CN103110575B

CN103110575B - 一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用

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Publication number: CN103110575B
Application number: CN201310072193.7A
Authority: CN
Inventors: 杨亚军; 何仲贵; 秦一萌
Original assignee: KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Current assignee: Kangya Of Ningxia Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Shifangji Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2013-03-07
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2014-11-05
Anticipated expiration: 2033-03-07
Also published as: US9393314B2; US20160022822A1; EP2965761A4; CN103110575A; EP2965761B1; EP2965761A1; WO2014134922A1

Abstract

本发明公开了一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用，其特征在于：包括活性成分美洛昔康或其可药用的盐、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、抑菌剂及渗透压调节剂；所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精、磺汀基-β-环糊精、β-环糊精中的一种或其混合物；所述稳定剂为高分子聚合物聚维酮、透明质酸钠、羟丙甲纤维素中的一种或其混合物。其制备方法是将增溶剂溶于水中，在加热下，加入美洛昔康或其可药用盐，使其完全溶解后，依次加入其他辅料，搅拌至完全溶解、冷却至室温，调节pH值，补加注射用水至全量，微孔滤膜过滤，即得。增溶剂和稳定剂在增加美洛昔康溶解度使其达到用药要求的同时，显著提高美洛昔康滴眼液的稳定性，延长了滴眼液的储藏寿命和使用的安全性。

Description

一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种药物技术领域，尤其涉及一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用。

背景技术

美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物)是新一代非甾体抗炎药，有很强的抗炎、镇痛、解热等药理作用，是第一个上市的COX-2抑制剂。但有研究表明美洛昔康在中国受试者体内的药动学行为存在着代谢的多态性，可能由于美洛昔康在华人体内的首过代谢程度不同而造成的，但总体上为慢代谢型；如果配合口服药物在治疗初期给以一定的注射剂，使其快速达到达峰浓度，在提高治疗效果和减轻患者痛苦方面都将取得显著的效果。另一方面，非甾体类抗炎药其制成的滴眼液抗炎效果与局部使用的皮质类固醇滴眼液完全相同，而且非甾体类抗炎药在眼部的渗透性强，又避免了长期使用皮质类固醇的副作用。已有专利(公开号为CN1301177A)公开了美洛昔康可用于眼部炎症的治疗并表明美洛昔康滴眼液具有优良的作用效果，但该专利所提供的处方中含有吐温-80等表面活性剂，但表面活性剂由于自身性质的限制，其用量和安全性问题令人担忧。

环糊精(CD)是一种新的药用辅料，它可以在分子水平上包合各种药物活性成分从而赋予其新的理化性质，其中增加不溶和难溶性药物的溶解度的特性使环糊精在液体制剂领域备受关注。其中，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，是β-CD的羟烷基衍生物，是美国FDA批准的第一个可静脉注射的β-CD衍生物，美国强生公司生产的含HP-β-CD的伊曲康唑注射液已经上市。20世纪90年代由美国Cydex公司开发的磺汀基-β-环糊精(SBE-β-CD)是β-CD与1，4-丁烷磺内酯发生取代反应的产物。辉瑞已成功开发了以SBE-β-CD作为包合材料的抗精神病药Ziprasidone注射剂并在美国上市。两种环糊精在液体药物制备中显示了良好的应用前景。

高分子聚合物由于自身优点显著，在外用液体制剂方面正初步替代表面活性剂，既避免了表面活性剂潜在的毒性、刺激性和溶血等副作用，又对提高药物溶解度和稳定性起到巨大作用。与此同时，高分子聚合物特有的粘度，对滴眼剂具有特殊意义，不仅可以减少刺激性还可以增加药物溶液在眼内的滞留时间。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用，克服了现有技术中的局限性，且提供了稳定性更强、安全性更高、耐受性更好的液体制剂。

本发明所要解决的问题是通过以下技术方案来实现的：

一种美洛昔康滴眼液，其特征在于：包括活性成分美洛昔康或其可药用的盐、增溶剂、稳定剂、抑菌剂及渗透压调节剂；所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精、磺汀基-β-环糊精、β-环糊精中的一种或其混合物；所述稳定剂为高分子聚合物聚维酮、透明质酸钠、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或其混合物。

所述美洛昔康可药用的盐为其二乙胺盐、甲基葡胺盐、钠盐、钾盐或铵盐；

优选二乙胺盐。

所述美洛昔康滴眼液是由以下重量组分组成：美洛昔康或其可药用盐0.05-2.0％、增溶剂1.0-10％、稳定剂0.1-10％、pH调节剂0.1-8.0％、渗透压调节剂0.1-2.0％、抑菌剂0.01-0.5％、注射用水85-99％；

其中美洛昔康或其可药用盐优选为0.1％，增溶剂优选为羟丙基-β-环糊精1.0-5％，稳定剂优选为羟丙甲纤维素0.1-2％。优选羟丙基-β-环糊精与羟丙甲纤维素的重量比为5∶1-1∶2。

所述pH调节剂为盐酸、硼酸、硼砂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或其混合物。

所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一种或两种及以上的组合物，其中渗透压调节剂优选氯化钠及葡萄糖。

所述抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、硝酸苯汞、硫柳汞中的一种或其混合物。

所述的美洛昔康滴眼液pH为6.5-9.0，优选7.5-8.5。

所述的美洛昔康滴眼液的制备方法，其特征为：将增溶剂溶于一定量的水中，在加热、搅拌条件下，加入美洛昔康或其可药用盐，使其完全溶解后，依次加入其他辅料，搅拌至完全溶解；将上述溶液冷却至室温，调节pH值，补加注射用水至全量，微孔滤膜过滤，即得。

所述的美洛昔康滴眼液在治疗眼科非感染性炎症中的应用。

基于美洛昔康药物本身的理化性质并考虑到新型环糊精的发展现状，本发明者利用恒温加速实验作为评价手段，发现两种环糊精在增溶、增加药物稳定性的优良性质对于美洛昔康仍然适用，而且通过与非水溶剂组作对比发现，环糊精的加入不仅取代了非水溶剂和表明活性剂的加入而且少量加入环糊精的情况下就可以实现药物的增溶使其满足药用要求同时稳定性提高显著，结果见表1，其中处方1选取PEG400为增溶剂和稳定剂的美洛昔康滴眼液，处方2和3为加入环糊精作为增溶剂和稳定剂的美洛昔康滴眼液。

表1不同增溶剂对美洛昔康滴眼液稳定性的影响

在研究美洛昔康滴眼液时，为考察高分子聚合物的加入对环糊精的增溶，提高稳定性效果影响时，意外的发现，将高分子聚合物分别加入以上处方2和3，溶液稳定性有大幅度提升，结果见表2。

表2HPMC对含美洛昔康和环糊精的滴眼液稳定性的影响

更具体的说本发明涉及含有美洛昔康的溶液制剂，克服了现有技术中的局限性，通过试验研究将更优良的，更具发展前景的新型辅料与药物进行了首创性的完美的结合，提供了稳定性更强、安全性更高、耐受性更好的液体制剂；于此同时，发现了传统辅料与新型辅料的特殊作用，在提高该液体制剂的稳定性达到一种突跃。

具体实施方式

实施例1：制备以1％HP-β-CD和0.1％HPMC作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

制备方法：称取处方量HP-β-CD于90ml注射用水中溶解，加入硼砂、硼酸溶解，水浴加热至80℃，加入1.0g美洛昔康，搅拌，待完全溶解后依次加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节pH值至7.5，补加注射用水至100ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，分剂量分装入封口塑料瓶中，即得。

实施例2：制备以5％HP-β-CD和0.1％HPMC作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

制备方法：称取处方量HP-β-CD于90ml注射用水中溶解，加入硼砂、硼酸溶解于水，水浴加热至80℃，加入1.0g美洛昔康，搅拌，待完全溶解后依次加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节pH值至7.5，补加注射用水至100ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，分剂量分装入封口塑料瓶中，即得。

实施例3：制备以5％HP-β-CD和0.1％透明质酸钠作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

制备方法：称取处方量HP-β-CD于90ml注射用水中溶解，加入Na₂HPO₄、NaH₂PO₄溶解，水浴加热至80℃，加入1.0g美洛昔康，搅拌，待完全溶解后依次加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节pH值至7.5，补加注射用水至100ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，分剂量分装入封口塑料瓶中，即得。

实施例4：制备以10％HP-β-CD溶液和0.1％透明质酸钠作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

制备方法：称取处方量HP-β-CD于90ml注射用水中溶解，加入硼酸溶解，水浴加热至80℃，加入1.0g美洛昔康，搅拌，待完全溶解后依次加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节pH值至7.5，补加注射用水至100ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，分剂量分装入封口塑料瓶中，即得。

实施例5：制备以10％HP-β-CD溶液和1％透明质酸钠作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

实施例6：制备以10％HP-β-CD溶液和10％透明质酸钠作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

实施例7：制备以10％HP-β-CD溶液和0.45％羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

实施例8：制备以10％HP-β-CD溶液和1％羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

实施例9：制备以10％HP-β-CD溶液和2％羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

实施例10：制备以5％HP-β-CD溶液和2％羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

实施例11：制备以5％HP-β-CD溶液和1％羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

实施例12：制备以1％HP-β-CD溶液和2％羟丙甲纤维素作增溶剂和稳定剂的0.1％美洛昔康滴眼剂

对比例1：

制备方法：制备方法：称取处方量硼酸及HP-β-CD于90ml注射用水中溶解，水浴加热至80℃，加入1.0g美洛昔康，搅拌，待完全溶解后依次加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节pH值至7.5，补加注射用水至100ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，分剂量分装入封口塑料瓶中，即得。

对比例2：

制备方法：称取处方量氢氧化钠于40ml注射用水中溶解，水浴加热至80℃，加入1.0g美洛昔康，搅拌，待完全溶解后依次加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节pH值至7.5，补加注射用水至100ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，分剂量分装入封口塑料瓶中，即得。

各实施例与对比例配制滴眼液稳定性试验方法：

1、影响因素实验

取按上述各实施例与对比例配制好的美洛昔康滴眼液，置于无色、透明、密封安瓿中，分别于温度60℃、光照(4500Lx±500Lx)条件下放置，并分别于第5、10天取样检查，结果与0天样品比较，试验结果见表5、表6：

表5美洛昔康滴眼液影响因素60℃试验结果

表6美洛昔康滴眼液影响因素光照试验结果

2、加速试验

取按上述各实施例与对比例配制好的美洛昔康滴眼液，置于无色、透明、密封安瓿中，于温度40℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置6个月，于第1、2、3、6个月分别取样检查，结果与0天样品比较，试验结果见表7：

表7美洛昔康滴眼液加速试验结果

3、长期试验

取按上述各实施例与对比例配制好的美洛昔康滴眼液，置于无色、透明、密封安瓿中，于温度25℃±2℃，RH60％±10％条件下贮存，于第3、6、9、12个月分别取样检查，结果与0天样品比较，试验结果见表8：

表8美洛昔康滴眼液长期试验结果

结论：对比例样品和实施例样品在温度40℃±2℃、RH75％±5％和温度25℃±2℃，RH60％±10％条件下放置12个月比较，滴眼液处方中加入羟丙基-β-环糊精与高分子水溶性材料玻璃酸钠、羟丙甲纤维素较未加如增粘剂及高分子水溶性材料的滴眼液更稳定。试验结果表明，在美洛昔康滴眼液处方组成中羟丙基-β-环糊精与水溶性高分子材料，使药品的稳定性得到大幅提高，提高了美洛昔康滴眼液在长期贮存条件下的稳定性，减小了药物的用药风险，增强了药物的安全性。

采用兔眼前房穿刺试验和眼局部用药的刺激性试验对0.025％、0.05％、0.1％美洛昔康滴眼液局部使用的抗炎效果进行了评价。结果表明，美洛昔康滴眼液可显著抑制因前房穿刺引起的兔眼房水蛋白浓度升高；对家兔单次给药或连续给药7天均无刺激性；美洛昔康滴眼剂体外溶血试验均未见溶血和血球凝聚现象；美洛昔康滴眼剂豚鼠眼过敏试验未见过敏反应

1、兔眼前房穿刺试验

取眼部无异常家兔36只，随机分为6组，每组6只，依次为生理盐水组、基质对照组、双氯芬酸钠阳性对照组、0.025％、0.05％和0.1％美洛昔康滴眼液组。各组家兔实验眼内滴入药液0.05ml，被动闭合10秒，45分钟后在1％丁卡因0.2ml滴眼局麻下，用41/2号注射针头自角膜缘穿刺，取一次房水0.2ml，90分钟后再次穿刺取二次房水，所获两次房水分别稀释2倍和50倍后，取蒸馏水、房水稀释液及标准蛋白液各0.05ml，分别加入考马斯亮兰染色液3ml，反应10分钟后于595nm处测它们的吸光度值，并依下列公式计算蛋白含量：

结果表明，美洛昔康滴眼液和双氯芬酸钠滴眼液均可显著抑制因前房穿刺造成的房水蛋白浓度升高，与生理盐水组和基质对照组相比，有显著性差异，见表9。

表9.美洛昔康滴眼液对兔眼前房穿刺所致房水蛋白浓度升高的抑制作用

与生理盐水组比较，*P＜0.05；**P＜0.01

与基质对照组比较，ΔP＜0.05；ΔΔP＜0.01

通过实验美洛昔康对兔眼前房穿刺引起的房水蛋白浓度升高有显著抑制作用；对非细菌性眼部炎症反应有治疗作用，其作用强度与双氯芬酸钠滴眼液相似，但作用出现较快。

2、眼局部用药的刺激性试验

2.1单次给药刺激性实验

取眼部无异常家兔16只，随机分为4组，4只/组，1-3组为实验组，4组为基质对照组，各组分别于右眼内滴入0.025％，0.05％，0.1％美洛昔康滴眼液0.1ml，空白对照组滴入空白基质0.1ml，左眼滴入同体积的生理盐水对照。被动闭合约10s。观察6小时内的刺激性，并于给药后24，48，72小时再次观察刺激性并以文献有关眼刺激反应评分标准表10评分并记录。

将每个动物与受试物接触后眼角膜、虹膜、结膜的刺激反应分值相加，即为该受试物刺激性反应的最后总积分；将总积分除以动物数即为该动物眼刺激性的最后分值，并以最高分为基准按表11的评分标准判定刺激性的程度，结果见表12。

2.2连续用药7天的刺激性及停药一周刺激性实验

取家兔16只，检查眼部无异常，随机分为四组，每组4只。依次为空白对照组，0.025％，0.05％和0.1％美洛昔康滴眼液组。将各浓度的美洛昔康及空白基质分别滴入眼结膜囊内，剂量为0.1ml，另一侧滴入生理盐水作对照。滴入后将眼睑被动闭合约10s。每天上午给药，观察6小时，打分，连续一周。依上述标准评分及判断刺激性强度，刺激性强度的实验结果见表13。

由表12，表13，给药后对巩模有轻度勉强可见的血管扩张作用，得分均小于3分，均属无刺激性，停药后未见新的毒性反应。

表10.眼刺激反应评分

注：本药有轻度勉强可见的一过性血管扩张作用记为0.5分

表11.眼刺激性评价标准

表12.单次给药对眼结膜的刺激性(n＝4)

(一)表示按刺激强度评分标准判断为无刺激性

表13.连续给药7天的刺激性及停药一周刺激性反应

(一)表不按刺激强度评分标准判断为无刺激性

2.3体外溶血试验

家兔耳缘静脉采血，依文献方法，竹签搅拌去纤维蛋白，用生理盐水洗涤后离心，反复数次直至上清液无红色，然后按体积比用生理盐水配成2.0％红血球混悬液供试验用。

取试管7支，按表10所示各管分别加入不同体积的药液和红血球混悬液，管6不加药，加生理盐水作空白对照，管7加蒸馏水作完全溶血对照。轻轻摇匀后，各管置37℃水浴中放置4小时，每小时记录1次，共4次。依文献标准肉眼观察有无溶血现象。末次观察后，将各试管充分振摇，观察有无沉淀和凝集现象，结果见表14。

表14.美洛昔康滴眼液的溶血试验

判断：(一)表示无溶血现象，无凝集，无沉淀反应。

(+)表示部分溶血。(++)表示为全溶血。

0.1％美洛昔康滴眼液体外溶血试验未见溶血和血球凝聚，与生理盐水比较，无明显差别。蒸馏水组则完全溶血，产生红色透明溶液。

2.4局部用药的过敏试验

取豚鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，每组10只，实验组滴入左眼结膜囊内0.1％美洛昔康0.05ml，对照组分别滴NS和基质液0.05ml，连续3天，每日一次，然后于给药后7，14天再滴一次，28天后于右眼结膜滴0.05ml药攻击，观察给药后6小时，24小时，48小时，72小时有无过敏反应及过敏反应的严重程度，求致敏率，参照皮肤过敏反应的评分标准表15进行评分和判断。实验结果见表16，眼局部用药未见过敏反应。

表15皮肤过敏反应评分标准.

实验结论：美洛昔康滴眼剂对家兔单次给药或连续给药7天均无刺激性；美洛昔康滴眼剂体外溶血试验均未见溶血和血球凝聚现象；美洛昔康滴眼剂豚鼠眼过敏试验未见过敏反应。

表16.美洛昔康滴眼剂致敏试验

Claims

1.一种美洛昔康滴眼液，其特征在于其由以下组分组成：活性成分美洛昔康或其可药用盐0.1％、增溶剂1.0-5％、稳定剂0.1-2％、pH调节剂0.1-8.0％、渗透压调节剂0.1-2.0％、抑菌剂0.01-0.5％、注射用水85-99％，各组分百分含量之和为百分之百；

所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精，所述稳定剂为羟丙甲纤维素，其中羟丙基-β-环糊精与羟丙甲纤维素的重量比为5∶1-1∶2；

其中所述渗透压调节剂为氯化钠或者葡萄糖；

所述pH调节剂为盐酸、硼酸、硼砂、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或其混合物；

所述抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、硝酸苯汞、硫柳汞中的一种或其混合物；

所述的美洛昔康滴眼液pH为7.5-8.5。

2. 根据权利要求1所述的美洛昔康滴眼液，其中所述美洛昔康可药用的盐为其二乙胺盐、甲基葡胺盐、钠盐、钾盐或铵盐。

3.根据权利要求2所述的美洛昔康滴眼液，其中所述美洛昔康可药用的盐为其二乙胺盐。

4. 根据权利要求1-3任意权利要求所述的美洛昔康滴眼液的制备方法，其特征为：将增溶剂溶于一定量的水中，在加热、搅拌条件下，加入美洛昔康或其可药用盐，使其完全溶解后，依次加入其他辅料，搅拌至完全溶解；将上述溶液冷却至室温，调节pH值，补加注射用水至全量，微孔滤膜过滤，即得。