[go: up one dir, main page]

CN103068848A - 抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途 - Google Patents

抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103068848A
CN103068848A CN2011800398761A CN201180039876A CN103068848A CN 103068848 A CN103068848 A CN 103068848A CN 2011800398761 A CN2011800398761 A CN 2011800398761A CN 201180039876 A CN201180039876 A CN 201180039876A CN 103068848 A CN103068848 A CN 103068848A
Authority
CN
China
Prior art keywords
seq
n3pglu
antigen
antibody
binding fragment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800398761A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103068848B (zh
Inventor
J.卢
Y.唐
R.B.德马托斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Priority to CN201510613319.6A priority Critical patent/CN105111308B/zh
Publication of CN103068848A publication Critical patent/CN103068848A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103068848B publication Critical patent/CN103068848B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
    • G01N2800/2821—Alzheimer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明提供抗N3pGluAβ抗体或其抗原-结合片段。另外，本发明提供抗N3pGluAβ抗体或其抗原-结合片段在阿尔茨海默病的治疗中的用途。

Description

抗 N3pGlu 淀粉样蛋白 BETA 肽抗体及其用途
本发明涉及能选择性结合N3pGlu淀粉样蛋白Beta肽的抗体以及它们在淀粉样蛋白Beta (Aβ, 也称为Abeta)肽相关疾病的治疗中的用途。
循环形式的Aβ肽是由前体蛋白即淀粉样蛋白前体蛋白(APP)裂解而产生的38-43个氨基酸(大部分为38、40或42个氨基酸)组成。Aβ从可溶性形式向具有高β-片层含量的不溶性形式的转化以及这些不溶性形式作为神经炎性斑块和脑血管斑块在脑部沉积，已证明与各种疾病和病况相关，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease) (AD)、唐氏综合症(Down's Syndrome)和脑淀粉样蛋白血管病(CAA)。
斑块中存在的沉积物主要由Aβ肽的不均匀混合物组成。N3pGlu Aβ，也称为N3pE或Aβp3-42，是仅见于斑块的Aβ肽截短形式。N3pGlu Aβ缺乏AβN-端的头2个氨基酸残基并具有源自第3个氨基酸位置的谷氨酸的焦谷氨酸。尽管N3pGlu Aβ肽是脑中沉积的Aβ的少量成分，但研究已经证明N3pGlu Aβ肽具有侵袭性聚集(aggressive aggregation)性质并在沉积级联早期积累。
尽管先前已经描述了靶向N3pGlu Aβ肽的多克隆抗体和单克隆抗体(US 7,122,374和WO2010/009987)，但仍然需要高亲和力抗N3pGlu Aβ单克隆抗体，以在体内结合靶标(即斑块结合)并随之降低斑块水平。另外，假如氨基-端和羧基-端的抗Aβ抗体导致脑淀粉样蛋白血管病(CAA)相关的微出血增加，就需要不会导致微出血增加的抗N3pGlu Aβ抗体，即使慢性治疗导致沉积斑块明显减少。
本发明范围之内的抗体是具有多种所需性质的治疗上有用的N3pGlu Aβ肽拮抗剂。本发明的抗体以高亲和力结合人N3pGlu Aβ肽并表现出剂量依赖性体内斑块减少，而不增加脑淀粉样蛋白血管病(CAA)相关的微出血。
本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其25℃时对于人N3pGlu Aβ肽的Kd小于1 x 10-9 M。在一个优选的实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其25℃时对于人N3pGlu Aβ肽的Kd小于9 x 10-10 M。在另一个优选的实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其25℃时对于人N3pGlu Aβ肽的Kd小于7 x 10-10 M。在另一个优选的实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其25℃时对于人N3pGlu Aβ肽的Kd介于9 x 10-10 M和1 x 10-10 M之间。在另一个优选的实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其25℃时对于人N3pGlu Aβ肽的Kd介于9 x 10-10 M和1 x 10-10 M之间。
本发明还提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其25℃时对于人N3pGlu Aβ肽的Kd小于1 x 10-9 M，或小于9 x 10-10 M，或小于7 x 10-10 M，或介于9 x 10-10 M和1 x 10-10 M之间，并能在体内减少斑块。在再一个优选的实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其25℃时对于人N3pGlu Aβ肽的Kd小于1 x 10-9 M，或小于9 x 10-10 M，或小于7 x 10-10 M，或介于9 x 10-10 M和1 x 10-10 M之间，并能在体内减少斑块，而不增加CAA相关的微出血。
本发明也提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其包含LCVR和HCVR，其中LCDR1是KSX1X2SLLYSRX3KTYLN (SEQ ID NO: 51)，LCDR2是AVSKLX4S (SEQ ID NO: 52)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYX5FTX6YYIN (SEQ ID NO: 53)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO: 8)，HCDR3是EGX7TVY (SEQ ID NO: 54)，其中X1是S或T，X2是Q或R，X3是G或S，X4是D或G，X5是D或T，X6是R或D，X7是I、T、E或V。
本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含LCDR1、LCDR2、LCDR3多肽，HCVR包含HCDR1、HCDR2、HCDR3多肽，其选自：
a) LCDR1是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYDFTRYYIN (SEQ ID NO: 6)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3是EGITVY (SEQ ID NO: 9)；
b) LCDR1是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYTFTRYYIN (SEQ ID NO: 7)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3是EGTTVY (SEQ ID NO: 10)；
c) LCDR1是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 40)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3是EGETVY (SEQ ID NO: 41)；
d) LCDR1是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2是AVSKLGS (SEQ ID NO: 35)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYTFTRYYIN (SEQ ID NO: 7)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3是EGTTVY (SEQ ID NO: 10)；和
e) LCDR1是KSTRSLLYSRSKTYLN (SEQ ID NO: 45)，LCDR2是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 40)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3是EGVTVY (SEQ ID NO: 46)。
在一个实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其包含LCVR和HCVR，其中LCDR1是SEQ ID NO: 3，LCDR2是SEQ ID NO: 4，LCDR3是SEQ ID NO: 5，HCDR1是SEQ ID NO: 6，HCDR2是SEQ ID NO: 8，HCDR3是SEQ ID NO: 9。在一个实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其包含LCVR和HCVR，其中LCDR1是SEQ ID NO: 3，LCDR2是SEQ ID NO: 4，LCDR3是SEQ ID NO: 5，HCDR1是SEQ ID NO: 7，HCDR2是SEQ ID NO: 8，HCDR3是SEQ ID NO: 10。在一个优选的实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其包含LCVR和HCVR，其中LCDR1是SEQ ID NO: 3，LCDR2是SEQ ID NO: 4，LCDR3是SEQ ID NO: 5，HCDR1是SEQ ID NO: 40，HCDR2是SEQ ID NO: 8，HCDR3是SEQ ID NO: 41。在一个优选的实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其包含LCVR和HCVR，其中LCDR1是SEQ ID NO: 3，LCDR2是SEQ ID NO: 35，LCDR3是SEQ ID NO: 5，HCDR1是SEQ ID NO: 7，HCDR2是SEQ ID NO: 8，HCDR3是SEQ ID NO: 10。在一个优选的实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其包含LCVR和HCVR，其中LCDR1是SEQ ID NO: 45，LCDR2是SEQ ID NO: 4，LCDR3是SEQ ID NO: 5，HCDR1是SEQ ID NO: 40，HCDR2是SEQ ID NO: 8，HCDR3是SEQ ID NO: 46。
在另一个实施方案中，本发明提供人工程化抗N3pGlu Aβ抗体或其抗原-结合片段，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR和HCVR是选自以下的多肽：
a. SEQ ID NO: 11的LCVR和SEQ ID NO: 12的HCVR；
b. SEQ ID NO: 11的LCVR和SEQ ID NO: 13的HCVR；
c. SEQ ID NO: 11的LCVR和SEQ ID NO: 42的HCVR；
d. SEQ ID NO: 36的LCVR和SEQ ID NO: 37的HCVR；和
e. SEQ ID NO: 47的LCVR和SEQ ID NO: 48的HCVR。
在一个实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 11的LCVR和SEQ ID NO: 12的HCVR。在一个实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 11的LCVR和SEQ ID NO: 13的HCVR。在一个实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 11的LCVR和SEQ ID NO: 42的HCVR。在一个优选的实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 36的LCVR和SEQ ID NO: 37的HCVR。在一个优选的实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 47的LCVR和SEQ ID NO: 48的HCVR。
本发明也提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述LC多肽和HC多肽选自：
a) SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 15的HC；
b) SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 16的HC；
c) SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 44的HC；
d) SEQ ID NO: 38的LC和SEQ ID NO: 39的HC；和
e) SEQ ID NO: 49的LC和SEQ ID NO: 50的HC。
在一个实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 15的HC。在一个实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 16的HC。在一个实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 44的HC。在一个优选的实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 38的LC和SEQ ID NO: 39的HC。在一个优选的实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含SEQ ID NO: 49的LC和SEQ ID NO: 50的HC。
在一个优选的实施方案中，所述抗N3pGlu Aβ单克隆抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC是SEQ ID NO: 14的多肽，每条HC是SEQ ID NO: 15的多肽。在一个优选的实施方案中，所述抗N3pGlu Aβ单克隆抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC是SEQ ID NO: 14的多肽，每条HC是SEQ ID NO: 16的多肽。在一个优选的实施方案中，所述抗N3pGlu Aβ单克隆抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC是SEQ ID NO: 14的多肽，每条HC是SEQ ID NO: 44的多肽。在一个优选的实施方案中，所述抗N3pGlu Aβ单克隆抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC是SEQ ID NO: 38的多肽，每条HC是SEQ ID NO: 39的多肽。在一个优选的实施方案中，所述抗N3pGlu Aβ单克隆抗体包含两条轻链和两条重链，其中每条LC是SEQ ID NO: 49的多肽，每条HC是SEQ ID NO: 50的多肽。
本发明也提供药物组合物，其包含本发明抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含本发明抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个优选的实施方案中，所述药物组合物还额外包含一种或多种治疗成分。
再一方面，本发明提供治疗Aβ肽活性相关病况的方法，其包括给予有需要的人类患者本发明的抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或抗原-结合片段。
再一方面，本发明提供治疗选自以下的病况的方法：临床或临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、唐氏综合症、和临床或临床前CAA，所述方法包括给予有需要的人本发明的抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段。在一个优选的实施方案中，本发明提供治疗阿尔茨海默病的方法。
再一方面，本发明提供用于治疗的抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段。在一个优选的实施方案中，本发明提供用于治疗选自以下的病况的抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段：临床或临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、唐氏综合症或临床或临床前CAA。在一个更优选的实施方案中，本发明提供用于治疗阿尔茨海默病的抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段。在另一个优选的实施方案中，本发明提供用于预防选自以下的病况的抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段：临床或临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、临床或临床前CAA。在一个更优选的实施方案中，本发明提供用于预防阿尔茨海默病的抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段。
再一方面，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段在制备用于治疗选自以下的病况的药物中的用途：临床或临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、唐氏综合症和临床或临床前CAA。在一个优选的实施方案中，本发明提供抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
全长抗体是包含由二硫键相连的2条重(H)链和2条轻(L)链的免疫球蛋白分子。每条链的氨基端部分包括大约100-110个氨基酸的可变区，其主要是通过其中所含的互补决定区(CDR)而负责抗原识别。每条链的羧基-端部分限定了恒定区，其主要负责效应子功能。
CDR分散在称为构架区(FR)的保守区域。每个轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)是由3个CDR和4个FR组成，从氨基-端到羧基-端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。轻链的3个CDR称为“LCDR1、LCDR2和LCDR3”，重链的3个CDR称为“HCDR1、HCDR2和HCDR3”。CDR含有与抗原形成特异性相互作用的大部分残基。LCVR区和HCVR区内CDR氨基酸残基的编号和位置依照众所周知的Kabat编号规定。
轻链分为kappa或lambda，其特征在于如本领域已知的特定恒定区。重链分为gamma、mu、alpha、delta或epsilon，并定义抗体的同种型分别为IgG、IgM、IgA、IgD或IgE。IgG抗体还可进一步分为亚类，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。每一重链类型的特征在于具有本领域众所周知的序列的特定恒定区。
本文所用的术语“单克隆抗体(Mab)”是指源自或分离自单拷贝或克隆的抗体，包括例如任何真核生物克隆、原核生物克隆或噬菌体克隆，而不是指所产生的方法。本发明的Mab优选存在为均匀或基本均匀的群体。完整的Mab含有2条重链和2条轻链。术语“抗原-结合片段”包括例如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段和单链Fv片段。本发明的单克隆抗体及其抗原-结合片段可通过例如重组技术、噬菌体展示技术、合成技术例如CDR-移植、或这些技术的组合、或本领域已知的其它技术而产生。例如，可用人抗N3pGlu Aβ或其片段来免疫小鼠，回收和纯化所得抗体，然后可通过基本如下述实施例所公开的方法评价，以确定它们是否具有与本文所公开的抗体化合物类似或相同的结合和功能性质。抗原-结合片段也可通过常规方法来制备。制备和纯化抗体和抗原-结合片段的方法是本领域众所周知的，并可参见例如Harlow和Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 第5-8和15章, ISBN 0-87969-314-2。
术语“人工程化抗体”是指具有本发明的结合和功能性质、其构架区基本上是人或完全是人的、并围绕着源自非人类抗体的CDR的单克隆抗体。这样的人工程化抗体的“抗原-结合片段”包括例如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段和单链Fv片段。“构架区”或“构架序列”是指构架区1-4中的任一个。本发明的人工程化抗体和其抗原-结合片段包括这样的分子：其中构架区1-4中的任一个或多个基本上是人或完全是人的，即其中存在着个体基本上或完全是人构架区1-4的任何可能组合。例如，这包括这样的分子：其中构架区1和构架区2、构架区1和构架区3、构架区1、2和3等，基本上是人或完全是人的。基本上是人的构架是与已知人种系构架序列具有至少大约80%序列同一性的那些。优选地，基本上是人的构架与已知人种系构架序列具有至少大约85%、大约90%、大约95%或大约99%序列同一性。
完全人构架是与已知人种系构架序列相同的那些。人构架种系序列可得自ImMunoGeneTics (IMGT)，通过他们的网址http://imgt.cines.fr，或得自The Immunoglobulin FactsBook，Marie-Paule Lefranc和Gerard Lefranc, Academic Press, 2001, ISBN 012441351。例如，种系轻链构架可选自：Al1、A17、A18、A19、A20、A27、A30、LI、L1I、L12、L2、L5、L15、L6、L8、O12、O2和O8，种系重链构架区可选自：VH2-5、VH2-26、VH2-70、VH3-20、VH3-72、VHI-46、VH3-9、VH3-66、VH3-74、VH4-31、VHI-18、VHI-69、VI-13-7、VH3-11、VH3-15、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-48、VH4-39、VH4-59和VH5-5I。
除了本文所公开的具有本发明类似功能性质的那些，人工程化抗体也可用若干不同方法来产生。本文所公开的具体抗体化合物可用作模板或亲代抗体化合物，以制备额外的抗体化合物。在一种方法中，将亲代抗体化合物CDR移植到与亲代抗体化合物构架具有高度序列同一性的人构架中。新构架的序列同一性通常将与亲代抗体化合物中相应构架序列具有至少大约80%、至少大约85%、至少大约90%、至少大约95%、或至少大约99%同一性。这种移植可导致结合亲和力下降，与亲代抗体相比。如果在这种情况下，可在某些位置上将构架回复突变至亲代构架，根据以下文献所公开的具体标准：Queen等(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:2869。描述可用于使小鼠抗体人源化的方法的额外参考文献包括美国专利号4,816,397；5,225,539；和5,693,761；计算机程序ABMOD和ENCAD，描述于Levitt (1983) J. Mol. Biol. 168:595-620；和以下的方法：Winter及其合作者(Jones等(1986) Nature 321:522-525；Riechmann等(1988) Nature 332:323-327；和Verhoeyen等(1988) Science 239:1534-1536。
对考虑用于回复突变的残基的鉴定可如下进行：
当一个氨基酸落入以下范畴时，所用的人种系序列的构架氨基酸(“受体构架”)被来自亲代抗体化合物的构架的构架氨基酸(“供体构架”)取代；
(a) 受体构架的人构架区氨基酸对于人构架在该位置而言是不常见的，而供体免疫球蛋白中的相应氨基酸对于人构架在该位置而言却是典型的；
(b) 氨基酸位置紧邻CDR中的一个；或
(c) 在三维免疫球蛋白模型中，构架氨基酸的任何侧链原子在CDR氨基酸任何原子的大约5-6埃(中心-到-中心)之内。
当受体构架的人构架区中的每个氨基酸和供体构架中相应氨基酸对于人构架在该位置而言通常是不常见的时，这样的氨基酸可被对于人构架在该位置而言是典型的氨基酸取代。这样的回复突变标准使得能够恢复亲代抗体化合物的活性。
具有本文所公开抗体化合物的类似功能性质的人工程化抗体的另一制备方法包括在移植的CDR内随机突变氨基酸，而不改变构架，然后筛选具有与亲代抗体化合物同样良好或更好的结合亲和力和其它功能性质的所得分子。也可将单一突变引入每个CDR内的每个氨基酸位置，然后评价这类突变对结合亲和力和其它功能性质的影响。可将产生改进的性质的单一突变组合起来，以评价它们彼此组合的影响。
此外，前述两种方法的组合是可能的。CDR移植之后，可回复突变特定构架区，除了将氨基酸变化引入CDR内。该方法学描述于Wu等(1999) J. Mol. Biol. 294:151-162。
应用本发明教导，本领域技术人员可使用通用技术，例如定点诱变，以取代本文所公开的CDR和构架序列内的氨基酸并由此产生其它源自本发明序列的可变区氨基酸序列。所有备选的天然发生的氨基酸都可引入特定取代位点。然后，本文所公开的方法可用于筛选这些额外的可变区氨基酸序列，以鉴定具有指定体内功能的序列。按照此方式，可鉴定出适于制备本发明的人工程化抗体及其抗原-结合部分的更多的序列。优选地，构架内的氨基酸取代限制在本文所公开的4轻链中的任一或多个和/或重链构架区之内的1、2或3个位置。优选地，CDR内的氨基酸取代限制在3轻链中的任一或多个和/或重链CDR之内的1、2或3个位置。上述这些构架区和CDR内的多种改变的组合也是可能的。
术语“治疗”(或“处理”)是指包括减缓、打断、停止、控制、终止、减少或逆转抗N3pGlu Aβ抗体相关的现有症状、病症、病况或疾病的进程或严重程度的过程，但不一定包括完全消除所有疾病相关的症状、病况或病症。
本发明的抗体可用作人类医学中的药物，其通过各种途径给予。最优选地，这类组合物用于胃肠外给药。这类药物组合物可通过本领域众所周知的方法制备(参见例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版(1995), A. Gennaro 等, Mack Publishing Co.)，并且包含本文所公开的抗体或其抗原-结合片段，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
以下测定的结果证明本发明的单克隆抗体和其抗原-结合片段可用于治疗Aβ肽活性相关的病况，例如阿尔茨海默病、唐氏综合症和CAA。
实施例 1: 抗体的产生
起始抗体的产生：FVB转基因小鼠用在37℃预处理过夜以形成聚集体的N-端截短的和焦谷氨酸-修饰的人淀粉样蛋白β肽3-42 (N3pGlu)免疫接种。收获小鼠脾细胞，Aβ1-40反应性B细胞经MACS耗尽。分选剩余细胞与聚集的N3pGlu Aβ肽的结合。从所选B细胞中分离RNA，并使用oligo dT转化为cDNA。使用抗体信号序列引物通过PCR获取抗体重链可变区和轻链可变区，并通过Kunkel诱变克隆到噬菌体载体中，以制备Fab文库。通过单点ELISA (SPE)筛选Fab文库与聚集的N3pGlu肽的结合，并针对Aβ1-40进行反向筛选。通过DNA测序、fab表达和与N3pGlu Aβ肽的结合、以及不与可溶性Aβ1-40或Aβ1-42肽结合来表征阳性克隆。
构建单个氨基酸突变文库并通过SPE筛选与聚集的N3pGlu Aβ肽、但不与Aβ1-42的结合。将有益突变组合到组合文库中。选择亲和力优化的组合变体并转化到小鼠IgG1中，用于通过BIACORE®的亲和力测量和通过免疫组织化学的Aβ斑块结合。从所鉴定的克隆，以小鼠IgG1 (mE8)和IgG2a (mE8c)同种型的形式制备mAb蛋白，用于体内功效研究。mE8不与小鼠N3pGlu Aβ序列(mpE3-16)或人Aβ1-42结合。
人种系构架VH1-69/JH6和Vk-A18/JK2用于起始的人源化。将mE8抗体的CDR (具有4个亲和力突变)移植到人构架中，得到抗体hE8-C6。对hE8-C6主链进行进一步亲和力优化，并将有益突变组合，以制备高亲和力的人源化变体R5、R17、R24和2420。
第二轮优化，以改进药物可开发性 (developability) ：2种人源化变体，hE8-C6和R17，被选作主链，用于第二轮优化，以便通过降低与细胞的非特异性结合以改进抗体的血清半衰期，并增加抗体与可溶性N3pGlu Aβ肽的亲和力。合成由N3pGlu Aβ的N-端14个氨基酸(pE3-16B)组成的生物素化可溶性肽并且评价其与N3pGlu Aβ肽对于抗体mE8结合的等价性。开发了使用pE3-16B的高通量filter life测定并用于所有后续文库筛选。来自filter lift筛选的所有命中(hit)都通过与聚集的N3pGlu Aβ的结合而得以证实。
使用filter lift测定再次筛选hE8-C6变体文库，鉴定一组有益突变。将它们的亚组用于制备组合文库。4个组合变体(CoII-E10、CoII-G2、CoII-G8和CoII-E2)选自该方法。
计算机建模用于创建hE8-C6、R17、R24和其它变体的V-区结构模型。结构模型分析鉴定为亲和力优化而引入并簇集在结合位点的正电荷，这是抗体与细胞的非特异性结合的潜在原因。根据建模，选择若干位置用于引入变化，以平衡表面静电压。通过将来自文库筛选的某些有益突变和结构建模所限定的改变组合而合成组合文库。从这样的工作中选出3个变体(R17m-B4、R17m-A12和R17m-B12)用于进一步研究。
结构模型分析也发现轻链构架残基Y36和重链CDR3中的残基之间的立体冲突。将突变Y36L引入hE8-C6轻链，得到变体hE8L。发现仅该构架变化同时对抗体亲和力的增加和非特异性细胞结合的减少具有显著影响。
其它工作是测试不同人构架，用于人源化。将mE8抗体的CDR移植到构架VH5-51/VKO2和VH3-23/VKA2上。经测定，在N3pGlu Aβ结合中，具有VH5-51/VKO2的人源化Fab (hE8-51O2)相当于(如果不是优于)hE8-C6。将额外有益突变引入hE8-51O2中，得到组合变体CI-A1、CI-B6、CI-C7和CI-B8。
经过所有体外测定(包括用于抗体特异性和亲和性的ELISA和BIACORE®，非特异性细胞结合，和IHC染色)之后，选择5种变体mAb即B12L、CI-C7、hE8L、R17L和R17。
可基本上按照以下所述来制备和纯化抗体。合适的宿主细胞，例如HEK 293、EBNA或CHO，经过用表达系统瞬时或稳定转染，用于分泌抗体，使用优化的预定HC:LC载体比例或者同时编码HC例如SEQ ID NO: 56和SEQ ID NO: 43、以及LC 例如SEQ ID NO: 55的单个载体系统。使用多种通用技术中的任一种对其中已分泌抗体的澄清培养基进行纯化。例如，可将培养基方便地上样到蛋白A或G琼脂糖FF柱(其已用相容的缓冲液例如磷酸缓冲盐水(pH 7.4)平衡)。洗涤柱子，以除去非特异性结合成分。洗脱结合的抗体，例如通过pH梯度(例如0.1 M磷酸钠缓冲液pH 6.8至0.1 M柠檬酸钠缓冲液pH 2.5)。检测抗体流分，例如通过SDS-PAGE，然后将其合并。根据预期用途，任选进一步纯化。可使用常规技术将抗体浓缩和/或对其进行无菌过滤。可通过常规技术有效去除可溶性聚集体和多聚体，所述技术包括大小排阻、疏水性相互作用、离子交换或羟基磷灰石色谱。经过这些色谱步骤之后，抗体纯度大于99%。可将产物在-70℃立即冷冻或可冻干。本发明的这些抗体的氨基酸序列提供如下：
表 1- 抗体 SEQ ID NO
抗体 轻链 重链 LCVR HCVR
I (B12L) 14 15 11 12
II (R17L) 14 16 11 13
III (hE8L) 14 44 11 42
IV (R17) 38 39 36 37
V (CI-C7) 49 50 47 48
VI (mE8) 22 23 20 21
VII (mE8c) 22 24
实施例 2: 对可溶性 N3pGlu 的结合亲和力
用BIACORE® 2000仪器测量的表面等离振子共振用于测量N3pGlu Aβ 与抗N3pGlu抗体的结合。除非另有说明，否则所有试剂和材料都来自BIACORE® AB (Upsala, Sweden)。所有测量都在25℃进行。将样品溶于HBS-EP缓冲液(150 mM 氯化钠, 3 mM EDTA, 0.005% (w/v)表面活性剂P-20和10 mM HEPES, pH 7.4)。
合成具有位置变化的一系列Abeta肽(甘氨酸突变体)，以评价指定残基对抗体结合的影响并因而鉴定其性质和抗体识别所需的序列：
肽名称　　Abeta 3-16 序列
pE3-16　　Pyr-EFRHDSGYEVHHQK-生物素　　　　SEQ ID NO: 25
E3-16 　　EFRHDSGYEVHHQK-生物素 　　　　　SEQ ID NO: 26
pEG4 　　Pyr-EGRHDSGYEVHHQK-生物素　　　　SEQ ID NO: 27
mpE3-16　Pyr-EFGHDSGFEVHHQK-生物素(啮齿类)　SEQ ID NO: 28
pEG6 　　Pyr-EFRGDSGYEVHHQK-生物素 　　　　SEQ ID NO: 29
pEG7 　　Pyr-EFRHGSGYEVHHQK-生物素 　　　　SEQ ID NO: 30
pEG8 　　Pyr-EFRHDGGYEVHHQK-生物素 　　　　SEQ ID NO: 37
pEF10　　Pyr-EFRHDSGFEVHHQK-生物素　　　　　SEQ ID NO: 39
通过比较Aβ 1-42结合与Aβ 3-16与pE3-16 (分别SEQ ID NO:1与SEQ ID NO:26与SEQ ID NO:25)，评价截短的(des 1,2)和修饰的形式的谷氨酸(3 pyr-E或3 pyr-Glu)的重要性。将肽溶于PBS，浓度为5mg/ml，然后再稀释，用于结合实验。
使用抗体捕获、肽注射/缔合、为了离解而延长缓冲液流、以及表面再生的多个分析循环，评价结合。对于抗体捕获步骤，根据所捕获的抗体类型，将CM5芯片用蛋白A或山羊抗小鼠Fc固定。除了对于小鼠抗体之外，每个循环的组成为：以5 μl/min注射约5-7 μL 10 μg/mL抗N3pGlu抗体 (捕获大约3,000 RU)，以50 μl/min注射100 μL肽 (1000 nM – 62.5 nM，每个循环2倍系列稀释)，然后是10分钟解离。对于小鼠抗体，流速为50 μL/min，并注射20 μL 50μg/ml的小鼠抗体。在这两种情况下，芯片表面用20 μL 10 mM甘氨酸盐酸盐(pH 1.5)再生。然后，在BIAevaluation分析软件中使用1:1结合模型，从每个循环的缔合速率和解离速率求出结合亲和力(KD)。抗N3pGlu抗体B12L和R17L和亲代小鼠抗体(mE8C)特异性识别N3pGlu Aβ，其KD小于1 nM。抗N3pGlu抗体B12L和R17L和亲代小鼠抗体(mE8C)也以类似的亲和力结合pE3-16，表明表位位于肽的该区域内。针对甘氨酸突变肽的抗体结合分析表明，对结合而言至关重要的残基是从3至7：位置3的pyroE，位置4的F，位置5的R，位置6的H，位置7的D。本发明抗体对Aβ1-40的可检测结合却检测不到。
实施例 3: 对聚集的 N3pGlu 的结合亲和力
也进行了BIACORE®实验，以监测抗N3pGlu抗体对聚集的N3pGlu Aβ的结合。在本实验中，通过胺偶联化学，以不同密度将N3pGlu Aβ肽固定在CM-5芯片上的流动池2 (低密度，LD)、3 (中密度，MD)和4 (高密度，HD)。固定不同水平的N3pGlu Aβ肽，以检查表面密度对抗N3pGlu抗体结合的影响。固定之后，大部分N3pGlu Aβ聚集在表面，正如通过仅识别单体肽的对照Mab不结合而确定的那样。这种聚集形式的肽模拟了聚集的abeta肽的原纤维或淀粉样蛋白形式的性质，其中肽的N-端区暴露出来并可被抗体靶向。
在25℃使用多个分析循环来评价结合。每个循环以50 μL/min的流速进行，并由以下步骤组成：注射250 μL N3pGlu抗体溶液(每个循环开始为500 nM并使用2倍系列稀释)，然后是20分钟解离，并用约30 μL 10 mM甘氨酸盐酸盐(pH 1.5)再生。在BIAevaluation软件中使用不均匀的配体模型，评价每个循环的缔合速率和解离速率。因为1:1结合模型不拟合数据，所以不均匀的拟合得到2个结合亲和力(低亲和力和高亲和力)。R17L和B12L抗体和亲代鼠抗体mE8c与聚集的N3pGlu Aβ以高亲和力KD,1 <100 pM和低亲和力KD,2<10 nM而结合。最大结合信号(Rmax)计算为高和低亲和力结合的Rmax的总和。Rmax显示出随表面上肽密度增加而增加，正如当在更高密度表面有更多结合位点可用时所预期的。这些结合研究表明本发明抗体与聚集的N3pGlu Aβ结合。
实施例 4: 离体靶结合 (Engagement) 研究
用外源加入的Aβ抗体进行免疫组织化学分析，以测定在来自固定PDAPP脑(24月龄)的脑切片上的离体靶结合。PDAPP转基因小鼠已显示出现了阿尔茨海默病相关的许多病理学。对于鼠抗体，生物素标签用作标记，因为该实验是在鼠组织上进行，因此直接比较非生物素化非-鼠抗N3pGlu抗体是不合适的。生物素化3D6 N端(1-5)抗体稳健地标记在PDAPP海马中的显著量的沉积的Aβ，而生物素化mE8则仅标记沉积物亚类。与人AD脑不同，在PDAPP脑中的绝大多数沉积的Aβ是全长的。观察了对于非生物素化抗N3pGlu抗体例如B12L和R17L (与mE8相比)的类似的斑块标记。对于小鼠或人的对照IgG，未观察到特异性斑块标记。因为沉积的Aβ的组成和类似结构在AD脑中有极大的不同，所以研究了非生物素化抗N3pGlu (3 ug/ml)抗体，以确定它们是否与新鲜冷冻的AD脑的脑切片上沉积的Aβ结合。阳性对照抗体(生物素化3D6)强烈地标记了AD脑中的许多Aβ斑块，而阴性对照抗体(鼠和人IgG)却缺乏任何可辨识的结合。若干非生物素化抗N3pGlu抗体例如B12L和R17L类似地与沉积的Aβ结合。这些组织学研究表明，本发明的抗N3pGlu抗体可离体地结合沉积的Aβ靶标。
实施例 5: 体内靶标结合研究
测量了抗N3pGlu抗体结合体内沉积靶标的能力。用生物素化鼠抗体3D6和mE8c以40 mg/kg每周经腹膜内(IP)给予，进行了亚慢性4周研究。在实验结束时收获脑，并通过脑组织检查测定靶标结合水平。注射了生物素化3D6的动物仅沿海马沟具有斑块标记，而注射了生物素化mE8c的小鼠在海马区和皮质区具有稳健的斑块标记。在更急性的3天测定中观察到非常类似的靶标结合模式(3D6海马沟染色和在海马区和皮质区的mE8标记)。这些结果强烈地表明同时与可溶性和不溶性Aβ结合的3D6抗体被可溶性Aβ饱和并因而不能与所需的沉积的靶标结合。完全相反的是，鼠抗N3pGlu抗体mE8c在这两个关键的脑区一贯地结合预期的靶标。在类似的3天体内研究中评价了高和低剂量的R17L和B12L抗N3pGlu抗体。抗体经IP注射，剂量为10mg/kg (低剂量)或40mg/kg (高剂量)。研究结束时，收获血浆和脑并测定血浆PK。将脑切片并在姊妹切片上用抗人抗体(以检测结合的抗N3pGlu抗体)和3D6 (以检测切片中沉积靶标的总量)进行免疫组织化学。为了更好地量化体内靶标结合水平，将抗N3pGlu抗体结合区%针对可能靶标的总区域% (经外源3D6免疫组织化学显示的总沉积Aβ)而归一化。另外，对于每只小鼠，将总靶标结合%针对血浆药物动力学(PK)值而归一化，因为在研究结束时检测到显著暴露。发现R17L和B12L抗N3pGlu抗体都以类似分布与沉积的斑块结合，正如用鼠抗N3pGlu抗体(mE8)所观察到的那样。这些结果表明R17L和B12L抗N3pGlu抗体当周身给予时，可跨越血脑屏障并与预期的沉积Aβ靶标结合，而同时与可溶性和不溶性Aβ结合的抗体却被可溶性Aβ饱和，而不能与预期的沉积靶标结合。
实施例 6: 治疗性斑块减少研究
在23-月龄PDAPP小鼠中进行治疗性斑块减少研究，使用以下抗体：阴性对照抗体(IgG2a)、3D6、mE8 (IgG1)和mE8c (IgG2a)。老龄PDAPP小鼠每周经皮下注射12.5 mg/kg各种抗体，共3个月。在研究开始时(零时)对一组小鼠进行尸体解剖，以确定23月龄的起始斑块负荷。研究结束时，获取血浆并加工处理脑，用于生化和组织学结果(每次一半脑)。将海马区和皮质区在5M胍中均质化并通过酸性脲凝胶、接着用蛋白质印迹测量Aβ含量。对来自23-月龄的零时和阴性抗体对照(26月龄)组群的海马胍裂解液进行分析，显示沉积的Aβ1-42的非显著性增加；因而证实PDAPP小鼠脑在斑块平台(plaque plateau)。与先前在老龄PDAPP小鼠中的研究类似，用比较抗体3D6进行治疗，对斑块减少无影响。用N3pGlu抗体、mE8或mE8c进行治疗，明显导致斑块减少，与IgG2a阴性对照抗体相比(分别为p<0.01和p<0.001)(表2)。mE8和mE8c减少了海马Aβ1-42分别达约38%和约53%。具有最大效应子功能的N3pGlu抗体mE8c倾向于比最小效应子功能抗体mE8更有效(与对照相比)，然而这种差异未达到统计学显著性。另外，mE8c抗体显著降低了海马中的约30%Aβ1-42，与零时小鼠相比(t-检验；p<0.0066)，由此表明先前沉积的斑块的清除。对皮质胍裂解液进行分析，得到非常类似的结果，除了仅具有最大效应子功能的mE8c显著降低Aβ1-42沉积之外。这些结果表明用本实施例的N3pGlu抗体进行慢性治疗，在老龄PDAPP小鼠中以效应子功能依赖性方式显著减少了斑块沉积。另外，这些结果支持了以下假说：能同时结合可溶性和不溶性Aβ的Aβ抗体与靶标的不良结合(与衰老相反)是它们用时治疗实例时缺乏功效的病因性因素：
表 2- 海马和皮质的斑块减少 (ng Aβ1-42 /mg 湿重 )
Figure 295965DEST_PATH_IMAGE001
。
实施例 7: 老龄 PDAPP 小鼠中的微出血分析
进行了组织学研究，以研究在老龄PDAPP小鼠中导致斑块减少降低的N3pGlu抗体的作用机制，是否会导致CAA相关微出血的恶化。先前研究表明，用某些抗Aβ氨基-端和羧基-端的抗体对老龄APP转基因小鼠进行治疗，将会导致CAA相关微出血增加(Pfeifer等，2002；Wilcock等，2004；Racke等，2005)。尽管这种潜在不良事件的机制尚不清楚，但是2个非互斥性假说已经提出：Aβ在脑血管中再次分布(Wilcock等，2004)或抗体与已有CAA直接结合(Racke等，2005)。生化和组织学分析表明Aβp3-x在AD 患者和老龄PDAPP小鼠中都是CAA的要素。在用N3pGlu和对照抗体治疗性治疗了的老龄PDAPP小鼠(23至26月龄)中对微出血进行了详细的组织学分析，共3个月，每周经皮下注射12.5 mg/kg。微出血分析的阳性对照是经3D6 慢性治疗的动物，其先前已经证明该抗Aβ 氨基-端抗体显著恶化微出血(Racke等，2005)。 研究结束时，将每只动物的一半脑固定(drop-fix)在4%甲醛中并包埋在石蜡中。将包含2mm组织的冠状切面切到50个玻片(每玻片4个10 μm切片)。将跨越2mm组织的均匀间隔的11个玻片用Perls Blue染色，以显示血铁质(因微出血而导致的细胞铁积累)。以盲方式，对每玻片上两个切片进行手工计数。老龄PDAPP小鼠用3D6进行慢性治疗(阳性对照)，极大地增加了微出血(p<0.001)。 重要的是，证明了用mE8 (IgG1)或mE8c (IgG2a)进行治疗都不会使微出血恶化，甚至当这些N3pGlu抗体在这些动物中显著降低沉积的Aβ时。这些结果表明本实施例的N3pGlu抗体在老龄PDAPP小鼠中不会恶化CAA相关的微出血。
Figure 562998DEST_PATH_IMAGE002
Figure 486458DEST_PATH_IMAGE005
Figure 240787DEST_PATH_IMAGE006
Figure 40116DEST_PATH_IMAGE007
Figure 563501DEST_PATH_IMAGE008
Figure 993346DEST_PATH_IMAGE009
Figure 297288DEST_PATH_IMAGE010
Figure 572412DEST_PATH_IMAGE011
。
Figure IDA00002838140200011
Figure IDA00002838140200051
Figure IDA00002838140200071
Figure IDA00002838140200081
Figure IDA00002838140200091
Figure IDA00002838140200101
Figure IDA00002838140200111
Figure IDA00002838140200121
Figure IDA00002838140200131
Figure IDA00002838140200141
Figure IDA00002838140200151
Figure IDA00002838140200161
Figure IDA00002838140200171
Figure IDA00002838140200181
Figure IDA00002838140200191
Figure IDA00002838140200201
Figure IDA00002838140200211
Figure IDA00002838140200221
Figure IDA00002838140200241
Figure IDA00002838140200251
Figure IDA00002838140200271
Figure IDA00002838140200281
Figure IDA00002838140200291
Figure IDA00002838140200301
Figure IDA00002838140200311
Figure IDA00002838140200321
Figure IDA00002838140200331
Figure IDA00002838140200341
Figure IDA00002838140200351
Figure IDA00002838140200371
Figure IDA00002838140200381
Figure IDA00002838140200391
Figure IDA00002838140200401
Figure IDA00002838140200411
Figure IDA00002838140200421
Figure IDA00002838140200431
Figure IDA00002838140200441
Figure IDA00002838140200451
Figure IDA00002838140200471
Figure IDA00002838140200481
Figure IDA00002838140200491
Figure IDA00002838140200501
Figure IDA00002838140200511
Figure IDA00002838140200521
Figure IDA00002838140200531
Figure IDA00002838140200541
Figure IDA00002838140200551
Figure IDA00002838140200561
Figure IDA00002838140200571
Figure IDA00002838140200581
Figure IDA00002838140200591
Figure IDA00002838140200611

Claims (13)

1. 人工程化抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含LCDR1、LCDR2和LCDR3多肽，HCVR包含HCDR1、HCDR2和HCDR3多肽，其选自：
a) LCDR1是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYDFTRYYIN (SEQ ID NO: 6)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和HCDR3是EGITVY (SEQ ID NO: 9)；
b) LCDR1是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYTFTRYYIN (SEQ ID NO: 7)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和HCDR3是EGTTVY (SEQ ID NO: 10)；
c) LCDR1是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 40)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和HCDR3是EGETVY (SEQ ID NO: 41)；
d) LCDR1是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2是AVSKLGS (SEQ ID NO: 35)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYTFTRYYIN (SEQ ID NO: 7)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和HCDR3是EGTTVY (SEQ ID NO: 10)；和
e) LCDR1是KSTRSLLYSRSKTYLN (SEQ ID NO: 45)，LCDR2是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3是VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDR1是GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 40)，HCDR2是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和HCDR3是EGVTVY (SEQ ID NO: 46)。
2. 权利要求1的人工程化抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR和HCVR是选自以下的多肽：
a) SEQ ID NO: 11的LCVR和SEQ ID NO: 12的HCVR；
b) SEQ ID NO: 11的LCVR和SEQ ID NO: 13的HCVR；
c) SEQ ID NO: 11的LCVR和SEQ ID NO: 42的HCVR；
d) SEQ ID NO: 36的LCVR和SEQ ID NO: 37的HCVR；和
e) SEQ ID NO: 47的LCVR和SEQ ID NO: 48的HCVR。
3. 权利要求1-2的人工程化抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述LC多肽和HC多肽选自：
a) SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 15的HC；
b) SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 16的HC；
c) SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 44的HC；
d) SEQ ID NO: 38的LC和SEQ ID NO: 39的HC；和
e) SEQ ID NO: 49的LC和SEQ ID NO: 50的HC。
4. 权利要求3的人工程化抗N3pGlu Aβ单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含两条轻链和两条重链，其中每条轻链和每条重链是选自以下的多肽：
a) SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 15的HC；
b) SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 16的HC；
c) SEQ ID NO: 14的LC和SEQ ID NO: 44的HC；
d) SEQ ID NO: 38的LC和SEQ ID NO: 39的HC；和
e) SEQ ID NO: 49的LC和SEQ ID NO: 50的HC。
5. 一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的人工程化抗体或其抗原-结合片段，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6. 权利要求5的药物组合物，其还额外包含一种或多种治疗成分。
7. 治疗Aβ肽活性相关病况的方法，其包括给予有需要的人类患者权利要求5或6的药物组合物。
8. 治疗选自以下的病况的方法：临床或临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、唐氏综合症、和临床或临床前淀粉样蛋白血管病(CAA)；所述方法包括给予有需要的人权利要求5或6的药物组合物。
9. 治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予有需要的人权利要求5或6的药物组合物。
10. 用于治疗的权利要求1-4中任一项的人工程化抗体或其抗原-结合片段。
11. 用于治疗Aβ肽活性相关病况的权利要求1-4中任一项的人工程化抗体或其抗原-结合片段。
12. 用于治疗选自以下的病况的权利要求1-4中任一项的人工程化抗体或其抗原-结合片段：临床或临床前阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病、唐氏综合症或者临床或临床前CAA。
13. 用于治疗阿尔茨海默病的权利要求12的人工程化抗体或其抗原-结合片段。
CN201180039876.1A 2010-08-12 2011-08-09 抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途 Active CN103068848B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510613319.6A CN105111308B (zh) 2010-08-12 2011-08-09 抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37302610P 2010-08-12 2010-08-12
US61/373,026 2010-08-12
US61/373026 2010-08-12
PCT/US2011/046994 WO2012021469A1 (en) 2010-08-12 2011-08-09 ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510613319.6A Division CN105111308B (zh) 2010-08-12 2011-08-09 抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103068848A true CN103068848A (zh) 2013-04-24
CN103068848B CN103068848B (zh) 2015-11-25

Family

ID=44543826

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510613319.6A Active CN105111308B (zh) 2010-08-12 2011-08-09 抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途
CN201180039876.1A Active CN103068848B (zh) 2010-08-12 2011-08-09 抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510613319.6A Active CN105111308B (zh) 2010-08-12 2011-08-09 抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途

Country Status (39)

Country Link
US (2) US8679498B2 (zh)
EP (3) EP2603523B1 (zh)
JP (2) JP5980207B2 (zh)
KR (1) KR101498833B1 (zh)
CN (2) CN105111308B (zh)
AU (1) AU2011289629B2 (zh)
BR (1) BR112013004056B8 (zh)
CA (1) CA2805114C (zh)
CL (1) CL2013000390A1 (zh)
CO (1) CO6670526A2 (zh)
CR (1) CR20130016A (zh)
CY (2) CY1120144T1 (zh)
DK (3) DK3339323T3 (zh)
DO (1) DOP2013000029A (zh)
EA (1) EA023021B1 (zh)
EC (1) ECSP13012436A (zh)
ES (3) ES2564252T3 (zh)
GT (1) GT201300036A (zh)
HK (1) HK1180703A1 (zh)
HR (3) HRP20160151T1 (zh)
HU (2) HUE028678T2 (zh)
IL (2) IL224030B (zh)
LT (2) LT3042917T (zh)
MA (1) MA34461B1 (zh)
ME (3) ME03661B (zh)
MX (2) MX342782B (zh)
MY (2) MY163521A (zh)
NO (1) NO3042917T3 (zh)
NZ (2) NZ626665A (zh)
PE (1) PE20130817A1 (zh)
PH (1) PH12013500277A1 (zh)
PL (3) PL3042917T3 (zh)
PT (2) PT3339323T (zh)
RS (3) RS59652B1 (zh)
SG (2) SG10201509330XA (zh)
SI (3) SI2603523T1 (zh)
UA (1) UA107600C2 (zh)
WO (1) WO2012021469A1 (zh)
ZA (1) ZA201300437B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016043997A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Eli Lilly And Company Combination alzheimer therapy using anti-n3pglu abeta antibodies + a bace inhibitor
CN108473566A (zh) * 2016-01-15 2018-08-31 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途
CN109195628A (zh) * 2016-03-15 2019-01-11 伊莱利利公司 组合疗法
CN109415433A (zh) * 2016-07-01 2019-03-01 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途
CN109562167A (zh) * 2016-08-09 2019-04-02 伊莱利利公司 联合治疗
CN109641052A (zh) * 2016-08-18 2019-04-16 伊莱利利公司 BACE-1抑制剂和抗-N3pGlu Aβ抗体的组合疗法
CN109843326A (zh) * 2016-10-21 2019-06-04 伊莱利利公司 组合疗法
CN110582511A (zh) * 2017-04-20 2019-12-17 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉状蛋白β肽抗体及其用途
CN113891746A (zh) * 2019-03-26 2022-01-04 詹森药业有限公司 焦谷氨酸淀粉样蛋白-β的抗体及其用途

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL199534A (en) 2007-01-05 2013-01-31 Univ Zuerich An isolated human antibody capable of detecting a neoepitope in a disease-related protein, a polynucleotide encoding an antibody, a vector containing the polynucleotide, a host cell containing the polynucleotide or vector, a preparation containing the antibody and related methods and uses.
PL3042917T3 (pl) * 2010-08-12 2018-07-31 Eli Lilly And Company Przeciwciała przeciwko peptydowi beta amyloidu N3pGlu i ich zastosowanie
WO2012136552A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 H. Lundbeck A/S ANTIBODIES SPECIFIC TO PYROGLUTAMATED Αβ
EP3102611A4 (en) * 2014-02-03 2017-08-23 Cangene Corporation Humanized beta-amyloid binding molecules and uses thereof
WO2015175769A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Biogen Ma Inc. Methods for the detection of amyloid beta oligomers in biological samples
EP3693389B1 (en) * 2014-07-10 2024-09-04 Universität Zürich Immune-stimulating monoclonal antibodies against human interleukin-2
MA41115A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Biogen Int Neuroscience Gmbh Procédé de traitement de la maladie d'alzheimer
JP2018501482A (ja) 2014-12-19 2018-01-18 プロビオドルグ エージー ｐＧｌｕ−Ａｂｅｔａペプチドの検出のための新規の方法
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
CN106699888B (zh) * 2015-07-28 2020-11-06 上海昀怡健康科技发展有限公司 一种pd-1抗体及其制备方法和应用
ES2901133T3 (es) * 2015-09-23 2022-03-21 Regeneron Pharma Anticuerpos biespecíficos anti-CD3 optimizados y usos de los mismos
IL260218B2 (en) 2016-01-11 2023-04-01 Novartis Ag Humanized monoclonal antibodies that elicit an immune response against interleukin-2, and their fusion proteins
AR107774A1 (es) * 2016-03-16 2018-05-30 Lilly Co Eli Terapia de combinación, método para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
MX2019004763A (es) 2016-10-28 2019-07-01 H Lundbeck As Tratamientos de combinacion que comprenden imidazopirazinonas para el tratamiento de trastornos psiquiatricos y/o cognitivos.
MX2019004859A (es) 2016-10-28 2019-06-20 H Lundbeck As Tratamientos de combinacion que comprenden la administracion de imidazopirazinonas.
TW201827467A (zh) 2016-11-03 2018-08-01 比利時商健生藥品公司 焦穀胺酸類澱粉蛋白－β之抗體及其用途
CA3070446A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Immutics, Inc. Treating cancer by blocking the interaction of tim-3 and its ligand
ES2945165T3 (es) 2017-08-22 2023-06-28 Biogen Ma Inc Composiciones farmacéuticas que contienen anticuerpos anti-beta-amiloides
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
PL3723807T3 (pl) 2017-12-14 2022-01-24 H. Lundbeck A/S Leczenie skojarzone obejmujące podawanie 1h-pirazolo­[4,3-b]pirydyn
US11535611B2 (en) 2017-12-20 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Pyrazolo[3,4-B]pyridines and imidazo[1,5-B]pyridazines as PDE1 inhibitors
MX2022004311A (es) 2019-10-15 2022-05-10 Lilly Co Eli Estirpes celulares de mamiferos con deficiencia de lipasa/esterasa modificadas geneticamente de manera recombinante.
WO2021257808A2 (en) * 2020-06-17 2021-12-23 Proviva Therapeutics (Hong Kong) Limited Antibodies to fibroblast activation protein and b7h3
KR20230039734A (ko) 2020-07-23 2023-03-21 오타이르 프로테나 리미티드 항-Aβ 항체
CN116547292A (zh) * 2020-10-02 2023-08-04 伊莱利利公司 用于减少抗体纯化过程中的宿主细胞蛋白质含量的方法和具有减少的宿主细胞蛋白质含量的抗体组合物
TWI843040B (zh) 2021-01-11 2024-05-21 美商美國禮來大藥廠 抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途
TW202300518A (zh) 2021-03-12 2023-01-01 美商美國禮來大藥廠 抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途
TW202300517A (zh) 2021-03-12 2023-01-01 美商美國禮來大藥廠 抗類澱粉β抗體及其用途
AU2022371475A1 (en) 2021-10-22 2024-05-09 Eli Lilly And Company O-glcnacase (oga) inhibitor combination therapy
CN118475609A (zh) 2021-10-29 2024-08-09 伊莱利利公司 靶向白细胞介素-34的化合物和方法
JP2024542999A (ja) 2021-10-29 2024-11-19 イーライ リリー アンド カンパニー インターロイキン－３４を標的とする化合物及び方法
AU2022376931A1 (en) 2021-10-29 2024-05-02 Eli Lilly Company Compounds and methods targeting interleukin-34
AR127484A1 (es) 2021-10-29 2024-01-31 Lilly Co Eli Compuestos y métodos dirigidos a interleucina-34
IL314657A (en) 2022-02-03 2024-09-01 Lilly Co Eli Regional tau imaging for diagnosing and treating alzheimer's disease
IL318102A (en) 2022-07-21 2025-02-01 Lilly Co Eli Pharmaceutical solutions of anti-n3pglu aβ antibodies and their uses
TW202440628A (zh) 2022-12-22 2024-10-16 瑞典商生物極公司 新抗體

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006036291A2 (en) * 2004-07-30 2006-04-06 Rinat Neuroscience Corp. Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same
US7122374B1 (en) * 2002-04-09 2006-10-17 Takaomi Saido Amyloid beta-protein 3(pE)-42 antibodies and uses thereof
CN1922209A (zh) * 2004-02-23 2007-02-28 伊莱利利公司 抗Αβ抗体
WO2010009987A2 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 Probiodrug Ag Diagnostic antibody assay

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
EP1911765A3 (en) 2002-07-24 2008-04-23 Innogenetics N.V. Prevention, treatment and diagnosis of diseases associated with Beta-Amyloid formation and/or aggregation
WO2005018424A2 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits
WO2005025616A1 (ja) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 抗体の用途
EP2046833B9 (en) 2006-07-14 2014-02-19 AC Immune S.A. Humanized antibody against amyloid beta
AU2008242648B2 (en) * 2007-04-18 2013-09-12 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of cerebral amyloid angiopathy
JP2011522842A (ja) 2008-06-12 2011-08-04 アフィリス・アクチェンゲゼルシャフト パーキンソン病に関連する症状の治療のための化合物
EP2321348A2 (en) 2008-07-09 2011-05-18 University of Zürich Method of promoting neurogenesis
US8795664B2 (en) 2010-06-04 2014-08-05 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Monoclonal antibodies targeting amyloid beta oligomers
PL3042917T3 (pl) * 2010-08-12 2018-07-31 Eli Lilly And Company Przeciwciała przeciwko peptydowi beta amyloidu N3pGlu i ich zastosowanie

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122374B1 (en) * 2002-04-09 2006-10-17 Takaomi Saido Amyloid beta-protein 3(pE)-42 antibodies and uses thereof
CN1922209A (zh) * 2004-02-23 2007-02-28 伊莱利利公司 抗Αβ抗体
WO2006036291A2 (en) * 2004-07-30 2006-04-06 Rinat Neuroscience Corp. Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same
WO2010009987A2 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 Probiodrug Ag Diagnostic antibody assay

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OLIVER WIRTHS ET AL: "Pyroglutamate Abeta pathology in APP/PS1KI mice, sporadic and familial Alzheimer’s disease cases", 《J NEURAL TRANSM》 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016043997A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Eli Lilly And Company Combination alzheimer therapy using anti-n3pglu abeta antibodies + a bace inhibitor
CN108473566B (zh) * 2016-01-15 2022-06-17 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途
CN108473566A (zh) * 2016-01-15 2018-08-31 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途
CN114891100B (zh) * 2016-01-15 2024-05-03 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途
CN114891100A (zh) * 2016-01-15 2022-08-12 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途
CN109195628A (zh) * 2016-03-15 2019-01-11 伊莱利利公司 组合疗法
CN109415433A (zh) * 2016-07-01 2019-03-01 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途
CN109562167A (zh) * 2016-08-09 2019-04-02 伊莱利利公司 联合治疗
CN109641052A (zh) * 2016-08-18 2019-04-16 伊莱利利公司 BACE-1抑制剂和抗-N3pGlu Aβ抗体的组合疗法
CN109843326A (zh) * 2016-10-21 2019-06-04 伊莱利利公司 组合疗法
CN110582511A (zh) * 2017-04-20 2019-12-17 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉状蛋白β肽抗体及其用途
CN110582511B (zh) * 2017-04-20 2023-08-08 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉状蛋白β肽抗体及其用途
CN113891746A (zh) * 2019-03-26 2022-01-04 詹森药业有限公司 焦谷氨酸淀粉样蛋白-β的抗体及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CO6670526A2 (es) 2013-05-15
EP3339323A1 (en) 2018-06-27
EA023021B1 (ru) 2016-04-29
CN103068848B (zh) 2015-11-25
HUE028678T2 (en) 2016-12-28
KR20130051989A (ko) 2013-05-21
MY163521A (en) 2017-09-15
ES2764728T3 (es) 2020-06-04
HRP20180616T1 (hr) 2018-07-13
CN105111308A (zh) 2015-12-02
CA2805114C (en) 2017-12-05
DOP2013000029A (es) 2013-03-15
PL2603523T3 (pl) 2016-07-29
IL224030B (en) 2022-04-01
HK1180703A1 (zh) 2013-10-25
DK2603523T3 (en) 2016-03-21
BR112013004056B8 (pt) 2022-10-18
JP6395755B2 (ja) 2018-09-26
PE20130817A1 (es) 2013-07-18
JP5980207B2 (ja) 2016-08-31
ES2664128T3 (es) 2018-04-18
MY181969A (en) 2021-01-15
IL285226B2 (en) 2023-02-01
PT3042917T (pt) 2018-05-02
LT3042917T (lt) 2018-05-10
JP2013536191A (ja) 2013-09-19
CY1122458T1 (el) 2021-01-27
SI3339323T1 (sl) 2019-12-31
JP2016179985A (ja) 2016-10-13
EP3042917A1 (en) 2016-07-13
MA34461B1 (fr) 2013-08-01
DK3339323T3 (da) 2020-01-20
MX342782B (es) 2016-10-12
EP3042917B1 (en) 2018-02-21
HUE037524T2 (hu) 2018-09-28
SG10201509330XA (en) 2015-12-30
RS54685B1 (en) 2016-08-31
NZ626665A (en) 2016-04-29
NZ606095A (en) 2014-11-28
PL3339323T3 (pl) 2020-05-18
CY1120144T1 (el) 2018-12-12
EA201270813A1 (ru) 2013-05-30
NO3042917T3 (zh) 2018-07-21
RS59652B1 (sr) 2020-01-31
AU2011289629B2 (en) 2014-07-03
MX355268B (es) 2018-04-11
SI3042917T1 (en) 2018-04-30
EP3339323B1 (en) 2019-11-13
ES2564252T3 (es) 2016-03-21
PT3339323T (pt) 2020-01-14
DK3042917T3 (en) 2018-04-23
ZA201300437B (en) 2014-06-25
ME03032B (me) 2018-10-20
ME02352B (me) 2016-06-20
CL2013000390A1 (es) 2014-03-21
KR101498833B1 (ko) 2015-03-04
SG187586A1 (en) 2013-03-28
HRP20160151T1 (hr) 2016-03-11
WO2012021469A1 (en) 2012-02-16
CA2805114A1 (en) 2012-02-16
HRP20192233T1 (hr) 2020-03-06
SI2603523T1 (sl) 2016-04-29
UA107600C2 (uk) 2015-01-26
PH12013500277A1 (en) 2017-04-21
PL3042917T3 (pl) 2018-07-31
RS57026B1 (sr) 2018-05-31
ECSP13012436A (es) 2013-03-28
LT3339323T (lt) 2020-02-10
EP2603523B1 (en) 2016-01-27
US8679498B2 (en) 2014-03-25
IL285226A (en) 2021-09-30
BR112013004056B1 (pt) 2022-05-17
GT201300036A (es) 2014-07-16
CN105111308B (zh) 2019-03-12
BR112013004056A2 (pt) 2020-08-04
ME03661B (me) 2020-07-20
AU2011289629A1 (en) 2013-02-14
US20130142806A1 (en) 2013-06-06
US8961972B2 (en) 2015-02-24
CR20130016A (es) 2013-03-21
EP2603523A1 (en) 2013-06-19
IL285226B (en) 2022-10-01
US20140065138A1 (en) 2014-03-06
MX2013001716A (es) 2013-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103068848B (zh) 抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途
AU2009245354C1 (en) Antibodies to receptor of advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
KR101158959B1 (ko) 항-ｉｌ-17 항체
US8420083B2 (en) Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
WO2012021475A2 (en) ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF
AU2014233615B2 (en) Anti-N3pGlu Amyloid Beta Peptide Antibodies And Uses Thereof
JP2012510814A (ja) 抗フェロポーチン１モノクローナル抗体およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant