张肽II。血管紧张肽II因使血管收缩直接增高血压，故对调节血压起着重要作用。它还刺激副肾分泌醛甾酮，因而阻断了钠排出，提高了细胞外液体积，由此促进了血压升高。

后受体—作用在于其中有磷酸肌醇代谢的其它刺激作用(Ca²⁺释放)，蛋白激酶C的活化作用和依赖于cAMP的激素受体的促进作用。

式I化合物对血管紧张肽II的亲和力可通过测定牛副肾的球状带纤维膜上受体的¹²⁵I—血管紧张肽II或³H—血管紧张肽II的变化来确定。为此，将制备的膜悬浮于PH7.4的缓冲液中。为了防止在保温过程中放射性配基的降低，发加入抑肽酶，它是一种肽水解酶抑制剂。此外，用大约14000cpm的比活性为74f TBq/mol的示踪物4(于AmershamBuchler可买到)和可结合50％示踪物的受体蛋白量。加入50μl膜悬浮液到100μl缓冲液＋抑肽酶，有或无血管紧张肽II或受体拮抗剂的50μl缓冲液和50μl示踪物的混合物，使反应开始。在25℃保温60分钟，将结合的和游离的放射性配基经用华特曼^GFIC过滤器的过滤检查，在Skat—ron^—细胞收集器上分离。

为阻止非特异性结合用0.3％聚乙烯胺PH＝10来处理滤液(Sigma，No3143)。用伽玛闪烁计数器测定放射性活性，以确定受体上放射性配基的变化。IC₅₀是使50％配基发生改变的抑制剂浓度，可按Chem等发表在J.Theor.Biol.59，253(1970)方法确定。式I化合物的IC₅₀值范围为1×10^-4—1×10^-9M。

为了确定式I化合物的拮抗作用，可测定对血管紧张肽II诱发的麻醉Sprague—Dawley大鼠的血压升高的影响。麻醉剂用硫代巴比妥钠(Tpapanal^，Byk Gul—den)，腹腔注射剂量为100mg/kg。静脉注射是在颈静脉进行，在颈动脉处测量血压。首先给动物以安血定(肌肉注射10mg/kg)预处理，从而使血压水平下降(神经节阻断作用)。将血管紧张肽II(汽巴厂产品：Hyper—fensin)以0.1ml/100g体积在10分钟内经静脉注射，剂量为0.5μl/kg。式I化合物溶解于蒸馏水中，剂量为0.1—1，10和100mg/kg，静脉注射或十二指肠内应用。

式I化合物的有效剂量范围是0.1—100mg/kg。

本发明还涉及由式I化合物和其它有效物质，例如利尿药或非甾体抗炎药组成的药物组合物。式I化合物也可作为诊断药用于肾素—血管紧张肽系统。

药物制剂含有式I化合物和可能有的其它有效物质的有效量，同时含有无机或有机的药用载体。用法可以是鼻内、静脉注射、皮下注射或经口给药。有效物质的剂量取决于温血动物的种别，体重，年龄和用药途经。

本发明药物制剂按已知的方法制成溶液。混合剂、颗粒到或糖衣锭。为制成口服剂型，将有效化合物与常规用的辅料如载体、稳定剂或惰性稀释剂相混合，经常规方法制成适于服用的剂型，如片剂，糖锭剂，胶囊剂，水性，醇性或油性悬浮剂或水性，醇性或油性溶液。作为惰性载体可用例如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，硬脂酸富马酸镁或淀粉，特别是玉米淀粉。此外，配制时既可用干粒法也可用湿粒法。油状载体或溶剂例如可考虑用植物或动物油，如向日葵油和鱼肝油。

用于皮下或静脉注射的剂型可将有效化合物或其生理可容性盐与常规用的物质如溶剂，乳化剂或其它助剂，制成溶液，悬浮液或乳剂。作为溶剂可考虑有，例如水，生理盐水，或醇类如乙醇，丙二醇或甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液或上述各种溶剂的混合液。

缩写—览：DMF—N，N—二甲基甲酰胺；NBS—N—溴代琥珀酰亚胺；AIBN—α，α—偶氮二异丁腈；EI—电子轰击；DCI—直接化学电离；RT—室温，EE—乙酸乙酯；DIP—二异丙醚。

实施例1

2[4—[(2—正丁基—4—氯—5—甲酰基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

a)2—溴—3-对甲苯基—3—氧代丙酸乙酯

20.4g 3—对甲苯基—3—氧代丙酸乙酯[Helv.Chim.Acta57，2205(1974)]溶于20ml CCl₄。在-5℃下将6ml溴于30ml CCl₄的溶液滴入，滴毕，于-5℃搅拌1小时后，20℃搅拌3小时，然后于60℃搅拌1小时。蒸除溶剂，本标题化合物的粗品进一步备用，产量34g。

b)2—(4—甲基苯基)—咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙酯

5.7g(20mmol)的1a)化合物和3.76g(40mmol)2—氨基吡啶于50ml无水乙醇中加热回流4小时，然后室温搅拌过夜。浓缩后用1N NaHCO₃处理，CH₂Cl₂萃取3次，NaSO干燥后，蒸干。粗产品于SiO₂层析，EtOAc/正庚烷(1∶2)洗脱。从正庚烷中结晶，得产物4.1g，熔点88℃；MS(DCI)＝281(M＋H)。

c)2—(4—溴甲基苯基)—咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙酯

3g(10.7mmol)16)化合物于20ml CCl₄中，与2.1g(11.8mmol)NBS和200mg过氧化苯甲酰加热回流4小时。冷却后吸滤，滤液用1NNaHCO₃萃取2次。Na₂SO₄干燥有机相，蒸干，硅胶层析，EtoAc/正庚烷(0.8∶1.2)洗脱，得本标题化合物1.5g，为无色针晶，熔点131℃。MS(DCI)：359＋361(M＋H)。

d)2—[4—[2—正丁基—4—氯—5—甲酰基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙酯(A)

0.72g(2mmol)Ic)化合物，0.37g(2mmol)2—正丁基—4—氯咪唑—5—醛(按EP—A—324377制取)和0.3g(2.2mmol)碳酸钾于10ml干燥DMF中室温搅拌3小时。用水溶解后，EtoAc萃取2次。合并有机相用水洗3次，饱和NaCl溶液洗1次，Na₂SO₄干燥，蒸干。硅胶层析得0.8g本标题化合物和0.04g 5—氯—4—甲酰基异构体B。A ¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ＝9.78(s，1H)；9.39(d，1H)；7.74(d，2H)；7.70(d，1H)；7.43(dt，1H)；7.09(d，2H)；7.03(dt，1H)；5.63(s，1H)；4.32(q，2H)；2.67(m，2H)；1.7(m，2H)；1.4(m，2H)；1.22(t，3H)；0.9(t，3H)ppmR，(SiO₂；EtOAc/正庚烷(1∶2)＝0.16B ¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ＝ 9.93(s，1H)；9.39(d，1H)；7.78(d，2H)；7.72(m，1H)；7.46(dt，1H)；7.08(d，2H)；7.02(dt，1H)；5.76(s，2H)；4.31(q，2H)；2.68(m，2H)；1.75(m，2H)；1.4(m，2H)；1.25(t，3H)；0.9(t，3H)ppmR，(SiO₂；EtOAc/正庚烷(1∶1))＝0.08

e)2—[4—[(2—正丁基—4—氯—5—甲酰基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

0.28g(0.6mmol)实施例1d)的异构体A于5ml乙醇中与1.2ml 1N NaOH在氮气下室温搅拌18小时。用10％ KH₂PO₄溶液稀释后，EtoAc萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤后用Na₂SO₄干燥，蒸干。粗产品用异丙醚结晶。得0.16g本标题化合物，为无色结晶，熔点120—123℃，MS(DCI)：437(M＋H)。

实施例2

2—[4—[(2—正丁基—4—氯—5—羟甲基—1—咪唑基)甲基]苯基]—咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

a)2—[4—[(2—正丁基—4—氯—5—羟甲基—1—咪唑基)甲基]苯基]—咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙酯

0.28g实施例1d)的化合物A于10ml乙醇中与0.25g硼氢化钠搅拌45分钟。用1N NaOH稀释后，EtoAc萃取2次。饱和NaCl溶液洗涤有机相后，用Na₂SO₄干燥，蒸干，得0.22g本标题化合物。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ＝9.4(dt，1H)；7.75(d，2H)；7.73(dt，1H)；7.46(dt，1H)；7.05(m，3H)；5.3(s，2H)；4.5(s，2H)；4.3(q，2H)；2.6(m，2H)；1.7(m，2H)；1.46(m，2H)；1.25(t，3H)；0.9(t，3H)ppmMS(FA8)：467(M＋H)

b)2—[4—[(2—正丁基—氯—5—羟甲基—1—咪唑基]甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

0.22g实施例2a)的化合物于5ml乙醇中与0.9ml 1N NaOH反应，变成相当于实施例1e)的化合物，得本标题化合物0.14g，为无色结晶，熔点173—175℃。MS(FAB)：439(M＋H)。

实施例3

2—[4—(2—正丁基—5—羧基—4—氯—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

a)2—[4—[2—正丁基—4—氯—5—乙氧羰基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙酯

0.28g(0.6mmol)实施例1d)的化合物A溶于5ml乙醇中，加入0.15g氰化钠，后加入53μl水醋酸和1.25g二氧化锰。室温搅拌32小时后，抽滤，滤并用乙醇洗涤，滤液蒸干。剩余物溶于水，有2％HCl调节PH3—4，CH₂Cl₂萃取。用Na₂O₄干燥有机相后，蒸干，粗产品无需精制再反应。

b)2—[4—(2—正丁基—5—羧基—4—氯—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

由3a得的粗产品与2ml 1N NaOH和3ml乙醇混合，室温搅拌48小时。蒸干后溶于水，加2％HCl达到PH3。用NaCl饱和后，CH₂Cl₂萃取，Na₂SO₄干燥，蒸干，粗产品用硅胶层析，CH₂Cl₂/MeOH(2∶1)洗脱。得到40mg本标题化合物。MS(FAB)：453(M＋H)。

实施例4

2—[4—[(2—正丁基—4—氯—5—甲酰基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]嘧啶—3—羧酸

a)2—(4—甲基苯基)—咪唑并[1，2—a]嘧啶—3—羧酸乙酯

5.7g 1a)的化合物于130℃同10g 2—氨基嘧啶加热30分钟。冷却后用CH₂Cl₂溶解，水洗涤6次，用Na₂SO₄干燥后蒸干。粗产品硅胶柱层析，EtoAc洗脱。得到3.45g本标题化合物，为无色结晶，熔点：MS(DCI)：282(M＋H)。

b)2—(4—溴甲基苯基)咪唑[1，2—a]并嘧啶—3—羧酸乙酯

3.3g4a)化合物与2.4gNBS和230mg过氧化苯甲酰于35ml CCl₄加热回流小时，以下按实施例1c)所述的方法处理。MS(DCI)：360＋362(M＋H)。

c)2—[4—[(2—正丁基—4—氯—5—甲酰基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]嘧啶—3—羧酸乙酯

由实施例4b)的化合物按实施例1d)所述的方法制备。MS(FAB)466(M＋H)。

d)2—[4—[(2—正丁基—4—氯—3—甲酰基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]嘧啶—3—羧酸

由实施例4c)得的化合物按实施例1e)所述的方法制备。MS(FAB)：438(M＋H)。

下表中所列的式Ia的实施例，是按类似于实施例1—4所述的方法制备。

实施例        R¹           R²         R²⁶          A5         n-C₄H₉       CH₂OH         H            

6         n-C₃H₇       CHO          2-Cl              

7         n-C₄H₉       CH₂OH         H            

8        CH₃CH₂CH＝CH  CH2OH         H             

9         n-C₄H₉       CHO           H             10        n-C₄H₉       CH₂OH       2-OCH₃     

  11     n-C₃H₁₁      CHO          H          

12     n-C₄H₉       CH₂OH       H        

13     n-C₄H₉       COOH         H          

14     n-C₄H₉       CH₂OH       H        

15     n-C₄H₉       CHO          H           16     n-C₃H₇       CH₂OH       H        

17     n-C₄H₉       CHO          H           18     n-C₄H₉       CH₂OH    2-OCH₃    19      n-C₄H₉      CHO                  20      n-C₃H₇      CHO        H         21      n-C₄H₉      CH₂OH     H       22      n-C₃H₇      CHO        H         23      n-C₄H₉      CH₂OH     H      

24      n-C₄H₉      CH₂OH     H      

25      n-C₄H₉      CH₂OH     H      

26      n-C₄H₉      CH₂OH     H         27      n-C₄H₉      CHO       2-Cl       28      n-C₄H₉      CHOH       H         29      n-C₄H₉      CHOH       H         30      n-C₄H₉      CH₂OH     H      

31      n-C₄H₉      CH₂OH     H      

32      n-C₃H₇      CHO        H         

33      n-C₄H₉      CHO        H         

34      n-C₄H₈      CH₂OH     H      

  35      n-C₄H₉      CHO      2-OCl₃      36      n-C₄H₉      CH₂OH     H         37      n-C₄H₉      CHO        H            

38      n-C₄H₉      CH₂OH     H        

39      n-C₄H₉      CHO        H            

40      n-C₄H₉      CH₂OH     H         

实施例41

2—[4—[(2—正丁基—4—氯—5—羟甲基—1—咪唑基)甲基]苯基]—3—(5—四唑基)—咪唑并[1，2—a]吡啶

a)α—溴代—2—甲苯基乙腈

15.9g(0.1mol)3—对甲苯基—3—氧代丙腈[J.Am.Chem.Soc.69，990(1974)]溶于20ml CCl₄中。于-10℃下将6ml溴于30mlCCl₄中的溶液滴入。于-8℃搅拌1小时，20℃搅拌3小时，然后于60℃搅拌1小时。蒸除溶剂，得到的本标题化合物粗品进入下步反应。

b)3—氰基—2—(4—甲基苯基)—咪唑并[1，2—a]吡啶

4.76g(20mmol)由41a)得到的化合物与3.76g(40mmol)2—氨基吡啶混合，无需溶剂于120℃加热30分钟。冷却后硅胶层析，用EtoAc/正庚烷(1∶3)洗脱，得到3.6g油状产物。MS(DCI)：234(M＋H)。

c)2—(4—溴甲基苯基)—3—氰基—咪唑并[1，2—a]吡啶

2.34g(10mmol)由41b)得到的化合物与2gNBS溶解于20ml氯苯中。加入200mg过氧化苯甲酰于120℃加热90分钟。冷却后，抽滤，滤液用1N NaHCO₃溶液洗涤2次，有机相经Na₂SO₄干燥，蒸干。硅胶层析，EtoAc/正庚烷(1∶2)洗脱，得本标题化合物MS(DCI)：312＋314(M＋H)。

d)2—[4—[(2—正丁基—4—氯—5—甲酰基—1—咪唑基)甲基]苯基]—3—氰基—咪嘧并[1，2—a]吡啶

0.63g(2mmol)的41c)化合物，0.37g(2mmol)2—正丁基—4—氯咪唑基—5—醛和0.3gNa₂CO₃按照类似于实施例1d)所述的步骤反应，得0.7g本标题化合物为油状物。MS(DCI)：418(M＋H)。

e)2—[4—(2—正丁基—4—氯—5—羟甲基—1—咪唑基]甲基苯基]—3—氰基—咪唑并[1，2—a]吡啶

0.22g实施例41d)的化合物与0.2gNaBH₄按照类似于实施例2a)所述的步骤反应，得到0.2g本标题化合物。MS(DCI)：420(M＋H)。

f)2—[4—[(2—正丁基—4—氯—5—羟甲基—1—咪唑基)甲基]苯基]-3—[1(3)—三甲基锡基—5—四唑基]—咪唑并[1，2—a]吡啶

0.2g实施例41c)的化合物与0.2g叠氮化三甲基锡于5ml二甲苯中115℃氮气中加热36小时。冷却后，抽滤，甲苯洗涤。得本标题化合物0.3g，粗品可进入下一步反应。

g)2—[4—[(2—正丁基—4-氯—5—羟甲基—1—咪唑基)甲基]苯基]—3—[1(3)—三苯甲基—5—四唑基]—咪唑并[1，2—a]吡啶

0.3g实施例41f)的化合物于5mlCH₂Cl₂和1ml四氢呋喃中，与10当量的10N NaOH混合。5分钟后，加入0.15g三苯氯甲烷。室温搅拌24小时后，加入水。分出有机相，浓缩，得本标题化合物0.27g。MS(DCI)：703(M＋H)。

h)2—[4—[(2—正丁基—4—氯—5—羟甲基—1—咪唑基)甲基]苯基]—3—(5—四唑基)—咪唑并[1，2—al吡啶

0.27g实施例41f)的化合物于3ml甲醇中与1ml5N HCl混合。室温下2小时后用甲醇稀释，加10NNaOH达到PH13。真空除去甲醇。水相加水醋酸中和，折出产物，得本标题化合物0.12g。MS(DCI)：461(M＋H)。

在下表中所列的实施例是按照类似于在实施例41中所述的方法制备的

实施例       R¹         A       

44        n-C₅H₁₁         

45        n-C₃H₇          

46        n-C₄H₉          

49        n-C₃H₇   

50        n-C₄H₉   

51        n-C₄H₉   

实施例52

2—[4—[(3—甲氧甲基—5—正丙基—4—(1，2，4—三唑基))甲基]苯基]—咪唑并[1，2—a]吡啶—4—羧酸

a)2—[4—[(3—甲氧甲基—5—正丙基—4—(1，2，4—三唑基))甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙酯

按照实施例1d)所述的方法由实施例1c)的化合物与3—甲氧甲基—5—正丙基—1，2，4—三唑(EP—A—323842报导)各2mmol制备。MS(DCI)：434(M十H)。

b)2—[4—[(3—甲氧甲基—5—正丙基—4—(1，2，4—三唑基))甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

由实施例52a)的化合物按实施例1e)所述的方法制备。MS(DCI)：406(M＋H)。

实施例53

2—[4—[(3—甲氧甲基—5—正丁基—1—吡唑基)甲基]苯基]—咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

a)2—[4—[(3—甲氧甲基—5—正丁基—1—吡唑基)甲基]苯基]—咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙醌

由1.2mmol 3—甲氧甲基—5—正丁基吡唑(EP—A—323842报导)，1.5mmol实施例1c)的化合物和2mmol氢化钠在DMF中40℃制备。操作按照类似于实施例1d)所述的方法进行。MS(DCI)：447(M＋H)。

b)2—[4—[(3—甲氧甲基—5—正制-1—吡唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

由实施例53a)的化合物按照实施例1e)所述的方法制备。MS(DCI)：419(M＋H)。

实施例54

2—[4—[(2—正丁基—4—甲硫基—5—羧基—1—咪唑基)甲基]苯基]—咪唑并[1，2—a ]吡啶—3—羧酸

a)2—氨基—2—氰基乙酸乙酯

在室温下将119g连二亚硫酸钠分次(需时15分钟)加到35g(0.246mol)2—氰基乙醛酸乙酯—2—肟于350ml水和280ml饱和碳酸氢钠溶液中。然后在35℃温热1小时。用NaCl饱和，二氯甲烷萃取五次，氯化钙干燥有机相后，蒸干。得到11.8g本标题化合物，为油状物，Rf(CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1)＝0.6。

b)2—氰基—2—正丁基羰基氨基乙酸乙酯

在-5℃-0℃下将3.39ml(28.09mmol)戊酰氯于5ml CH₂Cl₂的溶液滴加到3.6g(28.09mmol)2a)的化合物于50ml干燥的CH₂Cl₂和2.3ml(28.09mmol)的吡啶中。然后于室温下搅拌1小时。有机相用水洗三次，饱和NaCl溶液洗一次。氯化钙干燥后蒸干，于DIP中结晶得1.7g本标题化合物。Rf(CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1)＝0.35熔点：87℃。

c)3—氨基—2—正丁基羰基氨基—甲硫基丙烯酸乙酯

在室温下将冷凝的2ml(27.26mmol)甲硫醇加到2.9g(13.67mmol)2b)化合物和0.19ml(1.36mmol)三乙胺于60ml无水乙醇的溶液中。3天后再加入0.5ml甲硫醇。24小时后室温下再加入0.5ml甲硫醇和0.19ml三乙胺，室温搅拌24小时。然后蒸除溶剂，剩余物用DIP结晶，沉析出2，4g标题化合物，Rf(CHCl/EE 4/1)＝0.3。熔点：120℃。

d)2—正丁基—4—甲硫基—咪唑—5—羧酸乙酯

于—78℃将2.44g(20.0mmol)4—二甲胺基吡啶于12ml CH₂Cl₂溶液滴加到4.17g(20.0mmol)五氯化磷于20ml CH₂Cl₂的溶液中。五分钟后滴加入2.42g(10.0mmol)2c)化合物于25ml CH₂Cl₂的溶液至室温后加30ml CH₂Cl₂使稀释，2小时后在水冷却下加入300ml 1N碳酸氢钠溶液，搅拌1小时。将两相分开。水相用EE萃取3次，合并有机相，氯化钙干燥。SiO₂层析，用CH₂Cl₂/EE(9/1)洗脱，Rf(CH₂Cl₂/EE9/1)＝0.6，MS(DCI)＝243(＋H)。

e)2—[ 4—[(2—正丁基—4—甲硫基—5—乙氧—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙酯

0.71g(1.97mmol)的实施例1c)化合物，0.48g(1.97mmol)的实施例54d)的化合物与0.9g(6.48mmol)碳酸钾于10ml无水DMF中，室温下搅拌24小时。反应溶液浓缩至干，剩余物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用水洗三次，饱和NaHCO₃溶液洗1次。Na₂SO₄干燥，蒸干。硅胶层析，EE/庚烷1/1和4/1洗脱，得0.51g本标题化合物，为油状物。Rf(SiO₂，EE/庚烷4/1)＝0.4，MS(FAB)：521(M＋H)。

f)2—[4—[(2—正丁基—4—甲硫基—5—羧基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑[1，2—a]吡啶—3—羧酸

0.2g(0.395mmol)的实施例54e)的化合物于5ml乙醇中与4ml 1N NaOH于室温下搅拌5天。反应液用水稀释，用2N H₂SO₄调整PH3，乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯溶液，折出的沉淀抽滤，于高真空中干燥，得到60mg本标题化合物。熔点199℃(分解)，MS(FAB)：493(M＋H)。

实施例55

2—[4—[(2—正丁基—4—甲基亚磺酰基—5—羧基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—羧酸

a)2—[4—[(2—正丁基—4—甲基亚磺酰基—5—乙氧羰基—1—咪唑基)甲基]苯基]—咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙酯

300mg(0.577mmol)实施例54e)的化合物于10ml无水CH₂Cl₂中，与0.199mg(0.577mmol)3—氯过苯甲酸(50％溶液)常温下搅拌3小时。加入10％亚硫酸氢钠溶液。用EE萃取，合并有机相，有10％NaCO溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，蒸干。硅胶层析，得250mg本标题化合物，MS(FAB)：537(M＋H)。

b)2—[4—[(2—正丁基—4—甲基亚磺酰基—5—羧基—1—咪唑基)甲基]苯基]—咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

250mg(0.466mmol)的实施例55a)化合物按照实施例54f)所述的方法反应，生成本标题化合物50mg，MS(FAB)：481(M＋H)。

实施例56

2—[4-[(2—正丁基—4—甲基磺酰基—5—羧基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸

a)2—[4—[(2—正丁基—4—甲基磺酰基—5—羧基—1—咪唑基)甲基]—咪唑并[1，2—a]吡啶—3—羧酸乙酯

200mg(0.385mmol)的实施例54e)化合物于10ml无水CH₂Cl₂中与0.266g(0.77mmol)3—氯过苯甲酸(50％溶液)加热回流15小时。反应溶液与10％亚硫酸氢钠溶液混合，EE萃取，合并有机相，用10％Na₂CO₃溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，蒸干。硅胶层析，用EE/庚烷(4∶1)洗脱，得到130mg本标题化合物。MS(FAB)：553(M＋H)。

b)2—[4—[(2—正丁基—4—甲基磺酰基—5—羧基—1—咪唑基)甲基]苯基]咪唑[1，2—a]吡啶—3—羧酸

本标题化合物可由实施例56a)化合物按照实施例54f)所述的方法来制备。MS(FAB)：497(M＋H)。

实施例57

2—[4—[(2—正丁基—4—甲硫基—5—羧基—1—咪唑基)甲基]苯基]3—(1H—5—四唑基)咪唑并[1，2—A]吡啶

a)2—[4—[(2—正丁基—4—甲硫基—5—乙氧羰基—1—咪唑基)—甲基]苯基]—3—氰基咪唑并[1，2—a]吡啶

1.09g(3.5mmol)的实施例41c)化合物，0.85g(3.5mmol)的实施例54d)化合物和1.45g(10.5mmol)K₂CO₃按照类似于实施例54e)所述的方法反应。得到1.0g本标题化合物，为深褐色固体。熔点168℃。MS(FAB)：474(M＋H)。

b)2—[4—[(2—正丁基—4—甲硫基—5—乙氧羰基—1—咪唑基)甲基]苯基]—3—(1H—5—四唑基)—咪唑并[1，2—a]吡啶

473mg(1mmol)的实施例57a)化合物与310mg(1.5mmol)叠氮化三甲基锡于3ml甲苯中加热回流3小时反应液加入2ml乙醚稀释，加入20ml饱和KF溶液和0.2mlHBF溶液(50％)，室温搅拌16小时。加入EE稀释，过滤，分出EE相，Na₂SO₄干燥，蒸除乙酸乙酯，硅胶层析，用EE/甲醇(3∶1)洗脱，得到34.0mg本标题化合物化合物，熔点180—215℃ MS(FAB)：517(M＋H)。

c)2—[4—[(2—正丁基—4—甲硫基—5—羧基—1—咪唑基)甲基]苯基]—3—(1H—5—四唑基)—咪唑并[1，2—a ]—吡啶

180mg(0.35mmol)的实施例57b)化合物按照实施例54f)所述的方法反应，反应时间5天后，得到55mg本标题化合物。熔点160℃，MS(FAB)：489(M＋H)。

下表中所列式IC的实施例是按照类似于实施例54—57所述的方法制备的。  58        n-C₃H₇    O      CH₃            45159        n-C₃H₇    2      CH₃         

     48360        n-C₄H₉    O      C₂H₅            47961        n-C₄H₉    1      C₂H₅    

       49562        n-C₄H₉    2      C₂H₅            51163        n-C₄H₉    O      CH₃               46664        n-C₄H₉    O      CH₃         

    49065        n-C₄H₉    O      CH₃         

     47166        n-C₄H₉    O      CH₃         

     49567        n-C₄H₉    O      CH₃               49168        n-C₄H₉    O      CH₃           523

Claims (1)

1.一种制备式(I)化合物或其生理可接受的盐的方法

其中

Y是CR²，

X和Z独立地为N或CR²，条件是如果X和Z不同时是CR²，

R¹是1.(C₂—C₇)—烷基，

    2.(C₃—C₇)—链烯基，

R²是1.氢，

    2.卤素，

    3.—CO—OR³，

    4.—CH₂—OH，

    5.—S—(O)—(C₁—C₄)烷基，

    6.—CHO，

    7.—(C₁—C₄)—烷基—(C₁—C₄)烷氧基，

R³是1.氢，

    2.(C₁—C₄)烷基，

A是咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶，这些基团可以被一个R¹⁴基取代，

R¹⁴是1.氰基

     2.CO₂R³

     3.四唑基

L是—CH₂—

R²⁶和R²⁷是氢

q是0

该方法包括：将式II化合物用式III化合物烷基化，必要时将暂时引入的保护基团再裂解掉，得到的式I化合物必要时变成其生理可接受盐，

式中R¹，X，Y和Z和L，A，q，R²⁶，R²⁷的定义如前所述，U为离去基团。