CN103130811B - 一种5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5,6-二氢吡唑并[1,5- c ]喹唑啉类化合物的合成方法。本发明的技术方案要点为：一种5,6-二氢吡唑并[1,5- c ]喹唑啉类化合物的合成方法，从简单易制备的5-(2-溴芳基)-1 H -吡唑出发，通过其与氨水和酮类化合物的多组份串联反应一步合成多种类型的5,6-二氢吡唑并[1,5- c ]喹唑啉类化合物。本发明的合成方法具有起始原料简单易制备、底物适用范围广和产物易分离纯化等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法。
背景技术
氮稠杂环骨架广泛存在于生物碱中，近年来引起了化学家和药物学家的广泛关注。其中，5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物具有广谱生理生物活性，在生物及医药等领域具有重要的开发应用价值。相关文献中报道的5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法主要是通过5-(2-胺基苯基)-吡唑与醛类化合物或酮类化合物等的缩合反应制得的。这些传统的合成方法往往需要在强酸或强碱促进下才能顺利地进行，这在很大程度上限制了该类合成方法的应用范围，更重要的是反应用到的原料5-(2-胺基苯基)-吡唑较难大批量制备，因此，在实际生产中受到了很大的限制。鉴于5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的重要性，发展简捷、高效的该类化合物的合成方法已迫在眉睫。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法，该合成方法具有起始原料简单易制备、底物适用范围广和产物易分离纯化等优点。
本发明的技术方案为：一种5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于主要以5-(2-溴芳基)-1H-吡唑、氨水以及酮类化合物为原料，以过渡金属盐为催化剂，该合成方法中的反应方程式为：
其中R1为烷基或苯基，R2为氢，氯或甲氧基，R3和R4为烷基或环烷基。
本发明所述的5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法的具体步骤为：将5-(2-溴芳基)-1H-吡唑、氨水以及酮类化合物溶于有机溶剂中，然后加入过渡金属催化剂，在空气存在下加热即制得5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物。
本发明所述的5-(2-溴芳基)-1H-吡唑、氨水和酮类化合物的投料物质的量之比为n（5-(2-溴芳基)-1H-吡唑）：n（NH3·H2O）：n（酮类化合物）= 1:7:2-4。
本发明所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
本发明所述的过渡金属催化剂为碘化亚铜或氯化亚铜。
本发明所述的加热温度为80 oC-100 oC。
本发明克服了目前该类化合物合成方法中起始原料较难制备、反应条件苛刻、操作麻烦和产率低等缺点，是一种合成5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的新方法，该合成方法具有起始原料简单易制备、底物适用范围广和产物易分离纯化等优点。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例 1
在25 mL的反应管中加入1a (0.4 mmol, 95 mg), 2a (1.6 mmol, 93 mg), 碘化亚铜（0.04 mmol, 7.6 mg）和N，N-二甲基甲酰胺（2 mL），然后加入浓氨水（NH3·H2O: 2.8 mmol, 0.4 mL）。在空气下加热到100 oC，搅拌4小时后，加入5 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（10 mL × 2），之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离（石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）得白色固体产物2,5,5-三甲基-5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉3a（46 mg, 54%）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.72 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 4.20 (brs, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13.8, 28.0, 71.9, 99.5, 114.8, 115.3, 119.7, 123.9, 129.1, 137.3, 139.2, 148.6. HRMS (ESI) calcd for C13H16N3 [M+H]+: 214.1339, found: 214.1319.
实施例 2
按实施例1所述的方法，在25 mL的反应管中加入1a (0.4 mmol, 95 mg), 2b (0.8 mmol, 78 mg), 氯化亚铜（0.04 mmol, 4.0 mg）和N，N-二甲基甲酰胺（2 mL），然后加入浓氨水（NH3·H2O: 2.8 mmol, 0.4 mL）。在空气下加热到100 oC，搅拌4小时后，得白色固体产物2'-甲基-6'H-螺[环已烷-1,5'-吡唑并[1,5-c]喹唑啉] 3b（70 mg, 69%）（石油醚/乙酸乙酯 = 8/1）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.27-1.37 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.19 (dt, J = 4.0, 13,2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.60 (brs, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13.9, 22.3, 24.6, 34.6, 72.9, 99.5, 115.4, 115.8, 119.7, 123.8, 129.0, 137.4, 138.7, 148.4. HRMS (ESI) calcd for C16H20N3 [M+H]+: 254.1652, found: 254.1636.
实施例 3
按实施例1所述的方法，在25 mL的反应管中加入1b (0.4 mmol, 120 mg), 2a (1.6 mmol, 93 mg), 碘化亚铜（0.04 mmol, 7.6 mg）和二甲基亚砜（2 mL），然后加入浓氨水（NH3·H2O: 2.8 mmol, 0.4 mL）。在空气下加热到80 oC，搅拌12小时后，得白色固体产物2-苯基-5,5-二甲基-5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉3c（61 mg, 55%）（石油醚/乙酸乙酯 = 8/1）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.80 (s, 6H), 4.13 (brs, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 28.0, 72.3, 96.9, 114.8, 115.5, 119.9, 124.0, 125.8, 127.6, 128.6, 129.2, 133.7, 137.6, 139.2, 151.3. HRMS (ESI) calcd for C18H18N3 [M+H]+: 276.1495, found: 276.1506.
实施例 4
按实施例1所述的方法，在25 mL的反应管中加入1c (0.4 mmol, 108 mg), 2c (0.8 mmol, 68 mg), 碘化亚铜（0.04 mmol, 7.6 mg）和N，N-二甲基甲酰胺（2 mL），然后加入浓氨水（NH3·H2O: 2.8 mmol, 0.4 mL）。在空气下加热到100 oC，搅拌4小时后，得白色固体产物2'-甲基-6'H-9'-氯-螺[环戊烷-1,5'-吡唑并[1,5-c]喹唑啉] 3d（59 mg, 54%）（石油醚/乙酸乙酯 = 8/1）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.75-1.78 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 2H), 4.34 (brs, 1H), 6.27(s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13.8, 23.7, 38.1, 82.0, 100.3, 117.0, 123.5, 124.7, 128.5, 136.9, 138.0, 148.7. HRMS (ESI) calcd for C15H17ClN3 [M+H]+: 274.1106, found: 274.1126.
实施例 5
按实施例1所述的方法，在25 mL的反应管中加入1d (0.4 mmol, 107 mg), 2b (0.8 mmol, 78 mg), 碘化亚铜（0.04 mmol, 7.6 mg）和N，N-二甲基甲酰胺（2 mL），然后加入浓氨水（NH3·H2O: 2.8 mmol, 0.4 mL）。在空气下加热到100 oC，搅拌5小时后，得白色固体产物2'-甲基-6'H-9'-甲氧基-螺[环已烷-1,5'-吡唑并[1,5-c]喹唑啉] 3e（68 mg, 60%）（石油醚/乙酸乙酯 = 8/1）。该化合物的表征数据如下：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.28-1.35 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.73-6.79 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 13.8, 22.3, 24.8, 34.3, 55.7, 73.0, 99.8, 108.5, 115.2, 117.7, 118.6, 132.1, 137.2, 148.2, 154.1. HRMS (ESI) calcd for C17H22N3O [M+H]+: 284.1757, found: 284.1744.
Claims (2)
1.一种5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于主要以5-(2-溴芳基)-1H-吡唑、氨水以及酮类化合物为原料，以过渡金属盐碘化亚铜或氯化亚铜为催化剂，该合成方法中的反应方程式为：
其中R1为烷基或苯基，R2为氢、氯或甲氧基，R3和R4为烷基或环烷基，具体步骤是先将5-(2-溴芳基)-1H-吡唑、氨水以及酮类化合物溶于有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，然后加入过渡金属催化剂碘化亚铜或氯化亚铜，在空气存在下加热至80-100℃即制得5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物。
2.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡唑并[1,5-c]喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述的5-(2-溴芳基)-1H-吡唑、氨水和酮类化合物的投料物质的量之比为n（5-(2-溴芳基)-1H-吡唑）：n（NH3·H2O）：n（酮类化合物）= 1:7:2-4。
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