CN103087132B - β-核苷的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种立体选择性合成β-核苷，例如2’-脱氧-2，2’-二氟胞苷的方法。此方法包括在氧化剂存在的情况下，使具下列化学式的四氢呋喃化合物其中，R1、R2、R3、R4及L如说明书中所定义，与核碱基衍生物反应。
Description
技术领域
本发明是有关于β-核苷的合成技术。
背景技术
2’-脱氧核苷及其类似物是重要的治疗药剂。例如，吉西他滨(gemcitabine)，即，2’-脱氧-2，2’-二氟胞苷，可被用于治疗病毒感染及癌症。见，例如，美国专利第4,526,988及4,808,614号申请。
一般，每个2’-脱氧核苷具有多于一个手性中心，且可以形成多个立体异构物。并非所有立体异构物都具有治疗活性。2-脱氧-β-核苷的数个立体选择性合成路径已被研发。但这些研发结果无一令人满意。
因此，需要研发一种更有效的用于立体选择性合成2’-脱氧核苷的路径。
发明内容
本发明的一个方面是关于一种合成具化学式(I)的β-核苷化合物的方法：
其中，R1及R2每一个独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基、三芳基硅烷基、RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R及R’每一个独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R3及R4每一个独立地为H或氟；且
B是
其中，R5是H、烷基或芳基；R6是H、烷基、烯基、卤基或芳基；X是N
或C-R”，R”是H、烷基、烯基、卤基或芳基；且Y是氨基保护基团。此方法包括在氧化剂存在的情况下，使具化学式(II)的四氢呋喃化合物：
其中，R1、R2、R3及R4是如上所定义；L是氟、氯、溴或碘，
与具下列化学式的核碱基衍生物反应：
其中，R5、R6、X及Y如上所定义，且Z是羟基保护基团。
在如上所述的方法中，具化学式(I)及(II)的化合物的特征可以为，R1是H、烷基、芳烷基、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基、三芳基硅烷基或RC(O)-；且R2是RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R及R’每一个独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。在某些实施例中，具化学式(I)的β-核苷化合物具有下列其中特征的一个或多个：R1是三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基或三芳基硅烷基，R2是烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如，PhC(O)-)，及R3及R4分别为氟；且具化学式(II)的化合物具有下列特征的一个或多个：L是I，且R1是三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基或三芳基硅烷基，R2是烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如，苯甲酰基)；且R3及R4每一个为氟。值得注意地，化学式(II)中所示的键表示取代基L与四氢呋喃环(二者亦显示于相同化学式)间的任何结构关系，例如，α，β，或任何比例的α及β的混合物。
用于上述方法的核碱基衍生物的特征可为R5及R6的每一个为三甲基硅烷基(TMS)。
用于此方法的氧化剂可为Br2、H2O2、O2、Cl2、O3、F2、3-氯过苯甲酸(MCPBA)、偶氮双异丁腈(AIBN)、2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，或包含选自下列离子的盐：Fe3+、Ce4+、Au3+、Co3+、NO3 -、MnO4 -、Cr2O7 2-、HSO5 -及S2O8 2-。其亦可为过氧化物，诸如，过氧化氢或过氧化钠。上述反应可在15-150℃下，在有机溶剂或溶剂混合物(例如，甲苯、乙腈或甲苯和乙腈的混合物)中实行。上述方法的一个例子是在(NH4)2S2O8或K2S2O8存在下，使与反应形成
本发明的方法可进一步包括将β-核苷化合物转化成具化学式(III)的化合物：
其中，R3、R4及B如上所定义。
在上述方法中，具化学式(II)的化合物，一种四氢呋喃衍生物，可由下述方法制备：将具下列化学式(IV)的内酯化合物：
其中，R3、R4及B如上所定义，
还原成具下列化学式的呋喃糖化合物：
其中，R3、R4及B如上所定义，及将该呋喃糖化合物转化成具化学式(II)的四氢呋喃化合物。具化学式(IV)的化合物则可由下述方法制备：先以酸处理具下列化学式的化合物：
其中，R3及R4的每个独立为H或卤基；R7是H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳基；且R8及R9的每个独立地为H或羟基保护基团，或R8及R9一起是C1-3亚烷基，然后，使自上述处理形成的产物与具有下列化学式的化合物：
R1-L’，
其中，R1为烷基、芳烷基、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基、三芳基硅烷基、烷基羰基或芳基羰基；且L’是离去基团，反应产生具化学式(V)的化合物：
其中，R1、R3及R4如上所定义，及最后以R2保护具化学式(V)的化合物中的自由OH基团。在直接置换或离子化时，离去基团可与来自其共价键的一对电子对离开(见，例如，F.A.Carey及R.J.Sundberg，AdvancedOrganicChemistry，第3版，PlenumPress，1990)。离去基团可以是但不局限于甲烷磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、碘化物、溴化物、氯化物及三氟乙酸盐。
术语“烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链的烃。烷基基团的例子包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及叔丁基。术语“烷氧基”指O-烷基基团。烷氧基基团的例子包括但不局限于甲氧基、乙氧基及丁氧基。术语“亚烷基”指烷基二基基团。“亚烷基”的例子包括但不局限于亚甲基及亚乙基。
术语“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃。烯基基团的例子包括但不局限于乙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。
术语“芳烷基”指具有一个或多个芳基取代基的烷基部份。芳烷基基团的例子包括但不局限于苯甲基及三苯甲基(即，Ph2C)。
术语“芳基”指6个碳单环、10个碳二环、14个碳三环的芳香族环系统。芳基基团的例子包括但不局限于苯基、萘基及蒽基。
术语“烷氧基羰基”指烷基-O-羰基基团。烷氧基羰基基团的例子包括但不局限于甲氧基羰基、乙氧基羰基及叔丁氧基羰基。术语“芳氧羰基”指芳基-O-羰基基团。芳氧羰基基团的例子包括但不局限于苯氧羰基及1-萘氧羰基。术语“胺基羰基”指(R)(R’)N-羰基基团，其中，R及R’分别独立地为H、烷基或芳基。胺基羰基基团的例子包括但不局限于二甲基胺基羰基、甲基胺基胺基羰基，及苯基胺基羰基。
此处提及的烷基、芳基、烯基，及烷氧基包括经取代及未经取代部份。取代基的例子包括但不局限于卤基、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、烷氧基羰基、酰胺基、羧基、烷磺酰基、烷基羰基、脲基、胺甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺酰胺基、烷基、烯基、炔基、烷基氧、芳基、杂芳基、环基及杂环基，其中，烷基、烯基、炔基、烷基氧、芳基、杂芳基、环基及杂环基可进一步被取代。
术语“呋喃糖”指五元环缩醛形式的糖。
本发明的其它特征、目的，及优点自下列详细说明及权利要求变得明显。
具体实施方式
本发明是关于一种用于立体选择性合成2’-脱氧核苷，更明确是吉西他滨，的有效方法，与此方法中产生的新颖中间物。
传统的化学变换可用于实施本发明。本领域的技术人员能决定用于此变换的适合化学剂、溶剂、保护基团及反应条件。相关信息描述于，例如，R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWileyandSons(1999)；L.Fieser及M.Fieser，FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1994)；与L.Paquette编辑的EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1995)及此等的其它版本。为了例示目的，本发明方法的实施例于此处说明。
如以下的流程1所概述，本发明的化合物1可自可以通过已知方法制备的化合物3合成。见，例如，L.W.Hertel的US4,526,988或T.S.Chou等人的Synthesis，1992，565-570。化合物3的丙酮化合物的移除可在适当有机溶剂和水的混合物中于升高的温度下以三氟乙酸实行，而提供三羟基-戊酸酯4，3，5-二羟基内酯5及三羟基-戊酸6的混合物。然后，此混合物于低于100℃的温度以三苯甲基氯化物处理，提供高产率的5-保护的内酯1。内酯1可在未进一步纯化下用于下一反应步骤。
流程1
以下的流程2显示自化合物1合成β-核苷化合物的路径。
流程2
化合物1的羟基基团是先受保护形成对应的苯甲酸酯7，其由还原剂转化成呋喃糖8。将化合物8转化成碘化物10可以两种方式进行。一是在三烷基膦或三烷基膦与碱存在下使呋喃糖8与I2反应。另一是将呋喃糖8转化成对应的氯化物、溴化物、烷基磺酸盐及芳基磺酸盐9，其后使形成的甲磺酸盐与碘化物(诸如，碘化钠、碘化锂、碘化钾或四烷基碘化铵)在升高的温度下反应。然后，碘化物10可用以与核碱基(例如，以TMS保护的核碱基)在氧化剂存在下反应，提供β-核苷11，其经选择性去保护产生3-苯甲酰基-吉西他滨2。化合物11的选择性去保护可进一步增加β-变旋异构物(β-anomer)(即，化合物2)。化合物2与碱的皂化可产生吉西他滨。
本发明的特征是自化合物10，一种碘化物化合物，的变旋异构性混合物(即，α-变旋异构物：β-变旋异构物的比例是约1∶1)制备作为主要产物的β-核苷11。虽不受理论所约束，此反应可能进行于流程3所示的下列SN1机制以获得β-核苷11的立体化学。小量的碘是通过以氧化剂氧化碘化物而产生。碘化物离子可为化合物10中的碘基基团。另外，可添加催化量的碘化物盐至反应溶液。然后，形成的碘与未经氧化的化合物10反应形成三碘化物离子。I3 -离开时，化合物变成鎓中间物。鎓中间物是于四氢呋喃环的C-3位置以酯基团通过形成六员环鎓而稳定化。因为此酯基团是位于四氢呋喃环的底部，因此，是六员环鎓。结果，由于最小立体阻碍，核碱基部份攻击来自四氢呋喃环顶部的鎓，藉此产生β-核苷11。
流程3
S2O8 2-+2I-→2SO4 2-+I2
碘基基团的氧化对于β-核苷化合物的形成是重要的。其可使用具有比碘更高的氧化/还原电势(E0)的氧化剂而实行。此氧化剂的例子包括但不限于Br2、H2O2、O2、Cl2、O3、F2、MCPBA、AIBN、TEMPO及各种氧化离子(例如，Fe3+、Ce4+、Au3+、Co3+、NO3 -、MnO4 -、Cr2O7 2-、HSO5 -及S2O8 2-)。值得注意，若氯化物或溴化物化合物被用以替代碘化物化合物(即，化合物10)，需使用具有比氯或溴更高的氧化/还原电势(E0)的氧化剂。各种氧化剂的氧化/还原电势是本领域已知的。见，例如，Petr“ElectrochemicalSeries”，HandbookofChemistryandPhysics：90thEdition，2009(ChemicalRubberCompany)。
用以进行此反应的溶剂可为有机溶剂，优选选自溶解化合物10的溶剂。例子包括但不限于甲苯、乙腈、苯、己烷、丙酮、DMSO、二氯甲烷或其混合物。例如，此反应可于甲苯、乙腈或甲苯和乙腈的混合物中进行。
为实施本发明，需要保护及去保护技术。例如，流程图显示在合成吉西他滨时使用羟基及氨基保护基。即，于上显示的呋喃糖含有二个羟基保护基团，且于上显示的核碱基含有一个氨基保护基团。保护基团是指于附接至活性部份(例如，羟基或氨基)时避免该部份受其后反应干扰且可于此反应后通过传统方法移除的基团。羟基保护基团的例子包括但不限于烷基、苯甲基、烯丙基、三苯甲基(即，三苯基甲基)、酰基(例如，苯甲酰基、乙酰基或HOOC-X”-CO-，X”是亚烷基、亚烯基、亚环烷基或亚芳基)、硅烷基(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基及叔丁基二甲基硅烷基)、烷氧基羰基、胺基羰基(例如，二甲基胺基羰基、甲基乙基胺基羰基及苯基胺基羰基)、烷氧基甲基、苯甲基氧甲基及烷基巯基甲基。氨基保护基团的例子包括但不限于烷基、酰基及硅烷基。羟基及氨基的保护基团已于T.W.Greene及P.G..M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第2版，JohnWileyandSons(1991)中探讨。羟基及氨基的保护基团可于反应后通过传统方法移除。
对于上述合成方法，反应的完成可通过任何传统方法监测，例如，紫外线光谱、红外线光谱、核磁共振、薄层层析法、气相层析法及高性能液相层析法。反应完成后，产物由于其高产率可于未纯化下即可使用，或可通过一或多种传统分离方法(诸如，层析法、再结晶、萃取或蒸馏)自反应混合物分离。可通过文献所知的方法进一步纯化产生较高镜像异构物纯度。见，例如，美国专利第5,223,608号申请。本发明的化合物可于未纯化下使用或，例如，通过使用有机溶剂的再结晶或层析法而纯化。
下列特别实施例仅作为例示用，且非以任何方式限制本公开内容的其它部分。虽未进一步阐述，但相信本领域的技术人员可根据此处的说明将本发明利用至其最完全的程度。此处引述的所有出版物在此全部并入本申请做为参考资料。
合成吉西他滨
(1)纯化3-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2，2-二氟-3-羟基戊酸乙酯(ethyl3-(2，2-dimethyl-1，3-dioxolan-4-y1)-2，2-difluoro-3-hydroxypentanoate)
粗制3-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)-2，2-二氟-3-羟基戊酸乙酯12(8克)是依据美国专利申请序号第11/416,380号案所述的方法制备。使用前，通过硅石凝胶层析法以己烷/CH2Cl2/EtOAc洗提纯化，产生4.6克的(3R)-醇13，0.9克的(3S)-醇14，及0.5克这两者的混合物。
(2)制备5-三苯甲基-(3R)-羟基-δ-内酯(化合物1)
纯(3R)-羟基戊酸酯3(216克，850毫摩尔)、乙腈(1200毫升)、水(60毫升)，及三氟乙酸(16毫升)被加注至2升的二颈圆底烧瓶内，然后，加热至70-75℃持续3-4小时，并且搅拌。溶液冷却至环境温度。移除溶剂后，残质与甲苯(2×100毫升)共沸。
形成的残质置于真空下。对其(包括4、5及6)，于环境温度依次添加三苯基甲基氯化物(三苯甲基氯化物，250.5克，1.06当量，901毫摩尔)，无水EtOAc(600毫升)，DMAP(1.0克，0.01当量，8.5毫摩尔)及吡啶(72.9毫升，1.06当量，901毫摩尔)。悬浮液加热至55℃(内部)持续约6至16小时，然后，冷却至0℃持续1小时。然后，混合物经c盐(celite)垫材过滤，且此垫材以冷的EtOAc冲洗。具有化合物1的混合滤液被用于下步骤。
5-三苯甲基-(3R)-羟基-2，2-二氟δ-内酯：H1NMR(CDCl3)：δ3.41-3.45(dd，1H)，3.63-3.3.66(dd，1H)，4.45(m，1H)，4.53(m，1H)，7.25-7.55(m，15H)。
(3)制备5-三苯甲基-3-苯甲酰基-δ-内酯
于EtOAc中的5-三苯甲基-δ-内酯1的溶液冷却至5-10℃。对此溶液依次添加DMAP(1.0克，0.01当量，8.5毫摩尔)及吡啶(78.6毫升，1.1当量，935毫摩尔)，其后，以滴液方式添加苯甲酰氯。添加期间，内部温度保持低于8℃。
冷却浴被移除，且混合物于环境温度搅拌16小时，然后，冷却至0℃。形成的混合物经由c盐垫材过滤，且垫材以冷的EtOAc冲洗。混合滤液被浓缩产生405.35克的5-三苯甲基-3-苯甲酰基-δ-内酯。H1NMR(CDCl3)：δ3.49-3.53(dd，1H)，3.67-3.3.71(dd，1H)，4.74(m，1H)，5.81(m，1H)，7.25-7.55(m，20H)。
H1NMR(CDCl3)：δ3.27(d，1H，OH)，3.44(m，2H)，4.58(m，1H)，5.50(m，1H)，5.89(m，1H)，7.2-8.1(m，20H)。
(4)制备(2R，3R)-4，4-二氟-5-羟基-2-(三苯甲基氧甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯
5-三苯甲基-3-苯甲酰基-δ-内酯7(405.35克，788.6毫摩尔)于氮气氛围下通过叔丁基甲基醚(1970毫升)转移至5升的二或三颈圆底烧瓶。与此5升烧瓶附接的添加漏斗以Red-Al(238.83毫升，1.06当量，836毫摩尔)填充。在0℃，此溶液于80分钟期间以滴液方式添加至上述内酯7溶液，同时内部温度保持于3-8℃。
添加完成后，形成的溶液另外搅拌20分钟。对此溶液，在此温度添加异丙胺(75.5毫升，982.5毫摩尔)，其后，以滴液方式添加20％酒石酸钠二盐基二水合物水溶液(1360毫升)，同时内部温度保持低于8℃。添加完成后，混合物搅拌至观察到两个分离层为止。水性层以EtOAc(2×500毫升)萃取。混合的有机层以盐水(2×100毫升)清洗，于MgSO4干燥，过滤，并且浓缩产生395克(765.5毫摩尔)的(2R，3R)-4，4-二氟-5-羟基-2-(三苯甲基氧甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯8。H1NMR(CDCl3)：δ3.27(d，1H，OH)，3.44(m，2H)，4.58(m，1H)，5.50(m，1H)，5.89(m，1H)，7.2-8.1(m，20H)。
(5)制备(2R，3R)-4，4-二氟-5-(甲基磺酰基氧)-2-(三苯甲基氧甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯
5-三苯甲基-3-苯甲酰基乳酸β萘酯8(220克，426.4毫摩尔)及二氯甲烷(880毫升)于-0℃加注至二颈圆底烧瓶内。Et3N(64.7克，639.6毫摩尔)添加至形成的溶液，其后，以滴液方式添加于二氯甲烷(88毫升)中的甲磺酰氯(73.2克，639.6毫摩尔)的溶液，内部温度维持低于10℃。形成的溶液另外搅拌1小时后，添加盐水(200毫升)。层被分离。有机层于MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，产生334.4克的粗制甲磺酸盐9。H1NMR(CDCl3)：δ3.02(s，3H)，3.56(m，2H)，4.50(m，1H)，5.60(dd，1H)，6.03(d，1H)，7.21-8.15(m，20H)。
(6)制备(2R，3R)-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲基氧甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯
采用两种方式自化合物8制备(2R，3R)-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲基氧甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯10。
万法1：
(2R，3R)-4，4-二氟-5-(甲基磺酰基氧)-2-(三苯甲基氧甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯9(2克，3.37毫摩尔)、丙酮(20毫升)及NaI(5克，33.56毫摩尔)被加注至一个圆底烧瓶。形成的混合物回流＞6小时。HPLC显示所有起始物料9消耗掉。反应混合物冷却至环境温度，并且过滤。溶剂于真空移除。残质于二氯甲烷(105毫升)和水(65毫升)间分配。水性层以二氯甲烷(30毫升)萃取。混合的二氯甲烷层依次以5％NaHSO3水溶液(2×30毫升)，水及盐水的1∶1混合物(20毫升)及盐水(2×20毫升)清洗。溶液于MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，产生1.68克(2R，3R)-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲基氧甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯10。H1NMR(CDCl3)：δ3.44-3.57(dd，2H)，4.41(m，1H)，5.60-5.65(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.21-8.15(m，20H)。
方法2：
I2(0.524克)及二氯甲烷(8毫升)于黑暗中加注至一个圆底烧瓶内。对此溶液，于环境温度，以滴液方式添加于二氯甲烷(8毫升)内的Ph3P(0.634克)的溶液。形成的悬浮液于此温度搅拌30分钟，且添加咪唑(0.734克)。形成的悬浮液于室温搅拌5分钟后，在二氯甲烷(8毫升)中的乳酸β萘酯8(0.8克)的溶液以滴液方式添加，且形成的溶液于室温搅拌过夜。添加己烷(30毫升)，然后，悬浮液搅拌10分钟，过滤，并且浓缩，产生1.1克的(2R，3R)-4，4-二氟-5-碘-2-(三苯甲基氧甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯10。
(7)制备(2R，3R，5R)-5-(4-氨基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4，4-二氟-2-(三苯甲基氧甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯
糖基供体(1克)于80℃±3℃添加至含有Di-TMS-胞嘧啶(1.77克)及氧化剂(1当量)的10毫升溶液。使用的溶剂及氧化剂列于下表中。反应混合物搅拌16小时，且通过HPLC以UV230nm检测器监测。溶剂被移除，且产物通过管柱层析术纯化。H1NMR(CDCl3)：δ3.52-3.63(dd，2H)，4.33(m，1H)，5.74(m，1H)，5.78(d，1H)，6.40(bt，1H)，7.21-8.15(m，22H)。形成产物的β/α比例显示于下表中。
aDTBP＝二叔丁基过氧化物
bACN＝乙腈
(8)制备(2R，3R，5R)-5-(4-氨基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4，4-二氟-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯
粗制化合物11(16.3克)及乙腈(20毫升)被加注至一个圆底烧瓶内。对此溶液，添加浓HCl(6N，3毫升)，且形成的悬浮液搅拌16小时。反应混合物被过滤，然后，于45℃以EtOAc(30毫升)稀释。悬浮液被过滤及干燥，产生3.0克的具有良好β∶α比例的(2R，3R，5R)-5-(4-氨基-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4，4-二氟-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基苯甲酸酯15。H1NMR(DMSO-d6)：δ3.73-3.84(dd，2H)，4.48(m，1H)，5.59(m，1H)，6.13(d，1H)，6.35(t，1H)，7.60(m，2H)，7.73(t，1H)，8.08(m，3H)，8.60(bs，1H)，9.60(bs，1H)。
(9)制备吉西他滨
两种方法被用于将化合物15转化成化合物16。
方法1：
化合物15(80.6克，200毫摩尔)及MeOH(146毫升)被加注至一个圆底烧瓶内，并且搅拌。对此悬浮液，缓慢添加于MeOH内的7NNH3(285.7毫升，10当量)，且形成的悬浮液搅拌隔夜。溶剂于真空中移除。形成的残质溶于水(310毫升)，并且加热。形成的水溶液以叔丁基甲基醚清洗，然后，层被分离。此方法重复数次，至所有的有机物被移除为止。对此水溶液，添加木炭(7克)，并且搅拌。悬浮液于40℃加热30分钟，且经由c盐垫材过滤(未冷却)。体积降至-45毫升，且添加异丙胺(180毫升)，并且搅拌。对此混合物，于环境温度添加浓HCl(6N，105毫升)，并且搅拌。然后，搅拌的悬浮液被冷却且保持于0-4℃过夜。形成的悬浮液被过滤。固体残质以冷的异丙胺和水的4∶1混合物(2×10毫升)清洗并且干燥，产生44.25克的吉西他滨16。H1NMR(D2O)：δ3.79(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.05(m，1H)，4.30(m，1H)，6.16(m，1H)，6.22(d，1H)，7.95(d，1H)。
方法2：
化合物15(8.3克，20毫摩尔)及MeOH(14毫升)被加注至一个圆底烧瓶，并且搅拌。对此悬浮液，添加CF3CH2OH(5毫升)及K2CO3(2.6克)。形成的悬浮液搅拌隔夜。溶剂于真空中移除后，形成的残质溶于水(310毫升)，并且加热，且以叔丁基甲基醚清洗数次。水性层被分离，且以木炭(0.5克)处理，并且搅拌。悬浮液于40℃加热30分钟，且经由c盐垫材过滤(未冷却)。体积降至约5毫升，并且添加异丙胺(2毫升)，并且搅拌。对此混合物，于环境温度添加浓HCl(6N，10毫升)。然后，悬浮液被冷却，且保持于0-4℃隔夜。过滤后，固体残质以冷的异丙胺和水的4∶1混合物(2×5毫升)清洗并且干燥，产生4.5克的吉西他滨16。H1NMR(D2O)：δ3.79(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.05(m，1H)，4.30(m，1H)，6.16(m，1H)，6.22(d，1H)，7.95(d，1H)。
其它实施例
本说明书中公开的所有特征可以任何组合方式组合。本说明书中公开的每一特征可以用于相同、等同或相似的目的的另一特征替代。因此，除非有明确的其它表示，所公开的每一特征仅是一般系列等同的相似特征的一个例子。
由上述说明，本领域的技术人员可轻易探知本发明的基本特征，且在未偏离其精神及范围内，可进行本发明的各种改变及修改，以使其适于各种使用及状况。因此，其它实施方式也在权利要求范围内。
Claims (22)
1.一种制备具化学式(I)的β-核苷化合物的方法，
其中，
R1及R2的每一个独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基、三芳基硅烷基、RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R及R’的每一个独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
R3及R4的每一个独立地为H或氟；且
B为
其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤基或芳基；X为N或C-R”，R”为H、烷基、烯基、卤基、氨基或芳基；且Y为氨基保护基团；
该方法包括在氧化剂存在下，使具化学式(II)的四氢呋喃化合物：
其中，R1、R2、R3，及R4为如上所定义；L为氯、溴或碘，
与具下列化学式的核碱基衍生物反应：
其中，R5、R6、X，及Y为如上所定义，且Z为羟基保护基团；其中，该氧化剂为NaIO4、DTBP、OXONE、偶氮双异丁腈或包含S2O8 2-的盐。
2.权利要求1的方法，其中，该氧化剂为含有S2O8 2-的盐。
3.权利要求2的方法，其中，该氧化剂为(NH4)2S2O8或K2S2O8。
4.权利要求1的方法，其中，R3及R4的每个为氟。
5.权利要求1的方法，其中，R1为三苯甲基，且L为I。
6.权利要求1的方法，其中，R2为苯甲酰基。
7.权利要求1的方法，其中，该核碱基衍生物为
8.权利要求1的方法，其中，R1为三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基，或三芳基硅烷基；R2为RC(O)-，R为烷基或芳基；且该氧化剂为(NH4)2S2O8或K2S2O8。
9.权利要求3的方法，其中，R1为三苯甲基，且L为I。
10.权利要求9的方法，其中，R2为苯甲酰基。
11.权利要求10的方法，其中，该核碱基衍生物为
12.权利要求1的方法，其中，该四氢呋喃化合物为该核碱基衍生物为该氧化剂为(NH3)2S2O8或K2S2O8；且该β-核苷化合物为
13.权利要求1的方法，进一步包含将该β-核苷化合物转化成具化学式(III)的化合物：
其中，R3、R4及B为如权利要求1中所定义。
14.权利要求3的方法，进一步包含将该β-核苷化合物转化成具化学式(III)的化合物：
其中，R3、R4及B为如权利要求1中所定义。
15.权利要求12的的方法，进一步包含将该β-核苷化合物转化成如下所示的化合物：
16.权利要求1的方法，进一步包含，于该反应前，
将具下列化学式(IV)的内酯化合物：
其中，R1、R2、R3及R4为如权利要求1中所定义，还原成具下列化学式的呋喃糖化合物：
以及
将该呋喃糖化合物转化成具化学式(II)的四氢呋喃化合物。
17.权利要求16的方法，进一步包含，于该还原前，
以酸处理具下列化学式的化合物：
其中，R3及R4的每一个独立地为H或氟；R7为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳基；且R8及R9的每一个独立地为H或羟基保护基团，或R8及R9一起为C1-3亚烷基；
使自上述处理形成的产物与具下列化学式的化合物：
R1-L’，
其中，R1为烷基、芳烷基、烷基二芳基硅烷基、三烷基硅烷基、三芳基硅烷基、烷基羰基或芳基羰基；且L’为离去基团，反应产生具化学式(V)的化合物：
其中，R1、R3，及R4为如上所定义，及
将该具化学式(V)的化合物转化成具化学式(IV)的化合物。
18.权利要求17的方法，其中，R2为苯甲酰基，且L’为氯、溴，或碘。
19.权利要求18的方法，其中，R1为三苯甲基，R3及R4的每一个为氟，且B为
20.权利要求19的方法，进一步包含将该β-核苷化合物转化成具化学式(III)的化合物：
其中，R3、R4及B为如权利要求1中所定义。
21.权利要求1的方法，其中，该反应于甲苯溶剂中进行。
22.权利要求1的方法，其中，该反应于含有甲苯和乙腈的溶剂中进行。
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