CN103054835A - 一种文拉法辛缓释胶囊及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种文拉法辛缓释胶囊及其制备工艺，采用乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂复合作为粘合剂，在空白丸芯外包上隔离层，使丸芯完全不释放，降低了缓释微丸内部的渗透压，减缓了药物的释放速度；同时将粘合剂用于含药层和缓释保护层，使文拉法辛药物层层包封在缓释材料内，使得微丸的溶解性进一步降低，确保药物平稳释放，达到了标准要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种文拉法辛缓释胶囊及其制备工艺。
背景技术
文拉法辛是一种治疗抑郁症的药物，文拉法辛及其活性代谢产物O-去甲基文拉法辛的半衰期分别是5h和12h，为了达到稳定的血药浓度需要每天服用2或3次，多次服用会导致较大的副反应，如恶心呕吐等。制成文拉法辛缓释制剂，可减少服药次数，降低副反应，提高患者的依从性，从而提高治疗效果，因此文拉法辛缓释制剂已大量应用于临床。
缓释制剂根据组成结构及释药机制的不同，一般可分为骨架型微丸、膜控型微丸、和两者结合制成的微丸，即在骨架微丸基础上进一步包缓释包衣膜，制成膜控骨架相结合的微丸。影响膜控型及膜控骨架相结合的微丸的缓释效果关键有两方面：
一是微丸内部的渗透压：渗透压的形成是由于水通过缓释包衣膜进入微丸内部，溶解原料和辅料而产生的，因此原料和辅料溶解度越高，渗透压越大，释放速度就越快。现有技术一般加入其他组分（填充剂、粘合剂）采用挤出滚圆或空白丸芯直接上粉制成含药微丸，再制成缓释胶囊，水通过包衣膜进入微丸内部，能很快溶解原料和辅料，因此制成微丸后还需要后续复杂的包衣工艺。
二是缓释包衣膜的渗透性：现有技术中，一般采用乙基纤维素或丙烯酸树脂作为缓释包衣材料，这两种材料均属于渗透膜，缓释机理是形成渗透膜后，主药通过膜的小孔道释放。
现有技术通常采用挤出滚圆或在空白丸芯上直接上粉制成含药微丸，然后包衣的方法制成缓释胶囊。此类方法存在以下不足：1、空白丸芯易崩解或溶解太快，增加渗透压，加速药物释放，因此需要增加缓释包衣层厚度，增加了生产成本，而且达不到很好的缓释效果；2、包衣工艺较为复杂，需要在离心造粒机或离心滚圆机制成含药微丸后，在流化床或包衣锅中包衣。
发明内容
本发明的目的在于克服现有不足，提供一种文拉法辛缓释胶囊及其制备工艺。
本发明所采取的技术方案是：
一种文拉法辛缓释胶囊，该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微丸由内至外依次为以下重量份的组份：
空白丸芯
10～20 份
隔离层
5～15 份
含药层
10～50 份
缓释保护层
10～60 份
其中，隔离层由粘合剂和填充剂组成，含药层由粘合剂和文拉法辛组成，缓释保护层由填充剂和粘合剂组成；
所述粘合剂为乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂的混合物；填充剂为滑石粉或淀粉。
优选的，粘合剂中乙基纤维素与肠溶性丙烯酸树脂的重量比为1：（0.2～1）。
优选的，乙基纤维素的粘度为7～20mpa.s，肠溶性丙烯酸树脂为Eudragit®L100-55、L100、S100中的至少一种。
优选的，空白丸芯为蔗糖或淀粉丸芯。
优选的，隔离层中粘合剂与填充剂的重量比为1：（0.5～6）。
优选的，含药层中粘合剂与文拉法辛的重量比为1：（5～10）。
优选的，缓释保护层中粘合剂与填充剂的重量比为1：（0.2～4）。
一种文拉法辛缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1) 按处方量称取粘合剂，用乙醇配成10～30%（g/mL）的粘合剂溶液备用；
2) 将空白丸芯置于造粒机中，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3) 按处方量称取粘合剂溶液和文拉法辛，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层，得到含药微丸；
4) 然后，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5) 最后，缓释微丸干燥后，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊；
所述文拉法辛缓释胶囊的组成如上所述。
优选的，喷液上粉时，工艺参数设置为：造粒机转速为60～80rpm，喷液速度为100～200g/min，雾化压力为0.2～0.4Mpa，加粉速度为150～300g/min。
优选的，步骤5）中，将缓释药丸于40～50℃干燥5～8小时。
本发明的有益效果是：
本发明采用乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂复合作为粘合剂，在空白丸芯外包上隔离层，使丸芯完全不释放，降低了缓释微丸内部的渗透压，减缓了药物的释放速度；同时将粘合剂用于含药层和缓释保护层，使文拉法辛药物层层包封在缓释材料内，使得微丸的溶解性进一步降低，确保药物平稳释放，达到了标准要求。
具体实施方式
一种文拉法辛缓释胶囊，该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微丸由内至外依次为以下重量份的组份：
空白丸芯
10～20 份
隔离层
5～15 份
含药层
10～50 份
缓释保护层
10～60 份
其中，隔离层由粘合剂和填充剂组成，含药层由粘合剂和文拉法辛组成，缓释保护层由填充剂和粘合剂组成；
所述粘合剂为乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂的混合物；填充剂为滑石粉或淀粉。
优选的，粘合剂中乙基纤维素与肠溶性丙烯酸树脂的重量比为1：（0.2～1）。
优选的，乙基纤维素的粘度为7～20mpa.s，肠溶性丙烯酸树脂为Eudragit®L100-55、L100、S100中的至少一种。
目前常用的空白丸芯有蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯，考虑到微晶纤维素丸芯具有崩解作用，会使后期包衣量增加，从而增加生产成本，因此本发明优选蔗糖丸芯或淀粉丸芯为空白丸芯，其粒径优选为0.5～1.0mm。
优选的，隔离层中粘合剂与填充剂的重量比为1：（0.5～6）。
优选的，含药层中粘合剂与文拉法辛的重量比为1：（5～10）。
优选的，缓释保护层中粘合剂与填充剂的重量比为1：（0.2～4）。
一种文拉法辛缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1) 按处方量称取粘合剂，用乙醇配成10～30%（g/mL）的粘合剂溶液备用；
2) 将空白丸芯置于造粒机中，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3) 按处方量称取粘合剂溶液和文拉法辛，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层，得到含药微丸；
4) 然后，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5) 最后，缓释微丸干燥后，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊；
所述文拉法辛缓释胶囊的组成如上所述。
优选的，喷液上粉时，工艺参数设置为：造粒机转速为60～80rpm，喷液速度为100～200g/min，雾化压力为0.2～0.4Mpa，加粉速度为150～300g/min。
优选的，步骤5）中，将缓释药丸于40～50℃干燥5～8小时。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。实施例1～5生产规模均为50kg文拉法辛缓释胶囊/批。
实施例
1
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成：
蔗糖空白丸芯
10
隔离层
5
含药层
20
缓释保护层
10
1) 按重量比1：0.5称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成15%（g/mL）的粘合剂溶液备用；称取滑石粉作为填充剂备用；
2) 将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：4），喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3) 接着，取粘合剂溶液和文拉法辛（粘合剂与文拉法辛的重量比为1：7），喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4) 然后，取粘合剂和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：2），喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5) 最后，将缓释微丸于40℃干燥8小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。
喷液上粉时，调整造粒机转速为60rpm，粘合剂溶液的喷液速度为100g/min，雾化压力为0.25Mpa，填充剂或文拉法辛药物的加粉速度为150g/min。
实施例
2
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成：
淀粉空白丸芯
15
隔离层
10
含药层
10
缓释保护层
20
1) 按重量比1：0.2称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成10%（g/mL）的粘合剂溶液备用；称取滑石粉作为填充剂备用；
2) 将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：6），喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3) 接着，取粘合剂溶液和文拉法辛（粘合剂与文拉法辛的重量比为1：5），喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4) 然后，取粘合剂和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：4），喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5) 最后，将缓释微丸于50℃干燥5小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。
喷液上粉时，调整造粒机转速为70rpm，粘合剂溶液的喷液速度为140g/min，雾化压力为0.3Mpa，填充剂或文拉法辛药物的加粉速度为200g/min。
实施例
3
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成：
淀粉空白丸芯
20
隔离层
15
含药层
50
缓释保护层
50
1) 按重量比1：0.8称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成20%（g/mL）的粘合剂溶液备用；称取淀粉作为填充剂备用；
2) 将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：0.5），喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3) 接着，取粘合剂溶液和文拉法辛（粘合剂与文拉法辛的重量比为1：8），喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4) 然后，取粘合剂和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：0.2），喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5) 最后，将缓释微丸于40℃干燥8小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。
喷液上粉时，调整造粒机转速为75rpm，粘合剂溶液的喷液速度为150g/min，雾化压力为0.35Mpa，填充剂或文拉法辛药物的加粉速度为220g/min。
实施例
4
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成：
蔗糖空白丸芯
15
隔离层
8
含药层
30
缓释保护层
40
1) 按重量比1：1称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成20%（g/mL）的粘合剂溶液备用；称取淀粉作为填充剂备用；
2) 将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：2），喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3) 接着，取粘合剂溶液和文拉法辛（粘合剂与文拉法辛的重量比为1：8），喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4) 然后，取粘合剂和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：1），喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5) 最后，将缓释微丸于45℃干燥6小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。
喷液上粉时，调整造粒机转速为80rpm，粘合剂溶液的喷液速度为180g/min，雾化压力为0.4Mpa，填充剂或文拉法辛药物的加粉速度为260g/min。
实施例
5
缓释微丸由内至外由以下重量份的组份组成：
蔗糖空白丸芯
18
隔离层
15
含药层
40
缓释保护层
60
1) 按重量比1：1称取乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂混合均匀作为粘合剂，用乙醇配制成30%（g/mL）的粘合剂溶液备用；称取滑石粉作为填充剂备用；
2) 将空白丸芯置于离心造粒机中，取粘合剂溶液和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：1），喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3) 接着，取粘合剂溶液和文拉法辛（粘合剂与文拉法辛的重量比为1：10），喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层；
4) 然后，取粘合剂和填充剂（粘合剂与填充剂的重量比为1：1），喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5) 最后，将缓释微丸于45℃干燥6小时，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊。
喷液上粉时，调整造粒机转速为80rpm，粘合剂溶液的喷液速度为200g/min，雾化压力为0.4Mpa，填充剂或文拉法辛药物的加粉速度为300g/min。
释放度对比试验
1
：
对以下处方分别进行释放度试验：
处方1：实施例4制备的文拉法辛缓释胶囊；
处方2：单独采用乙基纤维素作为粘合剂，其他工艺参数和步骤同实施例4，制得文拉法辛缓释胶囊；
处方3：单独采用肠溶性丙烯酸树脂作为粘合剂，其他工艺参数和步骤同实施例4，制得文拉法辛缓释胶囊。
结果见表1：
表1 释放度对比结果1
据表1可见，单独用乙基纤维素或肠溶丙烯酸树脂作为粘合剂制成的缓释胶囊，文拉法辛的释放度均不符合质量标准（进口药品注册标准JX19990411）：用乙基纤维素释放太慢，用肠溶性丙烯酸树脂则释放太快，本发明采用两者组合作为粘合剂，可达到合格的释放度要求。
释放度对比试验
2
：
对以下处方分别进行释放度试验：
处方1：实施例4制备的文拉法辛缓释胶囊；
处方4：无隔离层，其他工艺参数和步骤同实施例4（即空白丸芯、含药层、缓释保护层的重量比为15：30：40），制得文拉法辛缓释胶囊；
处方5：无隔离层，空白丸芯、含药层、缓释保护层的重量比为15：30：80，制得文拉法辛缓释胶囊。
结果见表2：
表2 释放度对比结果2
据表2可见，空白丸芯外不用隔离层，直接上粉制成缓释制剂，文拉法辛缓释胶囊的释放度达不到标准要求，且即使将缓释保护层增重至80重量份，其缓释效果也达不到标准要求。
本发明采用乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂复合作为粘合剂，在空白丸芯外包上隔离层，使丸芯完全不释放，降低了缓释微丸内部的渗透压，减缓了药物的释放速度；同时将粘合剂用于含药层和缓释保护层，使文拉法辛药物层层包封在缓释材料内，使得微丸的溶解性进一步降低，确保了药物平稳释放，达到了标准要求。
Claims (10)
1.一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于：该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，该缓释微丸由内至外依次为以下重量份的组份：
空白丸芯
10～20 份
隔离层 5～15 份
含药层 10～50 份
缓释保护层 10～60 份
其中，隔离层由粘合剂和填充剂组成，含药层由粘合剂和文拉法辛组成，缓释保护层由填充剂和粘合剂组成；
所述粘合剂为乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂的混合物；填充剂为滑石粉或淀粉。
2.根据权利要求1所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于：所述粘合剂中乙基纤维素与肠溶性丙烯酸树脂的重量比为1：（0.2～1）。
3.根据权利要求2所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于：所述乙基纤维素的粘度为7～20mpa.s，肠溶性丙烯酸树脂为Eudragit®L100-55、L100、S100中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于：空白丸芯为蔗糖或淀粉丸芯。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于：所述隔离层中粘合剂与填充剂的重量比为1：（0.5～6）。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于：所述含药层中粘合剂与文拉法辛的重量比为1：（5～10）。
7.根据权利要求1～4任意一项所述的一种文拉法辛缓释胶囊，其特征在于：所述缓释保护层中粘合剂与填充剂的重量比为1：（0.2～4）。
8.一种文拉法辛缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1）按处方量称取粘合剂，用乙醇配成10～30%（g/mL）的粘合剂溶液备用；
2）将空白丸芯置于造粒机中，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂与填充剂均匀分散沉积在空白丸芯上，制成隔离层；
3）按处方量称取粘合剂溶液和文拉法辛，喷液上粉，使粘合剂和文拉法辛均匀分散沉积在隔离层上，制成含药层，得到含药微丸；
4）然后，按处方量称取粘合剂溶液和填充剂，喷液上粉，使粘合剂和填充剂均匀分散沉积在含药层上，制成缓释保护层，得到缓释微丸；
5）最后，缓释微丸干燥后，装入胶囊中，即得文拉法辛缓释胶囊；
所述文拉法辛缓释胶囊的组成如权利要求1～7任意一项所述。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：喷液上粉时，工艺参数设置为：造粒机转速为60～80rpm，喷液速度为100～200g/min，雾化压力为0.2～0.4Mpa，加粉速度为150～300g/min。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：步骤5）中，将缓释药丸于40～50℃干燥5～8小时。
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