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CN103073443B - 一种普瑞巴林的制备方法 - Google Patents

一种普瑞巴林的制备方法 Download PDF

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CN103073443B CN201310042719.7A CN201310042719A CN103073443B CN 103073443 B CN103073443 B CN 103073443B CN 201310042719 A CN201310042719 A CN 201310042719A CN 103073443 B CN103073443 B CN 103073443B
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methylhexanoic acid
methyl
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杨鸿均
熊方均
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Fudan University
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Abstract

本发明提供了一种普瑞巴林的合成方法。此方法包括：由3-异丁基戊二酸酐在甲醇中合成(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；再在碱催化下，合成(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；然后将其水解合成(S)-S-苄基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；最后将其氢化制成普瑞巴林。本发明方法原料易得，操作简便，反应条件温和，易于工业生产。

Description

一种普瑞巴林的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种普瑞巴林的制备方法。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin,1), 化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由Pfizer公司开发的新型 γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004 年7月首次经欧盟批准用于治疗成年患者的部分癫痫发作，商品名为Lyrica。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市, 2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展。
外消旋的异丁基-GABA的抗惊厥作用主要归因于(S)-对映异构体的普瑞巴林(Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 823-826)。因此，普瑞巴林的商业应用要求有效的的方法来制备具有高对映异构体过量的(S)-GABA。
典型的方法是合成外消旋混合物，然后对其拆分为R-和S-对映体。现有技术中已知不同的方法，如：“丙二酸盐”合成(US 5840956)或“霍夫曼重排”合成(US 5616793)。采用拆分消旋体的的传统方法来获得(S)-普瑞巴林，这需要手性试剂制备盐，以分离和纯化得到目标物(S)-普瑞巴林，虽然拆分试剂可以回收循环使用，但是这需要额外的处理成本，而且产生了副产物(R)-普瑞巴林。因此，该方法的普瑞巴林的产率最高为50%。
US 6359169, US 6028214 等采用手性辅助剂(4R, 5R)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，通过立体选择性的方法合成(S)-普瑞巴林。但是这些方法难于大规模生产，因为使用难于处理的昂贵试剂和特殊的低温设备以达到期望的操作温度。
Mark J. Bruk(J. Org. Chem. 2003, 68, 5731-5734)等报道了采用不对称合成方法制备(S)-普瑞巴林。先采用手性配体 [(R,R)-(Me-DuPHOS)Rh(COD)]BF4对中间体化合物3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯进行不对称氢化，再经过一系列反应得到具有光学活性的(S)-普瑞巴林。该方法所选用的催化剂价格昂贵，稳定性差，从而提高了(S)-普瑞巴林的合成成本。WO2008009897A1采用奎宁不对称催化方法制备(S)-普瑞巴林，但其对映选择性较低，仍需通过拆分方法获得高光学纯度的中间体及(S)-普瑞巴林。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对映选择性好、收率高、成本低、反应环境好的普瑞巴林的制备方法。
本发明所提供的普瑞巴林的制备方法，是在有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂中进行不对称开环反应，制得化合物；在有机胺催化下，化合物与叠氮磷酸二苯酯发生Curtius重排反应,再经一锅法与醇发生加成反应制得化合物；在碱催化下，化合物有机溶剂和水的混合溶剂发生水解制得化合物；在钯碳催化下，化合物在有机溶剂中氢化制得普瑞巴林。合成路线如图1所示。
其具体步骤如下：
(1)在有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂中进行不对称开环反应，制得(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；
(2)在碱催化下，(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂中发生Curtius重排反应,然后经一锅法与醇通过有机溶剂发生加成反应，制得(S)-S-苯基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；
(3)在碱催化下，(S)-S-苯基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有机溶剂和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)-S-苯基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；
(4)在钯碳催化剂催化下，(S)-S-苯基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂中进行氢化反应制得普瑞巴林。
在步骤（1）中，3-异丁基戊二酸酐采用有机胺催化甲醇进行不对称开环反应，所述有机胺为右胺衍生物A、B、C或D中的一种；所述右胺衍生物A、B、C、D结构如下：
；
有机胺与3-异丁基戊二酸酐的摩尔比为0.1:1.0~1.0:1.0；
所述有机溶剂可以是甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚或苯甲醚中的一种，或其中几种的混合；其组成比例没有特别规定；
反应温度为-40℃~40 ℃；
其中，优选催化剂为右胺衍生物D,催化剂与3-异丁基戊二酸酐的摩尔比为0.1~0.5，有机溶剂为甲基叔丁基醚，反应温度为-20 ℃。
在步骤（2）中，所述碱为三乙胺、三丁胺或碳酸钠；碱与(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸的摩尔比为：1:1~3:1；
所述叠氮试剂为叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸二甲酯或叠氮磷酸二乙酯；叠氮试剂与(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸的摩尔比为：1:1~3:1； 
所述醇为各种脂肪醇或芳香醇；
所述有机溶剂是甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或四氢呋喃中的一种，或其中几种的混合；其组成比例没有特别规定；
反应温度为60℃~150 ℃；
其中，优选叠氮试剂是叠氮磷酸二苯酯，醇是苯甲醇，碱是三乙胺，有机溶剂是甲苯，反应温度是110℃。
在步骤（3）中，所述双氧水浓度为20%-70%；
所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的水溶液；碱与(S)-S-苯基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯的摩尔比为1:1~5:1；
所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种，或其中几种的混合；其组成比例没有特别规定；
反应温度为0~60 ℃；
其中，优选双氧水浓度是30%，所用碱是氢氧化锂，溶剂是四氢呋喃，反应温度是室温。
在步骤（4）中，所述钯碳含钯量为5%~10%；所述有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，反应温度为0~60 ℃；反应压力为1~5 MPa。
其中，优选钯碳催化剂含钯量是10%，有机溶剂是甲醇，反应温度30 ℃，反应压力是1 MPa。
本发明由3-异丁基戊二酸酐计算，总收率约为44%，该发明方法原料易得，操作简便，反应条件温和，易于工业生产。
附图说明
图1为本发明的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不限于此。
步骤（1）: (R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸的制备
实施例1
氮气保护下，将3-异丁基戊二酸酐(1.70 g, 10 mmol)、甲基叔丁基醚(10 mL)、(1R,2S)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯磺酰基)-N,N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯基甲氧基)-2-丙胺(1.51 g, 2 mmol)置于干燥的反应瓶中。室温下搅拌10分钟后，冷却至20 ℃，滴加苄基硫醇(1.49 g, 12 mmol)，TLC跟踪至酸酐完全消失。减压回收溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(10 mL),饱和碳酸钠溶液(2×10 mL)萃取。合并萃取液，用2 N HCl酸化至pH 1.0，乙酸乙酯萃取(3×15 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得无色油状物(2.80 g，95%)。[α]D 20 = +1.17 (c=12, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.78-0.81 (m, 6 H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.53 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.25-2.42 (m, 3 H), 2.50-2.67 (m, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 7.15-7.24 (m, 5 H), 10.30 (s, 1 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 22.52, 25.23, 30.47, 33.33, 38.27, 43.10, 47.64, 127.29, 128.65, 128.87, 137.54, 178.79, 197.86 ppm. 
实施例2
氮气保护下，将3-异丁基戊二酸酐(1.70 g, 10 mmol)、甲苯(10 mL)、(1S,2S)-2-(二甲氨基)-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)丙醇(0.96 g, 2 mmol)置于干燥的反应瓶中。室温下搅拌10分钟后，冷却至0 ℃，滴加苄基硫醇(1.49 g, 12 mmol)，TLC跟踪至酸酐完全消失。减压回收溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(10 mL),饱和碳酸钠溶液(2×10 mL)萃取。合并萃取液，用2 N HCl酸化至pH 1.0，乙酸乙酯萃取(3×15 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得无色油状物(2.79 g，94%)。[α]D 20 = +1.19 (c=12, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.77-0.83 (m, 6 H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.50 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.27-2.42 (m, 3 H), 2.50-2.63 (m, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 7.15-7.23 (m, 5 H), 10.30 (s, 1 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 22.53, 25.29, 31.49, 33.33, 38.28, 47.11, 47.65, 127.24, 128.65, 128.84, 137.55, 178.79, 197.87 ppm. 
实施例3
氮气保护下，将3-异丁基戊二酸酐(1.70 g, 10 mmol)、甲基叔丁基醚(10 mL)、(1R,2S)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯磺酰基)-N,N-甲基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯基甲氧基)-2-丙胺(1.51 g, 2 mmol)置于干燥的反应瓶中。室温下搅拌10分钟后，冷却至-20 ℃，滴加苄基硫醇(1.49 g, 12 mmol)，TLC跟踪至酸酐完全消失。减压回收溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(10 mL),饱和碳酸钠溶液(2×10 mL)萃取。合并萃取液，用2 N HCl酸化至pH 1.0，乙酸乙酯萃取(3×15 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得无色油状物(2.82 g，96%)。[α]D 20 = +1.18 (c=12, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.79-0.81 (m, 6 H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.53 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.26-2.42 (m, 3 H), 2.50-2.60 (m, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 7.15-7.23 (m, 5 H), 10.30 (s, 1 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 22.51, 25.22, 30.49, 33.33, 38.28, 43.11, 47.66, 127.29, 128.65, 128.84, 137.55, 178.79, 197.84 ppm. 
步骤（2）: (S)-S-苄基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯的制备
实施例1
将(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸(2.82 g，9.6 mmol)溶于干燥的甲苯溶液，然后依次加入三乙胺(0.97 g，9.6 mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.64 g，9.6 mmol)。室温下搅拌30分钟后，反应液加热至110 ℃。当停止释放氮气后，加入苯甲醇(1.14 g，10.5 mmol)搅拌过夜。反应毕，冷却至室温，反应液依次用含有1.0 % NaNO3和1.5% NaHCO3的水溶液(30 mL×3)和水(30 mL)洗涤，减压回收溶剂得浅黄色油状物(3.30 g，87%)。[α]D 20 = +3.6 (c= 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.83-0.87 (m, 6 H), 1.12-1.16 (m, 2 H), 1.54-1.68 (m, 1 H), 2.16-2.25 (m, 1 H), 2.53 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.07-3.13 (m, 1 H), 3.20-3.27 (m, 1 H), 4.06-4.13 (AB system, 2 H), 4.91 (s, 1 H), 5.00-5.10 (m, 2 H), 7.12-7.35 (m, 10 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 22.65, 25.21, 33.36, 34.50, 41.37, 44.56, 46.58, 66.72, 127.27, 128.14, 128.56, 128.70, 128.81, 136.62, 137.51, 156.58, 198.33 ppm. 
实施例2
将(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸(2.82 g，9.6 mmol)溶于干燥的二甲苯溶液，然后依次加入三丁胺(0.97 g，9.6 mmol)、叠氮磷酸二乙酯(2.64 g，9.6 mmol)。室温下搅拌30分钟后，反应液加热至90 ℃。当停止释放氮气后，加入苯甲醇(1.14 g，10.5 mmol)并加热至回流过夜。反应毕，冷却至室温，反应液依次用含有1.0 % NaNO3和1.5% NaHCO3的水溶液(30 mL×3)和水(30 mL)洗涤，减压回收溶剂得浅黄色油状物(3.45 g，90%)。[α]D 20 = +3.8 (c= 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.85-0.89 (m, 6 H), 1.15-1.19 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 1 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 2.54 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 3.21-3.27 (m, 1 H), 4.05-4.16 (AB system, 2 H), 4.92 (s, 1 H), 5.00-5.10 (m, 2 H), 7.12-7.35 (m, 10 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 22.65, 25.27, 33.40, 34.49, 41.30, 44.60, 46.60, 66.80, 127.27, 128.14, 128.60, 128.63, 128.82, 136.59, 137.52, 156.57, 198.32 ppm. 
实施例3
将(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸(2.82 g，9.6 mmol)溶于干燥的甲苯溶液，然后依次加入三乙胺(0.97 g，9.6 mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.64 g，9.6 mmol)。室温下搅拌30分钟后，反应液加热至90 ℃。当停止释放氮气后，加入苯甲醇(1.14 g，10.5 mmol)并加热至回流过夜。反应毕，冷却至室温，反应液依次用含有1.0 % NaNO3和1.5% NaHCO3的水溶液(30 mL×3)和水(30 mL)洗涤，减压回收溶剂得浅黄色油状物(3.26 g，85%)。[α]D 20 = +3.7 (c= 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.84-0.88 (m, 6 H), 1.10-1.18 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 1 H), 2.16-2.23 (m, 1 H), 2.53 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.06-3.13 (m, 1 H), 3.21-3.27 (m, 1 H), 4.05-4.13 (AB system, 2 H), 4.92 (s, 1 H), 5.00-5.10 (m, 2 H), 7.12-7.35 (m, 10 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 22.64, 25.22, 33.39, 34.51, 41.27, 44.56, 46.59, 66.73, 127.29, 128.13, 128.54, 128.64, 128.81, 136.61, 137.50, 156.57, 198.32 ppm. 
步骤（3）: (S)-S-苄基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸的制备
实施例1
将(S)-S-苄基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯(1.30 g，3.2 mmol)和甲醇(40 mL)置于250 mL三颈瓶中，然后加入0.2 N氢氧化锂水溶液和30%双氧水的混合物(1:1,40 mL)。室温下搅拌，TLC跟踪至反应完全。反应毕，于0 ℃下加入2 N亚硫酸氢钠溶液调节pH到2.0，乙酸乙酯萃取(4×25 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得黄色油状物(0.80 g,83%)。[α]D 20 = -4.9 (c= 5.5, EtOH); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.79-0.88 (m, 6 H), 0.98-1.04 (m, 1 H), 1.11-1.16 (m, 1 H), 1.57-1.66 (m, 1 H), 1.91-2.04 (m, 2 H), 2.20-2.25 (dd, J= 5.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.84-2.91 (m, 1 H), 3.00-3.07 (m, 1 H), 4.97-5.04 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 5 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 23.51, 22.81, 24.68, 33.14, 37.22, 40.94, 43.85, 65.11, 127.63, 127.72, 128.32, 137.34, 156.39, 174.08 ppm.
实施例2 
将(S)-S-苄基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯(1.30 g，3.2 mmol)和乙醚(40 mL)置于250 mL三颈瓶中，然后加入0.2 N氢氧化钾水溶液和50%双氧水的混合物(1:1,40 mL)。室温下搅拌，TLC跟踪至反应完全。反应毕，于0 ℃下加入2 N亚硫酸氢钠溶液调节pH到2.0，乙酸乙酯萃取(4×25 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得黄色油状物(0.85 g,83%)。[α]D 20 = -4.3 (c= 5.5, EtOH); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.73-0.82 (m, 6 H), 0.97-1.03 (m, 1 H), 1.09-1.17 (m, 1 H), 1.56-1.66 (m, 1 H), 1.90-2.04 (m, 2 H), 2.20-2.25 (dd, J= 5.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.84-2.91 (m, 1 H), 3.01-3.06 (m, 1 H), 4.96-5.04 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 5 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 22.50, 22.81, 24.67, 33.16, 37.24, 40.94, 43.87, 65.13, 127.66, 127.75, 128.33, 137.37, 156.40, 174.08
实施例3
将(S)-S-苄基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯(1.30 g，3.2 mmol)和四氢呋喃(40 mL)置于250 mL三颈瓶中，然后加入0.2 N氢氧化锂和30%双氧水的混合物(1:1,40 mL)。室温下搅拌，TLC跟踪至反应完全。反应毕，于0 ℃下加入2 N亚硫酸氢钠溶液调节pH到2.0，乙酸乙酯萃取(4×25 mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得黄色油状物(0.78 g,83%)。[α]D 20 = -4.8 (c= 5.5, EtOH); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.78-0.87 (m, 6 H), 099-1.05 (m, 1 H), 1.10-1.16 (m, 1 H), 1.56-1.66 (m, 1 H), 1.90-2.04 (m, 2 H), 2.20-2.25 (dd, J= 5.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.84-2.91 (m, 1 H), 3.00-3.06 (m, 1 H), 4.97-5.04 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 5 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 22.51, 22.81, 24.68, 33.14, 37.22, 40.94, 43.85, 65.11, 127.63, 127.72, 128.32, 137.34, 156.39, 174.08
步骤（4）: (S)-普瑞巴林的制备
实施例1
将(S)-S-苄基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸(0.78 g，2.6 mmol)和甲醇(5 mL)置于高压釜中，然后加入10% Pd/C(40 mg )，在通入氢气至10 bar。30 ℃搅拌反应15小时后，加入水并加热至50 ℃，趁热过滤，减压下浓缩滤液，加入异丙醇结晶，过滤得白色晶体(S)-普瑞巴林(0.25 g，60%)。[α]D 20 = +10.4 (c= 1.0, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.80-0.89 (m, 6 H), 1.24 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 1.68 (sep, J= 6.8 Hz, 1 H), 2.15-2.29 (m, 2 H), 2.31-2.36 (m, 1 H), 2.97-3.05 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, D2O): δ = 21.54, 22.04, 24.43, 31.71, 40.62, 40.85, 43.78, 181.19 ppm.
实施例2
将(S)-S-苄基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸(0.78 g，2.6 mmol)和乙醇(5 mL)置于高压釜中，然后加入10% Pd/C(20 mg )，在通入氢气至40 bar。30 ℃搅拌反应15小时后，加入水并加热至50 ℃，趁热过滤，减压下浓缩滤液，加入异丙醇结晶，过滤得白色晶体(S)-普瑞巴林(1,0.29 g，66%)。[α]D 20 = +10.0 (c= 1.0, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.79-0.85 (m, 6 H),1.24 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 1.67 (sep, J= 6.8 Hz, 1 H), 2.16-2.27 (m, 2 H), 2.38-2.36 (m, 1 H), 2.93-3.05 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, D2O): δ = 21.57, 22.09, 24.43, 31.75, 40.66, 40.81, 43.75, 181.19 ppm.
实施例3
将(S)-S-苄基 3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸(0.78 g，2.6 mmol)和四氢呋喃(5 mL)置于高压釜中，然后加入10% Pd/C(40 mg )，在通入氢气至20 bar。30 ℃搅拌反应15小时后，加入水并加热至50 ℃，趁热过滤，减压下浓缩滤液，加入异丙醇结晶，过滤得白色晶体(S)-普瑞巴林(1,0.27 g，66%)。[α]D 20 = +10.2 (c= 1.0, H2O); 1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.84-0.92 (m, 6 H),1.23 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 1.67 (sep, J= 6.8 Hz, 1 H), 2.14-2.27 (m, 2 H), 2.31-2.36 (m, 1 H), 2.93-3.05 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, D2O): δ = 21.56, 22.04, 24.42, 31.72, 40.64, 40.81, 43.75, 181.19 ppm。

Claims (1)

1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)在有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与苄基硫醇在有机溶剂中进行不对称开环反应，制得(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧代乙基)-5-甲基己酸；
(2)在碱催化下，(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧代乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂中发生Curtius重排反应,然后经一锅法与醇通过有机溶剂发生加成反应制得(S)-S-苄基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；
(3)在碱催化下，(S)-S-苄基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有机溶剂和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；
(4)在钯碳催化剂催化下，(S)-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂中进行氢化反应，制得普瑞巴林；
步骤（1）中，所述有机胺为右胺衍生物A；所述右胺衍生物A结构如下：
；
所述有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚或苯甲醚中的一种，或其中几种的混合；
反应温度为-40~40 ℃；
所述有机胺与3-异丁基戊二酸酐的摩尔比为0.1:1.0~1.0:1.0；
步骤（2）中，所述叠氮试剂为叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸二甲酯或叠氮磷酸二乙酯；
所述碱为三乙胺、三丁胺或碳酸钠；
所述有机溶剂是甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或四氢呋喃中的一种，或其中几种混合；
反应温度为60~150 ℃；
所述叠氮试剂与(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧代乙基)-5-甲基己酸的摩尔比为：1:1~3:1；
所述碱与(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧代乙基)-5-甲基己酸的摩尔比为：1:1~3:1；
步骤（3）中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的水溶液；
所述有机溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种，或其中几种混合； 
反应温度为0~60 ℃；
所述碱与(S)-S-苄基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯的摩尔比为1:1~5:1；
所述双氧水浓度为20%-70% ；
步骤（4）中，所述钯碳含钯量为5%~10%；所述有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃,反应温度为0~60 ℃；反应压力为1~5 MPa。
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