CN103108869A - 制备氨基苯甲酰基苯并呋喃衍生物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过在作为催化剂的钯/炭的存在下并且在作为溶剂的醚或醚混合物中，使用氢转移剂还原式(II)的5-硝基苯并呋喃衍生物，制备式(I)的5-氨基苯甲酰基苯并呋喃衍生物的方法，其中R1表示氢或烷基以及R2表示氢、烷基、烷氧基或二烷基氨基烷氧基。

Description

制备氨基苯甲酰基苯并呋喃衍生物的方法

技术领域

本发明一般性地涉及氨基-苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的制备。

更具体地，本发明涉及制备通式I的5-氨基-苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的方法，

其中R₁表示氢或烷基以及R₂表示氢或烷基、烷氧基或二烷基氨基烷氧基。

在上式I中：

·R₁具体表示直链或支链的C₁-C₈烷基，具体为直链或支链的C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，

·R₂具体表示直链或支链的C₁-C₈烷基，具体为直链或支链的C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；直链或支链的C₁-C₈烷氧基，具体为直链或支链的C₁-C₄烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；或者二烷基氨基烷氧基，其中每个直链或支链的烷基为C₁-C₈烷基以及直链或支链的烷氧基为C₁-C₈烷氧基，具体地，其中每个直链或支链的烷基为C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，以及直链或支链的烷氧基为C₁-C₄烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

优选地，R₁表示正丁基以及R₂表示3-[二(正丁基)氨基]丙氧基。

背景技术

主要地，上面的式I化合物是专利EP0471609中描述的化合物，其中它们表现为在心血管领域中用于治疗用途的氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的最终制备中的中间体。

在这些氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃衍生物中，2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-(甲磺酰氨基)苯并呋喃(常称为决奈达隆)及其药用盐已经被证实特别有利，特别是作为抗心律不齐药。

在上述专利EP0471609中报导了制备决奈达隆的方法，根据该方法，在作为催化剂的氧化铂的存在下，在压力下用氢还原2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，形成2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(下文称为化合物A)，随后在酸受体的存在下用甲磺酰氯处理化合物A，得到期望的化合物。根据该方法，从5-硝基苯并呋喃衍生物开始，可以以约60%的总收率得到决奈达隆。

然而，这种方法具有固有的缺点，具体地在形成化合物A中使用的反应类型中，即，在压力下氢化，其具有工业危险。

而且，这种方法需要从形成介质分离化合物A，因此，这种化合物(通常为草酸盐形式)的分离在制备决奈达隆中构成另外的阶段。

因此，不容置疑地，研究能够克服这些缺点，同时提供高收率的化合物A和促进化合物A的使用，以相对于现有技术方法产生显著更高的决奈达隆收率的工业制备方法仍然令人感兴趣。

实际上，现在已经发现，化合物A可根据相对于酮官能团选择性还原硝基官能团的方法制备。因此，这种选择性还原不需要在决奈达隆的最终合成期间经其草酸盐分离出这种化合物A，其可以此方式从起始的5-硝基苯并呋喃衍生物以超过90%的总收率得到。

因此，专利EP0471609的氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃衍生物，具体为决奈达隆，可在用于形成适当的式I化合物的适合的介质中合成。

发明内容

根据本发明的第一主题，式I的5-氨基苯并呋喃衍生物可通过以下方法制备：在作为催化剂的钯/炭的存在下并且在作为溶剂的醚或醚混合物中，通过氢转移剂还原通式II的5-硝基苯并呋喃衍生物，形成期望的化合物，所述通式II为：

其中R₁和R₂具有与上面相同的含义。

在上式II中，R₁优选表示正丁基以及R₂优选表示3-[二(正丁基)氨基]丙氧基。

另外，根据本发明的另一主题，本发明涉及制备通式III的磺酰氨基苯并呋喃衍生物和它们的药用盐的方法，

其中R₁和R₂具有与上面相同的含义以及R₃表示烷基，根据该方法：

a)在作为催化剂的钯/炭的存在下并且在作为溶剂的醚或醚混合物中，通过氢转移剂还原式II的5-硝基苯并呋喃衍生物，形成包含呈游离碱形式的上式I的5-氨基-苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的反应介质，

b)在碱性剂的存在下，用通式IV的卤化物处理上面得到的包含呈游离碱形式的式I的5-氨基-苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的反应介质，得到呈游离碱形式的期望的化合物，如果需要，使其与有机酸或无机酸反应，形成这种期望的化合物的药用盐，所述通式IV为：

Hal-SO₂-R₃    IV

其中Hal表示卤素，例如氯，以及R₃具有与上面相同的含义。

随后，式III化合物的药用盐可例如通过结晶从形成介质回收。

在上式III中，R₃具体表示直链或支链的C₁-C₈烷基，具体为直链或支链的C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，

优选地，在上式III中，R₁表示正丁基，R₂表示3-[二(正丁基)氨基]丙氧基以及R₃表示甲基。

与现有技术相比，根据本发明的氢转移还原通常在作为溶剂的醚或醚混合物中进行，在现有技术中，这种类型的反应通常在醇中进行。具体地，这种在醚或醚混合物中的还原使得可在牺牲酮官能团的情况下得到硝基官能团的显著化学选择性，所述酮官能团也存在并且本身也能够还原成醇。因此，硝基官能团的这种选择性还原避免以任何方式分离式I化合物，具体地，通过将以碱形式得到的这种化合物转化成可容易地从形成介质分离的盐。

用作溶剂的醚通常为二烷基醚，例如甲基叔丁基醚，或环状醚，例如四氢呋喃，而醚混合物通常对应于二烷基醚和环状醚的混合物，例如甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物。

甲基叔丁基醚是在本发明的背景下特别优选的溶剂，具体地用于制备化合物A和随后的决奈达隆。

通常，氢转移剂为甲酸盐，优选甲酸铵，或次磷酸盐，具体为次磷酸钠。这种氢转移剂相对于式II化合物过量使用，这种过量可达到每当量式II化合物3-5当量或更多的氢转移剂。优选地，对于每当量式II化合物，使用5或约5当量的氢转移剂，例如，溶解在例如一定体积水中的5或约5当量的氢转移剂。具体地，使用溶解在例如一定体积水中的5当量甲酸铵。

还原可在环境温度进行。然而，还原通常通过加热反应介质在例如50°C-60°C的温度，优选在约40°C的温度，特别是在40°C进行。

根据本发明的一个具体方面，本发明还涉及制备2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的方法，根据该方法，在作为催化剂的钯/炭的存在下以及在作为溶剂的甲基叔丁基醚或作为溶剂的甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物中，通过甲酸铵或次磷酸钠作为氢转移剂还原2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，形成包含呈游离碱形式的2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的反应介质。

而且，根据本发明的另一具体方面，本发明涉及制备2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-(甲磺酰氨基)苯并呋喃或决奈达隆及其药用盐的方法，根据该方法：

a)在作为催化剂的钯/炭的存在下以及在作为溶剂的甲基叔丁基醚或作为溶剂的甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物中，通过甲酸铵或次磷酸钠作为氢转移剂还原2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，形成包含呈游离碱形式的2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的反应介质，

b)在碱性剂的存在下，用甲磺酰卤处理上面得到的包含呈游离碱形式的2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的反应介质，得到碱形式的决奈达隆，如果需要，使其与有机酸或无机酸反应，形成决奈达隆的药用盐。

随后，决奈达隆的药用盐可从形成介质例如通过结晶回收。

根据前面的描述，通过式II的5-硝基苯并呋喃衍生物、氢转移剂、钯/炭和作为溶剂的醚或醚混合物形成的组合证实作为反应介质特别有利，用于制备各种化合物，特别是上面的式I化合物和式III化合物。

因此，本发明的另一主题涉及反应介质，其特征在于它由以下物质形成：

a)式II的5-硝基苯并呋喃衍生物，具体为R₁表示正丁基以及R₂表示3-[二(正丁基)氨基]丙氧基的式II衍生物，

b)氢转移剂，例如甲酸铵或次磷酸钠，

c)钯/炭，

d)作为溶剂的醚如甲基叔丁基醚，或醚混合物如甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物。

具体实施方式

以下非限制性实施例说明根据本发明方法制备式I化合物以及它在合成决奈达隆中的用途。

实施例

a)2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(化合物A或式I化合物：R₁=n-C₄H₉；R₂=3-[二(正丁基)氨基]丙氧基)

将2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(式II化合物)的3.33kg30%溶液和0.05kg干燥钯/炭(Pd/C)在环境温度添加至5升反应器中。将合并的混合物在搅拌下加热至40°C，然后历时约2小时添加至0.62kg(5当量)甲酸铵在0.62kg水中的溶液。然后将反应介质的温度在40°C(+/-2°C)维持15小时，同时通过液相色谱监测反应进展。一旦还原完成，将混合物冷却至23°C(+/-2°C)，然后过滤钯/炭并用甲基叔丁基醚和水洗涤。然后在环境温度通过沉降分离并用水洗涤有机相。随后将这些通过沉降和洗涤的分离操作重复一次。通过沉降进一步分离并在真空下在40°C浓缩溶液。随后用四氢呋喃稀释浓缩物，提供期望的化合物在甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物中的3.47kg溶液。

估计收率：99%

b)决奈达隆盐酸盐(式III化合物的盐酸盐：R₁=n-C₄H₉；R₂=3-[二(正丁基)氨基]丙氧基；R₃=CH₃)

将上面得到的化合物A在甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物中的3.47kg溶液在环境温度添加至5升反应器中。随后在搅拌下历时1小时添加甲磺酰氯，同时维持反应介质温度低于30°C。冷却至25°C，然后引入氨水溶液，将反应介质温度维持在25°C。通过液相色谱监测反应终点。然后将水和甲基叔丁基醚添加至反应介质中，维持在30°C，并维持搅拌15分钟。在通过沉降分离后，首先用盐水溶液洗涤有机相。在28°C维持搅拌10分钟，然后通过沉降分离，并在真空下在45°C浓缩有机相。然后添加异丙醇，并在真空下在50°C浓缩溶液。再次添加异丙醇，并再次在真空下在50°C浓缩溶液。通过添加2.03kg异丙醇调节反应介质，得到碱形式的期望的化合物在异丙醇中的3.62kg溶液。将该溶液加热至50°C，然后将0.225kg盐酸添加至反应介质，维持在50°C-55°C的温度，然后通过将决奈达隆盐酸盐添加至反应介质，引发期望的盐酸盐的结晶。随后过滤产物，并用异丙醇洗涤滤饼，提供期望的盐酸盐，将其在45°C在真空下干燥，得到1.12kg干燥的决奈达隆盐酸盐。

总收率(相对于化合物I)：96%

与专利EP0471609或专利申请WO2002/048078中描述的方法相比，本发明方法呈现不容置疑的优点。

这是因为，式II化合物的硝基官能团可在标准反应器中还原，其不需要在氢化设备中在压力下用氢操作。而且发现，碱形式的式I化合物的质量显著改善，因为据报告，形成的各种杂质的数目减少，并且含量更小。这种优点使得可避免制备和分离式I化合物的草酸盐，该操作在工业规模上存在很多问题。

另外，在制备专利EP0471609的药物活性氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的方法中以及具体地在制备上式III化合物的方法中使用非分离的式I化合物使得可非常显著地改善这种方法的收率。在决奈达隆的具体情况中，从相应的5-硝基苯并呋喃衍生物开始的合成的总收率从现有技术的60%升至使用本发明的化学选择性方法的95%。这种改进具体涉及不存在式I化合物的草酸盐的分离和与此相关的损失。

Claims (16)

1.制备具有通式I的5-氨基-苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的方法：

其中R₁表示氢或烷基以及R₂表示氢或烷基、烷氧基或二烷基氨基烷氧基，其特征在于在作为催化剂的钯/炭的存在下并且在作为溶剂的醚或醚混合物中，通过氢转移剂还原具有通式II的5-硝基苯并呋喃衍生物，形成期望的化合物，

所述通式II为：

其中R₁和R₂具有与上面相同的含义。

2.制备具有通式III的磺酰氨基苯并呋喃衍生物和它们的药用盐的方法，

其中R₁表示氢或烷基，R₂表示氢或烷基、烷氧基或二烷基氨基烷氧基以及R₃表示烷基，其特征在于：

a)在作为催化剂的钯/炭的存在下并且在作为溶剂的醚或醚混合物中，通过氢转移剂还原具有通式II的5-硝基苯并呋喃衍生物，形成包含呈游离碱形式的具有通式I的5-氨基-苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的反应介质，

所述通式II为：

其中R₁和R₂具有与上面相同的含义，

所述通式I为：

其中R₁和R₂具有与上面相同的含义，

b)在碱性剂的存在下，用通式IV的卤化物处理上面得到的包含呈游离碱形式的具有通式I的5-氨基-苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的反应介质，得到呈游离碱形式的期望的化合物，以及任选地使其与有机酸或无机酸反应，形成这种期望的化合物的药用盐，

所述通式IV为：

Hal-SO₂-R₃    IV

其中Hal表示卤素以及R₃具有与上面相同的含义。

3.权利要求1或2的方法，其特征在于：

·R₁表示直链或支链的C₁-C₈烷基，

·R₂表示直链或支链的C₁-C₈烷基、直链或支链的C₁-C₈烷氧基或二烷基氨基烷氧基，其中每个直链或支链的烷基为C₁-C₈烷基以及直链或支链的烷氧基为C₁-C₈烷氧基，

·R₃表示直链或支链的C₁-C₈烷基。

4.权利要求1或2的方法，其特征在于：

·R₁表示直链或支链的C₁-C₄烷基，

·R₂表示直链或支链的C₁-C₄烷基、直链或支链的C₁-C₄烷氧基或二烷基氨基烷氧基，其中每个直链或支链的烷基为C₁-C₄基团以及直链或支链的烷氧基为C₁-C₄基团，

·R₃表示直链或支链的C₁-C₄烷基。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于R₁表示正丁基，R₂表示3-[二(正丁基)氨基]丙氧基以及R₃表示甲基。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于所述氢转移剂为甲酸盐或次磷酸盐。

7.权利要求6的方法，其特征在于所述甲酸盐为甲酸铵以及所述次磷酸盐为次磷酸钠。

8.权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于所述氢转移剂相对于式II化合物过量使用。

9.权利要求8的方法，其特征在于每当量式II化合物，使用5当量的所述氢转移剂。

10.权利要求1-9中任一项的方法，其特征在于所述醚为二烷基醚、环状醚或这些醚的混合物。

11.权利要求10的方法，其特征在于所述二烷基醚为甲基叔丁基醚以及所述环状醚为四氢呋喃。

12.权利要求1-11中任一项的方法，其特征在于所述还原在50°C-60°C的环境温度进行。

13.权利要求1和3-12中的任一项的方法，其用于制备2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃，其特征在于在作为催化剂的钯/炭的存在下以及在作为溶剂的甲基叔丁基醚或作为溶剂的甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物中，通过甲酸铵或次磷酸钠作为氢转移剂还原2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，形成游离碱形式的2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃。

14.权利要求2和3-12中的任一项的方法，其用于制备2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-(甲磺酰氨基)苯并呋喃或决奈达隆及其药用盐，其特征在于：

a)在作为催化剂的钯/炭的存在下以及在作为溶剂的甲基叔丁基醚或作为溶剂的甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合物中，通过甲酸铵或次磷酸钠作为氢转移剂还原2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，形成游离碱形式的2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃，

b)在碱性剂的存在下，用甲磺酰卤处理上面得到的包含所述呈游离碱形式的2-(正丁基)-3-(4-{3-[二(正丁基)氨基]丙氧基}苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的反应介质，得到碱形式的决奈达隆，以及任选地使其与有机酸或无机酸反应，形成决奈达隆的药用盐。

15.反应介质，其特征在于它由以下物质形成：

a)具有通式II的5-硝基苯并呋喃衍生物：

其中R₁表示氢或烷基以及R₂表示氢或烷基、烷氧基或二烷基氨基烷氧基，

c)氢转移剂，

d)钯/炭，

e)作为溶剂的醚或醚混合物。

16.权利要求15中的反应介质，其特征在于R₁表示正丁基以及R₂表示3-[二(正丁基)氨基]丙氧基。