CN103038271B - 可共结晶的二炔单体组合物、晶相和混合物及相关方法 - Google Patents
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Abstract
包括在不同冷却条件下从多种溶剂体系共结晶的组合物在内的固态可聚合二炔单体组合物可呈现与组合物的显色反应性有关的衍射图。公开了高反应性组合物，并可鉴定高反应性相和低反应性相。低角粉末X-射线衍射峰可表明组合物中存在一个或多个晶相。指纹区可呈现与不同反应性有关的衍射峰指纹图。关于二炔单体聚合的信息使用13C核磁共振(“NMR”)表征公开。公开了可用于环境条件指示器例如时间-温度指示器的二炔单体组合物。
Description
本申请要求2009年3月31日递交的临时专利申请第61/165292号的优先权，本文通过引用将其公开结合到本文中。
本发明涉及新的二炔单体组合物、混合物和晶相。本文所述组合物、混合物及其它产品通常可共结晶，并可用作暴露于环境条件的视觉指示器中的活性指示剂。这样的指示器可用于监测环境条件例如可与寄主产品的货架寿命、新鲜度、成熟度或其它特性有关的温度。本文所述方法可用于制备、表征或使用所描述的组合物、混合物及其它产品。
发明背景
各种二炔单体已经长期被用作时间-温度及其它环境条件指示器中的活性指示剂，以表明指示器与之有关的寄主产品的新鲜度或另外的特性。某些二炔单体以响应热条件或其它刺激的可预知和不可逆方式经历改变颜色或另外视觉特性的固态聚合反应。
采用二炔单体或者一种或多种二炔单体的组合物作为活性指示剂的指示器可提供寄主产品累计暴露于例如热的简单视觉指示。这样的指示器可以可预知、定量的方式结合时间与温度暴露，并可用于监测易腐坏寄主产品例如疫苗、药物或药剂、食品、工业品等的有用货架寿命。指示器可在预定的终点提供变色，以指示寄主产品新鲜度或寄主产品另外可能品质的可能丧失。
为了提供有意义的信号，合乎需要的是将活性指示剂对热暴露或被测量的另外参数的响应特性在所监测的条件变化范围内相当密切地对应于指示器与之关联的寄主产品的响应特性。因为对于本发明指示器存在多种潜在的寄主产品，其中许多具有其从有的响应热暴露及其它环境参数的独特显色特征或图案，合乎需要的是具有可从中作出相应选择的指示剂响应特征的广泛目录。
许多可聚合的二炔单体化合物为已知的或者已经被建议。参见例如Patel的美国专利第3999946、4189399和4384980号以及Preziosi等的美国专利第4788151和4789637号(本文分别称为“Preziosi等’151”和“Preziosi等’637”)。这些专利以及别处描述的大量二炔单体在响应所监测的环境条件发生聚合反应时提供有用的变色。
然而，仅有限数目的已知二炔单体具有使得它们可用于监测易腐坏或成熟寄主产品的性能参数，并且为商业上可行的，即可作为商品满足一系列可接受性标准。该有限数目的有用二炔单体限制了对指示器配方设计师寻找与寄主产品相匹配的合适二炔单体以监测寄主产品品质的可用选择。
增加可用选择的一种方法是改变给定市售有用的二炔单体的反应性，以便其有差异地响应给定的环境条件。于是，一种二炔单体可根据二炔单体是以一种或多种方式改变或是未改变提供两种以上显色响应特征，以与寄主产品相匹配。
如在Preziosi等’151中所描述的，通过使化合物与有效络合金属(或金属离子)接触可改变或控制炔属化合物对环境刺激的活性。在可比较的脉络(vein)中，Preziosi等’637描述了通过使化合物与有效络合酸接触可改变或控制活性。
而且，Prusik等的美国专利第6924148号(本文称为“Prusik’148”)公开了通过回流二炔单体的溶液改变二炔单体的反应性。取决于所采用的二炔单体与溶剂的特定组合，对增大和减小反应性均有描述。
Prusik’148也描述了由回流溶解于乙酸中的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)变化的时间生成的回流单体产物在显微镜、X-射线衍射及其它分析技术观察下似乎基本上相同，然而当被测试热变色响应时，它们随着回流时间增加呈现反应性增加。
另外，Prusik等的美国专利申请公开第2008/0004372号公开了反应性增强佐剂使二炔指示剂的反应性适合寄主产品响应特征的用途。所描述的一些例示性佐剂包括低温聚合引发剂例如过氧化甲乙酮、聚合加速剂例如钴化合物及引发剂与加速剂的组合。
提供具有新的或改变的颜色相关反应性特征的指示剂的另一种方法为将两者指示剂化合物混合在一起。因此，两种二炔单体可共结晶以提供具有不同于任何一种起始原料的反应性特征的共结晶混合物。
例如，Miller等(Patel)在“联乙炔以结晶固态共聚合.一种用于记录潜在指纹的方法(Copolymerizationofdiacetylenesinthecrystallinesolidstate.Amethodforrecordinglatentfingerprints)”，J.ofAppliedPolymerScience(1979)，24(3)，883-6中描述了2，4-己二炔-1，6-双(苯基氨基甲酸酯)和2，4-己二炔-1，6-双(对-氯苯基氨基甲酸酯)的固态共聚。如所述，在喷洒两种化合物的溶液的表面上存在油影响所生成共结晶二炔相的反应性。
而且，Enkelmann的“PolymerizationinMixedCrystals”，J.MaterialsScience，15(1980)第951-958页(本文称为“Enkelmann1980”)描述了适当取代的联乙炔可共结晶形成取代的固溶体。参照时间转换曲线(第956-958页和图9-11)描述了2，4-亚己二炔基二对甲苯磺酸酯(Enkelmann1980中“1a”)与高达20％的2，4-亚己二炔基二对氯苯磺酸酯(Enkelmann1980中“1b”)或二对溴苯磺酸酯(Enkelmann1980中“1c”)的混合晶体的固态聚合。化合物1a类似于化合物1b和化合物1c，只是化合物1b中的氯原子和化合物1c中的溴原子置换了化合物1a中的甲苯甲基。
化合物1b和1c的活性形式在Enkelmann1980中被描述为亚稳态的，并且也描述了微晶电子衍射图案，其表明这些物质与Ia的反应相为同晶型的(第957页)。为“同晶型的”可理解为意指它们的结晶结构在相同空间群中、具有相同的分子对称性和在晶胞中具有相同数目的分子。
化合物1b和1c的稳定形式据说在固态下完全不起反应并因此不可聚合，被描述为具有不与化合物1a的结构同晶形的三斜晶体结构。根据Enkelmann1980，当单体以等同于的聚合物重复单元的距离伴随接近45度角堆积时，可预期最佳反应性。
另外，Enkelmann的“联乙炔混合晶体的固态聚合、物理性质和晶体结构(TheSolid-StatePolymerization，PhysicalProperties，andCrystalStructuresofDiacetyleneMixedCrystals)”Makromol.Chem.184，1945-1955(1983)(本文称为“Enkelmann1983”)描述了某些取代的联乙炔，尤其2，4-亚己二炔基二对甲苯磺酸酯(Enkelmann1983中“1a”)和2，4-亚己二炔基二对氟苯磺酸酯(Enkelmann1983中“1b”)的共结晶，形成取代的固溶体。这些化合物不同仅在于用后者化合物中的氟取代前者化合物中的甲基。描述了一种二炔单体在另一种中不同浓度的固溶体。在各浓度下，Enkelmann发现固溶体的聚合反应性介于各二炔的反应性之间(图9)。也描述了一些X-射线衍射数据(第1947-1950页)。
Enkelmann文章似乎均未描述在商业上可用于监测易腐坏寄主产品品质的指示剂。
从专利例如Preziosi等’151、Preziosi等’637和Prusik’148以及Patel的美国专利第4189399、4208186和4384980号、JPLaboratories的WO2004/077097和Prusik等的美国专利第7019171号(本文称为“Prusik等’171”)也已知二炔单体的多种其它共结晶混合物。一些或全部这些文件描述了多种己二炔双(烷基脲)的共结晶混合物，尤其包括2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的共结晶混合物。后者共结晶二炔单体混合物具有比混合物中任何一种组分更快的响应热暴露的显色反应性。该指示剂尤其可用于监测具有相对短货架寿命的寄主产品，例如新鲜食品。
Patel的美国专利第4384980号描述了一种经两种以上二炔的混合物从溶剂中缓慢结晶来制备联乙炔化合物的无活性形式的方法(第4栏第53-68行和第5栏第15-17行)。如所述，通过与活化蒸气接触可将无活性形式转化为活性形式。
Preziosi等’151描述了用于不同比例的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)共结晶的步骤。根据Preziosi等’151，X-射线分析表明形成固溶体且NMR(核磁共振，据推测)质子分析证实所使用的比例。2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)∶2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)为1∶2份的重量比在Preziosi等’151(实施例S)中被描述为最具反应性。
此外，Preziosi等’637描述了通过用石油醚从稀乙酸溶液沉淀制备2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丁基脲)的共结晶混合物。
另外，Prusik’148公开了在乙酸中回流两种二炔单体2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的混合物以改变共结晶产物的反应性。
另外，Prusik’171描述了用控制粒度参数例如平均大小或扩散(spread)来沉淀聚炔剂。通过混合炔系试剂的温热溶液与冷沉淀流体并适当选择冷沉淀流体的组分和/或温度条件来进行控制。此处进一步描述的Prusik’171的比较实施例4描述了2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)混合物的乙酸溶液的重结晶。
尽管存在这些与其它建议，合乎需要的是具有可用的另外的二炔单体反应性选择。
背景技术的上述说明可包括在本发明之前不为相关领域所知但由本发明提供的见解、发现、理解或公开或者与公开的相互关联。本文可能已具体指出本发明的一些这样的贡献，而本发明的其它这样的贡献根据其上下文将是显而易见的。由于本文仅是已引用某文献，故不承认该文献的领域(可能与本发明相当不同)与本发明的领域类似。
发明概述
本发明提供新的二炔单体组合物、二炔单体晶相和混合物以及制备和表征这些物质的相关方法。
本发明提供的一些物质可响应环境刺激改变颜色，并表现出新的或改变的反应性和反应性特征。本发明提供的表征方法使得一些具有物理相似性但是呈现不同变色反应性的物质能够被清楚地鉴定。
在一个方面，本发明提供一种固态单体组合物，其包含第一单体与第二单体，各单体具有第一化学式：
CH3(CH2)m1NHCONH(CH2)(-C≡C-)2(CH2)NHCONH(CH2)m5CH3
其中在第一单体中，m1和m5均为1，而在第二单体中，m1和m5均为2。固态单体组合物可呈现采用CuKα1辐射采集的X-射线粉末衍射波谱，该波谱在约的d间距和约的d间距之间具有3个反射峰。
所述固态单体组合物可包含第一单体与第二单体的任何所需比例，例如在约3∶1-约1∶1(重量)范围内的比例，例如2∶1(重量)或1∶1(重量)。
合乎需要地，所述固态单体组合物可热聚合以具有变化的视觉外观。
在粉末X-射线衍射图中将二炔单体组合物表征为具有特定低角单峰可有助于鉴定具有有用的变色反应性的组合物，和可有助于区别产生明显不为单峰的其它峰的一种组合物与另一种组合物。例如，存在两个低角度单峰可表明存在由多种二炔单体共结晶形成的固溶体，并可区别共结晶产物与二炔单体的简单机械混合物。
在需要时，可用于本发明多个方面的第一单体和第二单体可各为具有以下第二化学式的化合物：
CH3(CH2)m1NHCONH(CH2)m2(-C≡C-)m3(CH2)m4NHCONH(CH2)m5CH3
其中
m1为0或在1-约17范围内的正整数，
m2为在1-约10范围内的正整数，
m3为在2-4范围内的正整数，
m4为在1-约10范围内的正整数，
m5为0或在1-约17范围内的正整数。m2、m3和m4可为相同的整数，并且在需要时，两种单体中在m1和m5之间可存在差异。例如，一种单体中的m1或m5中的一个可分别不同于另一种单体中的m1或m5中的另一个。
备选地，一种单体中的m1和m5均可不同于另一种单体中的m1和m5。在需要时，m3可为2。备选地，或者此外，m1和m5可在第一单体中为1和在第二单体中为2，而m2和m4可均为1。
在另一个方面，本发明提供一种固态单体组合物，其包含第一单体与第二单体，各单体具有第二化学式，其中所述单体组合物包含在单体堆积(monomerstack)中通常在一个晶向上聚合的晶相。合乎需要地，其中至少一个单体堆积可包含第一单体和第二单体的分子混合物。
在又一个方面，本发明提供一种晶相组合物，其包含第一晶相与第二晶相。第一晶相可包含至少约20重量％的第一单体，余量基本上由第二单体组成。第二晶相可包含至少约20重量％的第二单体，余量基本上由第一单体组成。合乎需要地，第一单体与第二单体具有不同的化学结构与分子结构。任选地，第一晶相可包含至少约50重量％的第一单体，而第二晶相可包含至少约50重量％的第二单体。
在又一个方面，本发明提供通过调节炔属组合物晶体的结构周期性和与结构周期性有关的衍射间距制备具有所需热反应性的固态结晶炔属组合物的方法。所述方法可包括混合第一单体与第二单体，各单体具有第一或第二化学式，并基于第一与第二单体的合并重量选择第一单体的重量比例以提供所需X-射线衍射间距。
在又一个方面，本发明提供制备具有所需变色反应性的固态炔属结晶组合物的方法。该方法可包括混合第一单体与第二单体，所述第一单体与第二单体具有不同的分子结构。所述方法可进一步包括从溶液共结晶所述混合的单体以提供固态组合物，并通过高反应性相的X-射线粉末衍射波谱特征鉴定可在固态组合物中得到的高反应性相。另外，所述方法可包括控制固态组合物中高反应性相的重量比例以提供所需热反应性。
所述方法也可包括选择用于结晶的结晶溶剂和冷却速率以控制高反应性相的重量比例。
在另一个方面，本发明提供制备用于监测易腐坏寄主产品累计暴露于温度的环境条件指示器的方法。在所述方法中，寄主产品可具有待指示的所需新鲜度点，并且环境条件指示器可包含响应环境条件的变色指示剂。所述方法可包括对指示剂测定所需指示剂对环境条件的时间相关响应的变色特征。所述方法也可包括从指示剂变色特征确定与寄主产品新鲜度点大致对应的终点，并选择具有与所需指示剂变色特征有关的X-射线衍射特征的二炔单体组合物用作指示剂。
本发明的固态单体组合物可为固态可聚合的，以提供在采用交叉极化魔角NMR表征时能够呈现4个sp碳原子13CNMR化学位移的聚合物产物。合乎需要地，聚合物产物具有相比固态单体组合物变化的视觉外观。如述表征的聚合物产物据相信包含两种单体的共聚物。本文也描述了起始单体的明显缺乏显著量的均聚物的聚合物产物。
如本文别处所详述，可在约106、102、99和97ppm观察到4个13C化学位移。固态聚合物产物在采用交叉极化魔角固态NMR表征时也可能够在约131ppm和128ppm呈现2个sp2碳原子13C化学位移。
本发明还提供包括一种共聚物组合物，其包含含有第一单体单元与第二单体单元的共聚物链，各所述单体单元在聚合前具有第一或第二化学式。
本发明还包括所描述方法的产物，以及包含这些产物或包含任何本发明单体组合物的时间-温度指示器或其它指示器。
本发明尤其提供具有相对高热致显色反应性的新二炔单体组合物，其可以是预期用于监测在相对高的温度下具有相当短的货架寿命(一般可以小时计量)的寄主产品(例如新鲜制备的三明治及其它食品)的指示器的有用成分。这种相对高反应性的指示剂也可用于测量具有较长货架寿命的产品寿命中的一个或多个阶段，例如暂时的销售或储藏阶段。
附图中一些视图的简述
本发明及制备和使用本发明的一些实施方案以及实施本发明预期最佳方式本文通过实施例参照附图进行详细描述，附图中类似的标号遍及几个视图表示类似的要素，其中：
图1显示可通过表征两种结晶二炔单体的混合物得到的X-射线粉末衍射图案或衍射图的两个实例，上图可通过表征各二炔单体的晶体的物理混合物得到，下图可通过表征两种单体的共结晶产物得到；
图2显示一组不同比例的多种单体共结晶混合物在有限2θ角范围内的X-射线粉末衍射图；
图3显示X-射线衍射d-间距随可从图2图示数据计算的浓度的变化；
图4显示一组与图2所示类似的在较宽2θ角范围内的X-射线衍射图；
图5A显示可通过表征二炔单体的高反应性共结晶混合物得到的X-射线粉末衍射图，图上各目标衍射峰的d-间距已经用数字表示；
图5B为在图5A中显示的d-间距连同相关数据的称为“表4”的表；
图6显示从乙酸结晶的多种二炔单体组合物样品的X-射线粉末衍射图，其中与高变色反应性相关的特定衍射特征明显；
图7显示不同比例且从不同溶剂结晶的多种二炔单体组合物样品的X-射线粉末衍射图，其中与高变色反应性相关的特定衍射特征亦明显；
图8图示可用于实施本发明的三种不同冷却系统中的冷却速率；
图9显示使用不同冷却条件共结晶的特定二炔单体组合物的两个X-射线粉末衍射波谱；
图10A图示结晶期间的冷却速率对2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的1∶1(重量)共结晶组合物的不同样品的变色可具有的影响；
图10B和10C显示其变色数据在图10A中显示的样品和一些另外的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的1∶1(重量)共结晶混合物样品的粉末X-射线衍射图；
图10D显示用于比较的来自一个样品的单个反射峰与来自另一个样品的相应峰的重叠；
图11A、11B和11C图解说明在不同时间结晶参数对共结晶2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)组合物的6种不同样品显色可具有的影响；
图12在分开的图中包括选定时间的显色结果示于图11A-11C中的6种共结晶2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)组合物样品中可得到的显色定量数据的图示；
图13A和13B显示不同的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)单体共结晶混合物样品的粉末X-射线衍射图，其尤其显示结晶冷却速率对所得反射峰的影响；
图14A和14B显示放大比例的图13A-13B的X-射线粉末衍射图部分；
图15显示溶解的单体组合物比例与所用溶剂体系对本发明2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)共结晶混合物的一个实施方案的X-射线粉末衍射波谱可具有的影响；
图16显示根据本发明的一个实施方案改变从含水乙醇共结晶的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的混合物的组成比例对光学测定单体热反应性可具有的影响；
图17为2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)单体分子骨架模型的图；
图18为一种二炔聚合模型的概略性图示；
图19为其数据可通过使用13CNMR波谱学表征不同二炔单体和聚合物产物得到的称为表5的数据表；
图20为13CNMR波谱学数据的图解图，可根据该数据计算与出现于表5中(图19中)的二炔单体相关的数据；
图21为13CNMR波谱学数据的图解图，可根据该数据计算与出现于表5中(图19中)的聚合物相关的数据；
图22为组合物的聚合物中二炔单体组成的两种单元排列模型的示意图；和
图23显示包含2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的共结晶混合物的组合物不同晶体的若干显微照片。
发明详述
一种选择用于监测特定易腐坏寄主产品的货架寿命或新鲜度的指示剂的有用方法，包括比较可用指示剂的显色特性与寄主产品对引起寄主产品丧失新鲜度或腐烂的被监测环境的那些响应特性。
有利地，指示剂可具有变色终点，例如显色点，其大致对应于寄主产品的新鲜度点或其它品质点，例如新鲜度丧失或者新鲜度或品质即将丧失的点。能够环境诱导聚合的特定二炔单体可用作用于这些目的的指示剂。
本文所用术语“指示剂”包括可用作指示器的活性成分并能够以外观上的视觉可感知变化响应环境条件或刺激(例如热暴露)的化合物和组合物。指示剂的实例包括二炔组合物和二炔混合物。
本文所用术语“颜色”包括彩色和非彩色的色调与外观，例如包括红、黄、蓝和绿、合成色、淡色、棕色及其它彩色，以及白、黑和灰色。
在分子中具有至少两个共轭乙炔基的炔分子本文称为“联乙炔”或“二炔化合物”或“二炔单体”。有时将具有3个共轭乙炔基的联乙炔称为三炔，具有4个共轭乙炔基的那些联乙炔称为四炔。在需要时，三炔或四炔可用于实施本发明。然而，一些三炔和四炔可能太不稳定而不能使用。
应该理解，第一单体与第二单体为二炔单体。因此，这两种化合物中的任何一种或两者本文可不同地称为“单体”和“二炔单体”。第一和第二单体或二炔单体可具有不同的分子结构或组成，如通常和本文上下文中表明的那样。当在上下文中没有描述具体结构时，各“单体”或“二炔单体”应该理解为能够适合或具有化学式一或二或者本文描述或建议的任何其它有关化学式。
许多市售寄主产品具有将寄主产品的品质与累计温度暴露相互关联的温度响应曲线，可从中选择合适的新鲜度点。这样的寄主产品响应曲线可为公众已知的或者可为寄主产品供应商已知的。当合适的温度响应曲线不可用时，通常可通过没有过度困难的常规实验测定。
新鲜度点或其它品质点例如可被确定为与一定数量程度的热暴露天(或者周或月)数相对应。因此，例如新鲜度点可在较高温度下暴露相对较少的天数或较低温度下暴露相对较多的天数之后达到，如常识所表明。
在需要时，这样的指示器可被设计指示寄主产品品质的多个阶段，例如在使用期限之前、在使用期限时和在使用期限之后出现的品质点。指示器可被标记并可在各品质阶段生成指示器外观的视觉模拟，供指示器的观看者参考。在需要时，指示器可包括给观看者的说明，例如分别为“可使用”、“使用期限”和“不可使用”。
随意地，可采用2-5个或任何其它数目的所需品质阶段。为了在各品质阶段提供合适的视觉信号，指示器中所用活性指示剂的响应曲线合乎需要地可与寄主产品的响应曲线切实地相关连。本发明包括采用具有响应曲线的指示剂的这种指示器，根据寄主产品的响应曲线，其在预计寄主产品达到各品质阶段之前不久提供合适的指示。
在波动环境温度的通常条件下，达到品质点所需时间可能广泛变化，并且在不知道温度暴露史时可能难以预知。指示器例如本文描述的时间-温度指示器，可通过监测随着时间推移的温度暴露并在累计的过去温度暴露可能已使寄主产品达到品质点时提供视觉指示或信号来解决该问题。
为了本发明的目的，寄主产品和指示剂对其它条件例如湿度、光化辐射、大气组分或其它环境条件的响应曲线可以与本文已述温度响应曲线测定类似的方式测定。本发明的产品、方法和步骤因此可用于监测这样的其它条件，因为本领域普通技术人员看来是合适的。具体指示剂对具体条件的响应度可以是本领域已知的，或者可通过常规实验测定。
关于时间-温度监测，通过实施例，活化能和速率常数通常可用于详细说明具体指示剂的温度相关变色特性和具体寄主产品对温度的响应特性两者。熟知的阿仑尼乌斯方程通常可用于描述反应的变色和寄主响应速率的温度依赖性。本文所用术语“反应性特征”包括定义寄主产品或指示剂在不同温度下的响应特性的活化能与反应常数的组合。类似的考虑可适用于监测可对寄主产品起作用并可通过指示剂监测的其它环境条件，例如湿度或辐射，如同对本领域普通技术人员考虑本公开后将为或将变为显而易见的那样。
在好的指示器中，如果指示剂显色或其它变色的活化能与寄主产品腐烂的活化能相当密切地匹配，那么它是有帮助的。如果活化能明显不匹配，那么指示器可在一些较高的环境温度下过早地发出信号，而在一些较低的环境温度下延迟发出信号，或者相反，视产品的活化能是低于还是高于指示器物质的活化能而定。而且，合乎需要的是指示器显色的速率常数与寄主产品腐烂的速率常数相当密切地匹配。如果速率常数明显不匹配，那么指示器可在所有环境温度下过早或延迟发出信号。过早的信号可导致新鲜寄主产品被丢弃。延迟的信号可导致作废的且在某些情况中不健康的产品被终端用户消费。可预测性、可靠性和一致性对于商业目的通常也是合乎需要的。
货架寿命从几天变化至几年的大量寄主产品可潜在地使用本发明的指示器监测，并且本文提及了这些产品的一些但非全部。可使用的其它寄主产品对本领域普通技术人员将是显而易见的，或者在将来随着技术发展将变得显而易见。本发明指示器潜在应用和关于在活化能和反应常数之间相当密切匹配的合意性的上述因素的数目，指向使具有不同反应性或反应性特征的指示剂的广泛目录或清单可用的优点。
在需要时，可通过使用可用数据绘图将指示剂的变色特性与被监测的寄主产品响应特性作比较。例如，当暴露于一个或多个特定温度时，可绘制一个或多个在寄主产品的特定品质或新鲜度参数方面显示寄主产品的货架寿命或品质随时间下降的图。所使用的品质参数将取决于特定寄主产品。
例如，通过在合适肉汤中培养这些或其它微生物测量危险物种例如鱼中肉毒梭状芽胞杆菌的生长或者李斯特菌或沙门氏菌细菌的生长，可用作鱼、肉、蛋或其它食品的品质参数。测量由通过细菌作用的蛋白质腐烂产生的分解产物(例如鱼腐败产生氨、环丙烷、乙烯(bimethylene)及其它产物)，可提供蛋白质食品的备选品质参数。丧失结构、颜色或味道可用作许多食品的可测量品质参数。一个实例是焙烤制品的海绵性。
可测量与药物、药品或药剂的效力丧失有关的任何一种或多种不同化学特性，以提供合适的品质参数，例如活性组分的量减少、pH变化、检测例如阿托品、对乙酰氨基酚或地西泮的水解产物、前列腺素脱水、前列腺素异构化、抗坏血酸或吗啡的氧化或其它具有可比化学的产物。
通过合适的动物研究或其它实验室研究测定的与时间-温度暴露有关的疫苗免疫效能或其它生物活性药物的其它效能特性丧失也可用作有用的品质参数。
基于寄主产品图表，可通过参阅一种或多种用于指示剂变色的温度相关绘图，从可用指示剂清单选择合适的指示剂。理想的指示剂在寄主产品新鲜度点到期满或丧失之前于图表上的任何给定点给出其警告信号。实际上，取决于可用指示剂的参数，可能需要一些折衷。
总之，为了帮助追踪寄主产品品质可能的变化，可有用的是，所采用的二炔单体具有对热暴露或或另外的相关环境条件的响应参数，其与预期寄主产品对相同环境条件的响应参数大致相关。为了该目的，有用的是具有一系列具商业可行性的提供多种响应参数的二炔单体和单体组合物，可从中选择用于监测特定寄主产品的合适单体以在寄主产品与监测剂之间提供良好匹配。
因此，本发明可独特地鉴定具有特定颜色-响应反应性的多种二炔单体和二炔单体组合物，包括具有新的或改变的反应性的单体和单体组合物。本发明的一些方面提供二炔单体性能和可能聚合机制的有用描述。这些描述旨在便于通过物理加工的变化操纵二炔单体反应性。
在一些方面，本发明提供具有新的变色反应性的新的二炔单体组合物和二炔单体混合物，其可用作指示剂并通过物理数据独特地表征。本发明也提供新形式的共结晶二炔单体，其通过或可通过物理数据独特表征。
为了在商业上可接受，通常合乎需要的是指示剂具有多种特性，例如低成本、没有毒性、利用终点前后所需颜色的差别颜色变化提供灵敏终点的能力、印刷适性及良好的色素性质(包括在印刷指示剂的基材例如标签上的平滑连续覆盖)。对于不同应用，不同指示剂特性的重要性可不同。
经化学反应彻底改变指示剂化学可为不合需要的，因为在未进行其化学安全性的繁重调查并研究其它因素例如整合到现有生产线的容易性的情况下，所得产物可能不是商业上有用的。因此，具有有利毒理学数据的化合物对于用作指示剂可能是有利的。这样化合物的一些实例在本文别处有述。
关于毒理学，尽管本文描述的指示器通常不打算被人或其它哺乳动物摄取，可发生意外或疏忽地暴露于指示器中的化学品。例如，如果二炔单体指示剂被加入到墨水中并印刷到被贴到医药包装的标签上，那么消费者可能由于反复处理包装而通过皮肤吸收少量的指示剂。或者小孩子可能吸允贴于食品包装上的标签。
因此，本发明提供二炔单体组合物，其具有新的或改变的条件相关变色反应性并且其化学结构不变。该二炔单体组合物可有用地但非必要地包含已知存在其良好的大部分生物相容性数据的化合物。这些二炔单体组合物中的一些据相信包含二炔单体分子的新空间组织。这种新二炔单体组合物的一些实例具有可用于鉴定组合物的新物理特性。新物理特性可通过X-射线衍射数据或核磁共振数据或其它合适的表征数据确定。
本发明包括方法，所述方法包括使用表征二炔单体组合物的物理数据选择本文描述的用于作为指示剂监测特定寄主产品的二炔单体组合物。
在变色数据与衍射图之间的联系
为了帮助更好理解与二炔单体组合物的变色反应性有关的因素，可有帮助的是描述共结晶组合物的晶体结构或建立其模型。然而，本文没有描述适合于表征共结晶二炔单体组合物晶体结构的晶体，据相信其无市售且难以制备。
作为代替，本发明提供许多共结晶二炔单体组合物的粉末X-射线衍射图，已发现其可提供对指示器配方设计师有用的信息。当使用CuKαX-射线辐射时，通常这些衍射图具有两个目标区域，2θ角高达约10°的低角度区域和2θ角约19°-约25°的指纹区。
如同可依据本发明理解的那样，本文描述的共结晶二炔单体组合物通常在约4°-约5°的最低角及在约9°-约10°的第二低角呈现峰，这些角度是指使用CuKαX-射线辐射所得衍射图(衍射图案)的2θ角。在许多实施本发明的实例中，在最低角和第二低角各存在单峰似乎与单相晶体产物有关。这种单相晶体的热致显色性质可用于环境条件指示器产生视觉信号。
本文别处进一步描述单峰的性质，从该描述尤其可理解呈现肩状的衍射峰或新生副峰通常不认为是单峰。在最低角和第二低角中的一个或两者呈现明显肩状、明确形成的副峰或者甚至双峰的一些产物似乎提供两个晶相，其可具有在结晶产物中可识别的不同变色反应性。这样的产物可具有不太一致或不太具有吸引力的外观并且用于指示剂在商业上不太合乎需要。在一些情况中，可存在深色粒子点缀有浅色粒子的“盐和胡椒粉”外观。
如果它们例如由于在不同结晶条件下从不同溶剂结晶而具有不同的物理化学经历，具有类似化学组成的共结晶二炔单体组合物可得到不同的变色反应性特性。依据本发明，看来较高的显色反应性与粉末X-射线衍射图指纹区的三个以上峰的特有高反应性图有关。此外，该指纹图可用于鉴定具有或潜在具有较高变色反应性的共结晶二炔单体组合物。
在指纹区中也可鉴定低反应性图，其与一些二炔单体组合物的低显色反应性有关。
显色研究通常为费时的，甚至在升高的温度下通常也需要相当多的小时数，并且通常实施麻烦或单调乏味。相比之下，当必要的设备可用时，通常可快速例如在约10分钟左右产生在有限2θ角范围内的粉末X-射线衍射图，以提供将样品快速定性表征为包含单一高反应性相、单一低反应性相或混合相。例如，可限制2θ角的范围，以足以呈现最低角和第二低角衍射间距。最低角反射的一个合适范围对于CuKαX-射线辐射为约4°-约6°的2θ角。第二低角衍射间距的一个合适范围对于CuKαX-射线辐射为约9°-约11°的2θ角。其它范围对本领域普通技术人员将是显而易见的并且可被采用。
在需要时，然后可对所选择的一个或多个样品实施更加费力的定量光学显色研究，其变色反应性已通过其粉末X-射线衍射图至少定性表征并发现潜在适合于给定应用。
显色实验的另一困难为样品需要小心处理。小程度的热致聚合可显著改变样品颜色，有害地影响实验。
意料不到地，在一些情况中，样品的粉末X-射线衍射图可对在一些初始变色之前和之后提供类似图案的小程度聚合相对不敏感。因此，使用粉末X-射线衍射图表征样品具有的另外优点是，样品处理不必与颜色研究必须的那样严密控制。
因此，样品的粉末X-射线衍射数据可用作有价值的工具，提高指示器配方设计师选择对监测特定寄主产品具有合适反应性的变色共结晶二炔单体组合物的能力。
本发明还提供一种制备用于监测寄主产品状态的二炔单体组合物的方法，该方法包括通过本文描述的任何方法从溶液结晶候选二炔单体组合物，通过本文描述的任何方法测定候选二炔单体组合物的衍射图来表征结晶的候选二炔单体组合物，以及在根据衍射图表征调节的结晶条件下从溶液结晶另外的候选二炔单体组合物，以提供更好地适合于监测寄主产品的二炔单体组合物。
二炔单体
可用于实施本发明的可自发聚合的二炔单体包括具有或符合如下第二化学式的化合物：
CH3(CH2)m1NHCONH(CH2)m2(-C≡C-)m3(CH2)m4NHCONH(CH2)m5CH3
其中
m1为0或在1-约17范围内的正整数，
m2为在1-约10范围内的正整数，
m3为在2-4范围内的正整数，
m4为在1-约10范围内的正整数，和
m5为0或在1-约17范围内的正整数。m2、m3和m4可为相同的整数，并且在需要时，两种单体在m1和m5之间可存在差异。例如，一种单体中的m1或m5中的一个可分别不同于另一种单体中的m1或m5中的另一个。
备选地，一种单体中的m1和m5均可不同于另一种单体中的m1和m5。在需要时，m3可为2。备选地或者此外，m1和m5可在第一单体中为1和在第二单体中为2，并且m2和m4可均为1。
用于实施本发明的可聚合二炔单体也包括具有或符合第一化学式的化合物。
第一单体与第二单体的其它有用的广泛定义在本领域普通技术人员考虑该公开后将显而易见或者在将来随着技术发展将变得显而易见。在需要时，这样更加广泛定义的第一和第二单体可用于实施本发明。
一组用于实施本发明并可具有有利的毒理学特性的可聚合二炔单体包括取代的2，4-己二炔-1，6-双(烷基脲)化合物，其中烷基选自乙基-、丙基-、丁基-、辛基-、十二烷基-和辛基癸基-取代的2，4-己二炔-1，6-双(烷基脲)化合物；和其中烷基取代基为线性的上述化合物。
该组中有用化合物的一些具体实例包括：2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)，也称为“KE”；2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)，也称为“KPr”；和共结晶的炔属物质例如2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)单体的2∶1共结晶混合物。后者混合物也称为“KX单体”并且在本申请中也可如此称谓。
本文所用术语“二炔单体组合物”包括含有两种或者可能多于两种具有明显不同化学结构的二炔单体的组合物。一种二炔单体组合物的实例包括2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的混合物。2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的化学结构与2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)的不同在于两个亚甲基(单体分子的各取代基中有一个)。
通过引用将其公开结合到本文中的Baughman等的美国专利申请第12/261887号(本文称为“Baughman等”)，公开了有关可用作本发明产物和方法中单体的特定2，4-己二炔-1，6-双(烷基脲)化合物的晶体结构、结晶方法、表征方法、用途、可能的聚合方式以及其它有用信息。根据该公开，本领域的普通技术人员应该理解，有头Baughman等中出现的各二炔单体的特定见解、理解或描述可加以必要变更地应用于本发明的共结晶二炔单体和相关方法。
许多本发明的二炔单体组合物和如本文描述通过共结晶二炔单体组合物产生的晶相，可利用X-射线粉末衍射研究或通过在其它波长下使用电磁辐射对为粉末或具有其它外形的组合物样品进行的衍射研究来进行表征和鉴定。在一些情况中，可得到具有独特的衍射或反射峰图案的特有衍射图。
X-射线粉末衍射图
本文提及“X-射线粉末衍射图”应理解为是指使用CuKα1辐射采集的X-射线粉末衍射图。所采用的辐射可具有任何合适的波长，例如该波长应理解为本文所用，除非指明另一种波长。然而，可利用任何合适的辐射源和波长产生可用于本发明目的的波谱，因为本领域普通技术人员考虑该公开后将显而易见或者在将来随着技术发展将变得显而易见。而且，应该理解如果使用其它辐射或波长，所采集的波谱外观可在一些方面不同于本文显示的。
另外，尽管使用粉末对于得到表征衍射图可以是合宜的，但是应该理解，也可对单晶(如果它们可用)或者具有一定程度的协同相互取向(coordinatedmutualorientation)的晶体阵列进行类似或相同的衍射图表征。这些衍射图的外观可不同于使用无规取向粉末时得到的衍射图。然而，通常尤其可得到可比的有用信息。
本发明的固态单体组合物可在通过衍射间距确定的采集角呈现X-射线粉末衍射峰，并且所呈现的衍射峰可具有提供图案特征(例如随衍射间距减小强度降低的一系列衍射峰)的不同强度。
在描述可得到的X-射线粉末衍射图中，本文所用术语“单峰”包括在X-射线衍射图中出现的峰，该峰包含唯一的尖顶并且在峰的任何一侧均不存在轮廓分明的肩状峰。关于例示性单峰的进一步描述出现在本文别处。
如本文前述，固态单体组合物可呈现使用CuKα1辐射采集的X-射线粉末衍射图，该图案具有包括特有峰图案的指纹区，峰例如在约的d间距与约的d间距之间的3个反射峰。
该3个反射峰可包括在约-约范围内的d间距处的长间距峰、在约-约范围内的d间距的中等间距峰和在约-约范围内的d间距的短间距峰。例如，该3个反射峰可分别在约 和的d间距处，并可使用波长约的X-射线表征。
在指纹区中，X-射线粉末衍射图可在长间距峰与中等间距峰之间包括约-约的间隔。独立地，或者另外地，衍射图可在中等间距峰与短间距峰之间包括约-约的间隔。
另外或者备选地，该3个反射峰可为在约之间的衍射间距范围的最高强度峰，并且独立地或者另外地，指纹区中这些反射的中等间距峰强度可高于长间距峰或短间距峰的强度。
而且，X-射线粉末衍射图可包括最长间距峰和第二长间距峰。最长和第二长间距峰可为单峰，并且可分别在约和约的d间距处或在其它合适的d间距处。
备选地或另外，衍射图可在指纹区约的d间距与约的d间距之间具有两个反射峰。该2个反射峰可包含在约-约范围内的d间距处的长间距峰和在约-约范围内的d间距的短间距峰。该2个反射峰可为约-约的衍射间距范围内的最高强度峰。而且，该2个峰的强度可相似。
在另一个方面，本发明提供一种固态单体组合物，其可热聚合并且包含第一单体与第二单体，各单体也具有第一化学式，其中在第一单体中，m1和m5两者为1并且在第二单体中，m1和m5两者为2。在该组合物中，最长和第二长的X-射线粉末衍射峰基本上为单峰。第二长间距峰可在为最长间距峰d间距的约一半的d间距处。
如本文所述，本发明包括一种通过调节炔属组合物晶体的结构周期性和与结构周期性有关的衍射间距来制备具有所需热反应性的固态结晶炔属组合物的方法。
该方法也可包括从溶液共结晶混合的第一与第二单体以提供固态结晶炔属组合物。可进行混合，以在使用CuKα1辐射采集的固态结晶炔属组合物的X-射线粉末衍射波谱中提供最低角衍射峰和第二低角衍射峰。各衍射峰可本质上为单峰，其随第一单体组合物与总单体组合物的重量比的变化近乎线性地在衍射间距上改变。
如本文所述，本发明也提供一种制备具有所需变色反应性的固态炔属结晶组合物的方法，所述方法包括通过参考高反应性相的X-射线粉末衍射波谱特征鉴定可在固相组合物中得到的高反应性相。
在需要时，该方法也可包括进行混合，使得固态组合物可呈现使用CuKα1辐射采集的具有实质上的最低角衍射单峰和实质上的第二低角衍射单峰的X-射线粉末衍射图。与最低角衍射峰和第二低角衍射峰有关的各衍射间距可随第一单体与总单体组合物的重量比变化近乎线性地改变。因此，该方法也可包括选择有效提供最低角衍射峰和第二低角衍射峰与所需热反应性有关的衍射间距的第一单体重量比例。
在又一个方面，本发明提供一种方法，该方法包括控制可变色共结晶单体组合物的反应性。单体组合物可包含具有第一或第二化学式的第一二炔单体与第二二炔单体。该方法也可包括在至少约60℃的升高温度下使第一二炔单体与第二二炔单体溶解于溶剂体系中，和以需要至少约1小时时间的冷却速率将溶液从约60℃冷却至约30℃。该方法也可包括从冷却的溶液中回收二炔单体组合物的晶体和测定通过变色特性测量的回收晶体的反应性。
在需要时，该方法可包括选择溶剂体系以得到具有所需变色反应性的二炔单体组合物晶体。升高的温度可为至少70℃，将溶液从约60℃冷却至约30℃可需要至少90分钟的时间。
聚合
在诱导聚合作用的条件下，许多二炔单体分子变为在一起的链状以形成聚二乙炔。反应在固态下发生并且为不可逆的。在一些情况中，无色或者几乎无色的一种或多种二炔单体晶体响应足够的累计热暴露或另外环境条件而转变为强烈着色的聚合物晶体。聚合反应可以很大程度上由环境条件和单体物质的特性决定的速率自发地进行。
因为聚合反应是不可逆的，由聚合造成的变色在正常情况下也是不可逆的。该性质可用在用于监测在过度的累计热暴露之后可丧失品质的易腐坏产品(例如疫苗、食物或药品)的指示器中。在需要时，二炔单体也可作为活性剂用于监测成熟产品例如葡萄酒或乳酪的成熟度的指示器。对于这些和其它目的，二炔单体可作为活性剂加入与被监测寄主产品关联的指示器标签或卡片或者其它指示装置中。指示装置提供源从于二炔单体聚合的变色信号，其可被人观看者在合宜的观察距离处察觉，人观看者例如给予疫苗或药物的医学从业人员或从超市的冷冻陈列品中选择食品的顾客。可逆的指示器不可用于这样的目的。
晶体结构对于确定炔属单体的固态可聚合性是重要的，因为如果相邻单体分子不适当地并置，聚合可为困难或不可能的。因为在晶体的固溶体中存在第二二炔单体导致改变的晶体结构，本发明可利用该现象以帮助调整固态热致聚合反应的速率。这样的调整可产生不同的时间-和温度-依赖的变色图案，其可有用地用于时间-温度指示器以提供用于监测新寄主产品的新指示器。
例如，有用的是存在具有相对高的变色反应性的二炔单体组合物，其可用于监测具特别短的货架寿命例如在冷冻条件下至多约1天、2天或3天或者在室温下至多约3、6或12小时的短时间的产品。可用于实施本发明的在冷冻或室温条件下具有短货架寿命的可能寄主产品的一些实例，包括新制三明治及其它可快速变质的现成膳食或快餐，例如可包含生的或烧熟的鱼或两者的寿司或贝类。
在另一个有用的用途中，高反应性二炔单体组合物可用作用于测量寄主产品货架寿命部分的指示器中的活性指示剂，货架寿命部分例如货架寿命的一个阶段，如运输期或临时存储期，该阶段在冷冻条件下例如可为1或2天或者更少，或者可具有另外的合适时间期间。
固溶体形成所致反应速率变化可以是增大或减小，取决于混合的特定二炔单体、其相对比例、各二炔单体的反应性、结晶条件(例如所用溶剂、相成核和生长条件)及其它因素。
固溶体形成也可具有改变热聚合活化能的有益作用，其可使得能够更加准确匹配联乙炔的热聚合能与易腐坏产品的热聚合能。
因为在二炔晶体中存在非炔属分子(例如溶剂)也可用于改变晶体反应性，所述存在这样的非炔属分子也可用于一些类型的使用炔属分子混合物作为活性指示剂的指示装置。换言之，除非上下文另外提示，本文所用术语“固溶体”表示在相同晶体中存在两种以上二炔单体。
取决于由两种以上二炔单体形成的固溶体晶体结构，在自发1，4-加成反应中形成的聚合物理论上可为包含至少两种不同单体单元的一种或多种共聚物或聚合物链、包含一种单体单元的一种或多种均聚物或聚合物链或其组合。
例如，如果两种化学上不同的二炔单体存在于固溶体中并且每种单体在反应方向上形成各从的堆积，聚合将形成紧密混合的两种不同均聚物。在另一方面，如果两种不同的单体单元在单体堆积的反应方向上周期性或无规混合，那么生成的共聚物将分别为周期性或无规则的。
这样的二炔共聚物和紧密混合的均聚物显然不能以相同状态通过除固溶体固态聚合以外的方法形成，潜在地具有可通过改变单体晶体中的单体分子相对浓度和用于生长这些晶体的共结晶条件调整的性质。这些可调整的性质可包括多种有用的性质，例如环境条件变色反应性、半导体特性、光电导性和增加光频率的非线性光学磁化率(opticalsusceptibility)及对本领域普通技术人员显而易见的或在将来随着技术发展将变为显而易见的其它这样的性质。
结晶方法。通过冷却在溶剂例如乙酸中的溶液产生2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的共结晶混合物及其它非均匀二炔单体组合物的多种方法为已知的。制备2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)及其它非均匀二炔单体的共结晶混合物的本发明方法，可采用比已知技术所用相对快速冷却步骤较慢作用的冷却步骤。意料不到地，这些新方法可得到具有新反应性的新二炔单体组合物。
如本文所述，新二炔单体组合物通常可经粉末X-射线结晶学表征并区别于已知产物。在许多情况中，粉末X-射线衍射分析可足以区别给定产物，并且如果设备是可用则通常可相对快速和容易地进行。通过单晶X-射线衍射测定更完整的晶体结构可为要求更高的。而且，单晶X-射线衍射通常需要可能不易于得到的相对大的晶体。
在Prusik等’171的比较实施例4所描述的方法中，使用预设程序的冷却器将2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的混合物在乙酸中的溶液在1小时的时间内以受控速率从约70℃冷却至24℃。如在Prusik等’171中所述，与Prusik等’171中采用快速骤冷的其它实施例相比，在该时间期间混合物以相对慢速率结晶。然而，在Prusik等’171的实施例4中描述的平均冷却速率似乎相当地高于0.5℃/分钟，为约0.8℃/分钟。根据Prusik等’171，可得到具有通过聚焦光束反射方法(FocusedBeamReflectionMethods)(“FBRM”)测定的平均弦长为28.1μm的晶体。
因此，本文实施例1中描述的采用0.5℃/分钟以下的冷却速率的中度冷却步骤和慢冷却步骤据相信明显慢于用于非均匀二炔单体共结晶的已知冷却方法。快速冷却二炔单体溶液以诱导共结晶的一些技术暗示原因包括：为了在各化合物结晶出来之前形成共生晶体；为了得到适合于配制成印刷油墨的小晶体；和为了得到无活性共结晶混合物。
例如，Preziosi等’151的实施例S描述了在搅拌同时将不同比例的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)(Preziosi等’151中“IKE”)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)(Preziosi等’151中“IKPR”)的乙酸溶液在冷水浴中从介质沸点(110℃-115℃)冷却至20℃。这与本发明的慢和中度冷却步骤相比似乎为相对快速的冷却步骤。本发明相对被动的中度和慢冷却步骤就成本而言也可为有利的。
相比之下，一些本发明方法采用与Prusik等’171中描述的不同冷却条件例如比Prusik等’171公开的速率慢的冷却速率，以共结晶非均匀二炔单体组合物。例如，用于从溶液共结晶非均匀二炔单体组合物的一种本发明方法包括需要至少1小时的冷却步骤，以将溶液从约60℃冷却至约30℃，其可被描述为“中等”冷却速率。该冷却步骤提供不多于约0.5℃/分钟的平均冷却速率，在需要时，可继续该最大冷却速率至较低温度，例如至约30℃或至24℃。
因为需要另外的时间将二炔单体组合物从约30℃冷却至24℃，该冷却步骤显著慢于Prusik等’171的实施例4中描述的冷却步骤。如果结晶溶液或液体初始为高于60℃的温度，那么需要另外的时间将溶液冷却至60℃，进一步区别本发明冷却方法与在Prusik等’171的实施例4中描述的冷却方法。
在Preziosi等’151中没有给出冷却速率数值以致于不能直接与Preziosi等’151比较冷却速率。然而，Preziosi等’151似乎采用使用冷水浴和搅拌的主动冷却。
与Preziosi’151不同，用于本发明方法的冷却步骤使用暗示较慢冷却速率的被动冷却方法。例如，在可用于实施本发明的中度冷却步骤中，将二炔单体样品和溶剂体系引入一个或多个容器例如小瓶中，并且使用热水浴提供热量以使二炔单体溶解于溶剂体系中。然后使热水浴与含样品小瓶在室温环境下被动冷却。在需要时，在冷却时可将热水浴保持在无适度通风的环境中，并且任选地可覆盖水浴表面以防止蒸发冷却，且水浴也可用铝箔覆盖和/或包住以减少辐射性热损失。
在可用于实施本发明的慢冷却步骤中，将容器和所含样品与水浴的加热水一起转移至隔热环境例如真空瓶中，其中使得容器与加热水能够在室温环境中被动冷却。冷却以比本文描述的中度步骤更慢的速率进行。
有用地，可继续冷却至低于约40℃的温度，例如低于约30℃或低于约25℃。在达到所需温度后迅速地，可过滤结晶混合物并且在需要时洗涤所收集的晶体并进一步加工或转移至冰箱冷藏。这样的操作合乎需要地迅速进行，以避免或减少可不利地影响二炔单体室温监测性质或其它性质的二炔单体室温聚合。
聚合可随着单体晶体形成开始发生，导致显色。适量的显色有时在时间-温度指示器的设计中可以忍受，如果必要伴随调整。
有用地，在本发明的结晶方法中，可将二炔单体组合物在升高的温度下溶于溶剂体系中。可使用任何合适的溶剂或溶剂体系以及与所采用的溶剂或溶剂体系的沸点可共存的任何合适的升高温度。
在实施本发明中使用的溶解二炔单体组合物的有用溶剂体系的一些实例包括冰醋酸及其它常规二炔单体溶剂，例如冰醋酸、丙酸、二甲基甲酰胺(“DMF”)和二甲基亚砜。
可用于实施本发明的溶剂体系的一些另外实例包括单一溶剂，例如甲醇、甲酸、二甲基亚砜、乙二醇、烯丙醇、2-氨基乙醇、1，1，3，3-四甲基脲、二氯乙酸和三氟乙酸。
可用于实施本发明的溶剂体系还可包括可溶混的溶剂混合物，例如水与具有适当互补溶解性参数的另外溶剂的混合物。含水混合物可包含基于溶剂体系重量的约1-约40％重量的水、约4-约25％重量的水或另外的合适比例。在需要时，其它的溶剂可具有不多于约15MPa1/2的氢键合参数，并可具有不多于约18MPa1/2的极性键合参数。一些其它的有用溶剂体系包括溶剂的非水混合物，包括上文提及单一溶剂中的非醇溶剂与合适的醇溶剂的混合物。
以下为可用于实施本发明的溶剂体系的一些实例，其中在所有情况中，水的比例为基于溶剂体系重量：
乙酸与水的混合物，水的比例为约5％-约25％，其余为乙酸；
丙酮与水的混合物，水的比例为约5％-约25％，其余为丙酮；
二甲基甲酰胺(本文称为“DMF”)与水的混合物，水的比例为约5％-约25％，其余为二甲基甲酰胺；
二甲基亚砜水的混合物，水的比例为约0％-约25％，任选地至少约5％，其余为二甲基亚砜；
乙醇与水的混合物，水的比例为约0％-约25％，任选地至少约4％，其余为乙醇；
吡啶与水的混合物，水的比例为约1％-约25％，任选地至少约5％，其余为吡啶；
1，1，3，3-四甲基脲与水的混合物，水的比例为约1％-约25％，任选地至少约5％，其余为1，1，3，3-四甲基脲；和
二甲基亚砜乙醇的混合物，水的比例为约10％-约90％，任选地至少约30％，其余为二甲基亚砜，例如约50∶50混合物。
可使用的其它溶剂和溶剂体系根据Baughman等将是显而易见的。可使用的再另外的溶剂和溶剂体系对本领域普通技术人员将是显而易见的，或者在将来随着技术发展将变得显而易见。
升高的温度可为高于约60℃，例如在约70℃或80℃-约100℃或者更高的范围内，取决于所用的溶剂体系的沸点和加热方法。有用地，加热可通过加热套例如水浴或适合于将温度控制的适度热量提供给溶液的其它设备来提供，并且加热套可在一个或多个含有溶液的容器附近延伸。升高的温度可在加热套中确定，注意溶液的实际温度可为稍低。
在这样的情况中，在中度冷却步骤中，热溶液可花费约5分钟-约20分钟或者更多以从80℃或更高的初始升高温度冷却至约70℃，并且可花费约10分钟-约50分钟或者更多从初始温度冷却至约60℃。从约70℃冷却至约60℃可花费约5分钟-约40分钟或者更多，例如当采用本发明中度冷却步骤时花费约10分钟-约20分钟或者更多。
可用于实施本发明用于从溶液共结晶非均匀二炔单体组合物的冷却步骤的一些实例，包括需要多于1小时以使溶液从约60℃冷却至约30℃的冷却步骤；在该温度范围内的平均冷却速率不多于约0.43℃/分钟。例如，冷却速率可如此需要约75-150分钟或者更多，以使溶液从约60℃冷却至约30℃；在该温度范围内的平均冷却速率为约0.4℃/分钟-约0.2℃/分钟。使溶液从约60℃冷却至约30℃的有用冷却时间的一些实例为至少约70分钟和至少约90分钟。
此外，冷却步骤可需要约10分钟-约75分钟或者更多，以使溶液从约30℃冷却至约24℃；在该温度范围内的平均冷却速率为约0.6℃/分钟-约0.08℃/分钟。
然而，冷却步骤可使用仍更多的时间以使溶液从约30℃冷却至约24℃，例如约75-150分钟或者更多；在该温度范围内的平均冷却速率为约0.08℃/分钟-约0.04℃/分钟。采用该冷却步骤的本发明方法也不同于Prusik等’171，不同是贯穿约30℃-约24℃的短温度范围冷却所花时间。
上述需要多于1小时例如至少70分钟以使二炔单体的热非均匀溶液从约60℃冷却至约30℃的冷却方法可被描述为“中等”或“中度”冷却，或者描述为采用“中等”或“中度”冷却速率。更快的冷却速率可被描述为“快速”冷却。
当在明显高于60℃例如75℃以上的温度下，在用于实施本发明的中度冷却步骤中，本发明的共结晶方法使用二炔单体溶液时，可使用任何合适冷却速率降低温度至约60℃。例如，冷却至60℃可花费少于1小时，或者可更快，在10分钟以下的时间完成。
在实施本发明中，可通过使盛放热二炔单体溶液的合适容器且其开始处在热二炔溶液的温度的水浴在室温、低通风或无通风环境下被动冷却，来进行中度冷却。任选地，可覆盖水浴的上表面以抑制辐射性热损失和蒸发热损失。
在需要时，在冷却之前，可加热水浴并将其用于在升高的温度下使非均匀二炔单体产物溶解于合适的溶剂或溶剂体系中。
提供所需冷却条件的其它合适设备或步骤对本领域普通技术人员将为或变得显而易见。例如，可使用预设程序的冷却器并可用所需最终温度和冷却持续时间或用其它合适的参数设定程序。
可采用的合适冷却器的一个实例为多种尺寸可用的Cole-ParmerPolystatProgrammable-ControllerBathmodelR12122。或者，可利用ThermoScientificNESLABRPC控制器型号R-13550来使用NESLABDigitalOnePlusbath运行预定的温度曲线。
用于实现将特定二炔单体混合物从二炔溶液中共结晶的一些快速冷却方法为已知的，并且这些已知方法通常在少于1小时内例如在半小时或更少时间内实现从升高的温度冷却至室温或接近室温。一些方法可更快速冷却，在几分钟内使结晶产物达到室温或接近室温。例如，可采用快速骤冷，其中将二炔单体溶液与或不与容器一起倒入或倾入保持在低温下的冷浴中。低温可为约冰点，约0℃或显著更低，例如约-35℃至-40℃。这样的快速骤冷可在几分钟或更少时间内将热二炔单体溶液降至室温、冰点或更低温度。
在需要时，相对慢的冷却速率也可用于实施本发明。例如，冷却步骤可包括慢冷却速率，其需要多于2小时将二炔单体溶液从约60℃的温度冷却至约30℃。这样的慢冷却可使用真空瓶或以另外合适的方式实现，如对于本领域普通技术人员将为或变得显而易见的那样。
现在说明制备和表征共结晶二炔单体组合物和方法的一些实例，用于阐明实施本发明的目的而不限制本发明的范围。
实施例1：2∶12，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)混
合物在不同冷却速率下的共结晶
称量2∶1重量比的0.133g的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和0.067g的2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)，并一起加入单个20ml闪烁小瓶中。按照下述向各小瓶中加入足以提供2-8克溶液的溶剂，以提供两种单体的所示合并重量浓度；
1.8克溶剂10％；
4.8克溶剂4％；
7.8克溶剂2.5％；
使用冰醋酸(本文称为“乙酸”)和具有重量比例为约80∶20乙醇-水的含水乙醇制备各小瓶。除非上下文指明，本文所用“含水乙醇”是指混合80重量份乙醇与20重量份水的产物。本文所用“乙醇”指纯的乙醇，其在正常储存条件下可含有高达约4％水(重量)，使得含水乙醇混合物的水含量可稍微大于20份(重量)。
插入磁力搅拌器并密封各小瓶。将小瓶浸入保持约90℃(对于乙酸)或约80℃(对于含水乙醇)温度下的加热板上的水浴槽中，水面高于小瓶中溶液面。水浴槽由耐热玻璃形成，并具有约50mm高×直径约100mm的体积。
搅拌混合物并且手动摇晃使固体快速溶解，以确保溶解残存在小瓶壁上的固体。在约90℃或80℃的各自温度下10分钟后，关闭加热板和搅拌器。如以下描述，然后在不搅拌的情况下分批于不同冷却速率(慢、中等和快)下使溶液冷却，致使溶解物质沉淀。
快速冷却。通过从水浴中移出使第一批小瓶快速冷却，其中根据所采用的溶剂它们被保持在对于乙酸为约90℃或对于含水乙醇为约80℃的相应温度下，并且通过在约0℃冰水中骤冷来快速冷却。利用快速冷却，小瓶中的溶液通常可在少于1分钟内冷却至约24℃的室温。
中度冷却。通过使用于加热溶液的水浴在室温(25℃)、低通风环境下无搅拌地被动冷却，将第二批小瓶以中等或中度冷却速率冷却。水浴的表面用隔热中空塑料球覆盖以防止水蒸发，并且用铝箔覆盖水浴以助于减少热损失。利用中等冷却，小瓶中的溶液通常可于约4-5小时或者更多时间内冷却至约24℃的室温。
慢冷却。通过将仍然在约90℃或80℃温度下的小瓶和水浴加热水转移至具有约120mm高×直径50mm大小的真空瓶中，将第三批小瓶慢冷却。一些塑料球也被转移至真空瓶，并且整个系统用铝箔覆盖并保持在无通风的室温环境下。系统的温度用插入水中并保持与真空瓶接触的温度计监测。当温度达到约30℃时，可从真空瓶移走样品并使得冷却至室温。利用慢冷却，小瓶中的溶液通常可在约6小时或者可能更多时间内冷却至约24℃的室温。合乎需要地，如在下文实施例2中所述，在不多于7小时之后，即使温度稍微高于室温，也过滤样品并进一步处理。
延长冷却。通过进行差别为所采用的真空瓶为具有约50mm高×直径约100mm大小的矮容器的慢冷却步骤，在延长的时间内将第四批小瓶冷却。延长冷却花费时间长于慢冷却。例如，所测量的延长冷却时间可接近于慢冷却，在最初2-3小时的冷却中稍微更慢的初始冷却速率少1度。
如同本领域普通技术人员将理解的那样，至室温的冷却时间取决于多种因素，包括所采用的冷却容器、可能存在的冷却剂、样品量和容器尺寸。这些参数可改变以提供与本文所描述条件类似的冷却条件。
显示各冷却系统的温度随时间下降的实施例的图表示于图8中。如在图8中所指出的那样，在快速冷却下预计样品冷却稍微慢于测量的温度所提示的。然而，在快速冷却下，样品可能在少于30分钟内达到30℃。如可从图8见到的在中等(中度)冷却和慢冷却下达到不同温度花费的时间示在表1中。
实施例2：过滤和干燥
当在实施例1中产生的各沉淀的共结晶混合物达到室温时，打开各小瓶并通过具有2μm孔径的过滤板(例如来自Genesys(韩国)为聚碳酸酯径迹蚀刻过滤器的TTTPisopore过滤器)滤出残余的溶液。
用丙酮洗涤采集的晶体，置于铝制舟皿中，用穿孔的铝箔覆盖以保持晶体在黑暗中，并于室温下真空干燥1-2小时。如果不打算立即使用，那么然后迅速将共结晶单体晶体转移至冰箱用于储存。据相信进行实施例1和2的步骤时几乎不发生聚合。在更高反应性单体的情况中，在需要时，干燥可缩短或在较低温度下进行以减少新生的聚合。
可得到的晶体平均粒度取决于冷却条件。慢冷却和延长冷却可得到在几百微米范围内的平均粒度。中度冷却和快速冷却可得到约20微米平均粒度等级的更小晶体。
实施例3：1∶1重量比的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双
(丙基脲)混合物的共结晶
使用0.1g的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和0.1g的2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)替代实施例1中指出的单体重量，重复实施例1。
实施例4：从乙酸共结晶不同重量比的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-
己二炔-1，6-双(丙基脲)混合物
采用2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)∶2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)为以下重量比的总重量0.2g的单体重复实施例1：1∶0、9∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶3、1∶9、0∶1。使用这些混合物替代实施例1中指出的单体重量。1.8g乙酸用作溶剂，并且使用水浴温度为约90℃。各样品的冷却为中度冷却速率，如在实施例1中描述的那样。
实施例5：从乙醇共结晶不同重量比的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-
己二炔-1，6-双(丙基脲)混合物
采用2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)比2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)为以下重量比的总重量0.2g的单体重复实施例1：1∶0、2∶1、1∶1、1∶2、0∶1。使用这些混合物替代实施例1中指出的单体重量。4.8g含水乙醇用作溶剂并且使用水浴温度为约80℃。各样品的冷却为中度冷却速率，如在实施例1中描述的那样。
实施例6：用不同溶剂比共结晶1∶12，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己
二炔-1，6-双(丙基脲)混合物
采用在一个小瓶中的0.1g2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)、0.1g2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)和1.8g冰醋酸，在另一个小瓶中的0.2g2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)、0.2g2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)和1.6g冰醋酸以及在第三个小瓶中的0.05g2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)、0.05g2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)和1.9g含水乙醇替代实施例1中指出的单体和溶剂的重量，重复实施例1。如在实施例1中描述，各样品的冷却为使用水浴的中度冷却速率。
比较实施例A：混合2∶12，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双
(丙基脲)混合物
为了比较，将2∶1重量比的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)晶体物理混合，即以保护各晶体晶形的方式搅拌或混合在一起。
实施例7：聚合
将300mg的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)在100℃下缓慢聚合2周。将300mg的2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)以及2∶1重量比的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的共结晶混合物在160℃下加热23小时。可根据本文的实施例9通过X-射线粉末衍射证实聚合过程的完成。用于该实施例的合适乙基脲和丙基脲二炔单体可通过从冰醋酸快速骤冷结晶得到，例如如在Preziosi美国专利第4788151号中描述的那样。
其它合适的时间-温度条件可用于聚合单体，如所预期地，更高的温度提供更快速聚合，条件是不使温度超过二炔单体的分解温度。2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)以及与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的2∶1共结晶混合物可在高于约200℃开始分解，而2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)单独可在高于约220℃开始分解。为了13CNMR研究或者为了其它目的，至聚合物的完全转化可通过粉末X-射线衍射或使用本发明提供的信息通过13CNMR研究本身证实。
实施例8：粉末样品制备
为了制备适合于进一步表征的粉末样品，将部分来自实施例1-5的共结晶产物和比较实施例6的混合物使用研杵在玛瑙研钵中轻轻研磨几秒钟。在需要时，例如当晶体大且滑时，可用液氮冷却晶体和便于研磨。在需要时，以该方式使用液氮可助于减少择优取向的影响并在研磨期间促进无规晶体解理。
所得粉末可倾入塑料碟中以提供用于变色测定的样品或者倒到载物玻片上以提供用于经X-射线粉末衍射表征的样品。
实施例9：显色测定
以下步骤用于测定实施例8的样品和作为对照的比较样品2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)中的各样品在60℃下的相对显色反应性。将样品在配备荧光灯的烘箱中支持到60℃下的白色背景上。将数码相机的物镜插入烘箱顶部的开口中，并且每分钟摄取一张图像。各样品的反应性也通过在预定的时间之后视觉检查各样品的颜色来定量评价。随时间发生的变色通过使用图形化计算机程序PixelGrabber(JavaTM2Platform)测量各样品上具体像素处RGB标准的红色数值来测量。
光密度作为所测量的红色数值除以样品白色背景的红色数值的对数得到，以补偿环境光波动。所得颜色反应性参数被描述为与所测定的光密度随时间的变化成比例。例如，反应性参数可定义为log(R样品/R白色)相对于以分钟表示的时间曲线在与相应标准曲线交叉点处的斜率。颜色标准品为具有合适的不依赖温度的光密度(“OD”)值的物质，例如落在白色基底上的具有OD值为0.3的普通蓝色(mediumblue)不透明墨水。
实施例10：通过X-射线粉末衍射进行样品表征
采集X-射线衍射数据，以使用RigakuULTIMAIII(商标)衍射仪生成波长为的CuKα1辐射来表征各样品。
对于3°-40°的2θ值以扫描速率0.04°/分钟和步长0.02°来采集数据。在采集与用于内部校准的标准氧化铝混合的各样品粉末的衍射图后，使用布拉格定律计算反射d-间距。一些可得到的结果显示在附图中并在本文别处得到描述。
表2显示可使用通过实施例1和8的方法制备的粉末晶相样品从例如在实施例9中描述的显色试验得到的定量结果的一些实例。2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)在各样品中的重量比为2∶1。表2还示出关于样品颜色反应性的一些定量结论，其可从从例如在实施例10中描述的试验产生的X-射线粉末衍射波谱分析得到。
关于表2，所试验的样品用字母数字标识符例如栏1中的“KX01”标记。溶剂体系、单体重量比例和冷却速率分别描述在接着的3个栏目中。样品KX01-KX06的冷却条件没有很好控制。更确切地，这些样品在加热板切断电源的用于加热溶液的加热板上面的开口小瓶或皮氏培养皿中冷却。
在视觉上，快速和中度冷却得到相对小的、粉状、白色或无色晶体。相比之下，慢冷却样品通常得到大的晶体。在高真空瓶中冷却得到针状晶体，而在矮真空瓶中延长冷却得到片状晶体。在液氮下研磨可用于大的晶体样品例如KX12和KX26，以得到用于经X-射线粉末衍射表征的具有无规微晶取向的粉末，例如如在实施例8中描述的那样。
表2中的倒数第二栏描述了如可从目视分析通过例如在实施例10中描述的方法得到的样品的X-射线粉末衍射图确定的样品反应性。各样品被分类为具有低反应性“LR”或相对高反应性“HR”。本文结合绘图描述了似乎与相对较高反应性有关的X-射线粉末衍射图的特征，例如在X-射线粉末衍射图的指纹区存在三个以上的特定反射峰。
表2中的最后一栏描述了可从例如在实施例9中描述的方法确定的样品显色反应性。如所指出的，将显色反应性测量为在60℃下颜色随时间的变化。
呈现大于0.003□OD/分钟显色反应性的那些晶相样品被认为具有高反应性。具有在0.0005□OD/分钟-0.002□OD/分钟范围内数值的晶相样品被认为具有低反应性。
使用这些标准，发现样品KX04、KX12、KX15、KX16、KX23和KX24具有高的显色反应性。相比之下，发现样品KX08、KX13、KX14、KX17、KX18、KX19、KX20、KX25和KX26具有低的显色反应性。如可从表2看出的那样，通过改变二炔单体组合物的样品结晶条件及其它参数可提供多种反应性，指示器配方设计师可从中作出选择用于特定寄主产品。
通过比较表2最后一栏中的显色值与倒数第二栏中的数值，可看到在通过显色研究测定的反应性和从X-射线粉末衍射波谱测定的反应性之间的良好相关性。
通过其X-射线粉末衍射波谱鉴定为潜在具有高反应性的表2中的所有样品满足对于高显色反应性的标准。并且发现通过其X-射线粉末衍射波谱鉴定为潜在具有低反应性的所有样品具有低显色反应性。从含水乙醇结晶的两种样品，样品KX17和KX26，得到不明确的指纹衍射波谱，这里指X-射线粉末衍射波谱在约的d间距与约的d间距之间的区域。这可能是因为含水乙醇样品有时在衍射波谱的指纹区得到相当低强度的衍射峰。而且，在KX26的情况中，大的片状晶体样品的择优取向可影响指纹区强度。
显色反应性也与所采用的结晶参数很好相关。在慢或中度冷却条件下从乙酸结晶的样品，包括其中冷却条件没有很好控制的样品KX04，根据本文描述的标准全部具有高的显色反应性。相比之下，在快速冷却条件下结晶的乙酸样品呈现低反应性。
从含水乙醇结晶的样品相通常比从乙酸结晶的相应产品具有较少反应性。因此，结晶溶剂体系为可用于控制共结晶产物反应性的结晶参数之一。
如同表2中的数据提示的那样，关于含水乙醇样品，显色反应性也可通过单体浓度的控制。
含水乙醇结晶样品也在冷却速率降低时呈现反应性增大。因此，根据本文的标准，具有更慢冷却速率的样品序列遍及样品KX17、KX18、KX25和KX26呈现增大的反应性，最慢冷却的样品KX26呈现高反应性。
因此，从表2中的数据看来，共结晶的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)组合物的X-射线粉末衍射图与显色反应性有关，并且在需要时可用于通过反应性鉴定组合物样品。
表2中的一些结果也图示在图11A、11B和11C中，如本文别处进一步描述的那样。
下表3显示对于一些数据另外的分别标为KU01、KU03、KU08、KU09、KU14、KU10和KU15-KU17及KU19-KU22的共结晶2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)样品的数据。
表3显示可使用通过实施例3和8的方法制备的粉状晶相样品从例如在实施例9中描述的显色试验得到的定量结果的另外实例。2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)在各样品中的重量比为1∶1。表3还示出可从分析从例如在实施例10中描述的试验产生的X-射线粉末衍射波谱得到的关于样品颜色反应性的一些定量结论。在表3中显示的试验条件和数据应以与表2中所示的类似方式理解。
表3数据阐明另外多种变色反应性，其可通过改变二炔单体组合物的样品结晶条件及其它参数提供，且指示器配方设计师可从中选择用于特定寄主产品的组合物。
表3中的一些结果也图示在图10A中，并且表3中所描述的一些样品的X-射线粉末衍射图显示在图10B和10C中，如同本文别处进一步描述的那样。
在表3中列出但是没有显示在表2中的参数为存在于所得产物中的相数。该数字从相应样品的粉末X-射线衍射图的002反射，第二低角反射的形状确定。当002反射如在图10B或图10C中显示的那样为单峰时，表明为单相。当002反射呈现分裂峰或肩状时，表明为两相。在KU09的情况中，其中通过002反射表明单相。然而，衍射图的指纹区表明可能存在两相，高反应性相和低反应性相，并且似乎通过显色研究得到证实。本文结合图10B和10C进一步描述这些现象。
实施例11：通过NMR波谱学进行样品表征
对50-80mg从实施例1-7产物中选择的样品进行固态NMR波谱学以进一步表征产物。使用在125.4MHz(对于13C核)下操作的DSX-500波谱仪(BrukerCorporation)和使用Bruker4mmCPMAS探针采集13C交叉极化魔角旋转(“CPMAS”)NMR波谱。使用两种不同接触时间，即100μs和1ms。采用不同旋转速度以在多个共振线中鉴定各向同性的13C峰。例如，可对KX单体采用7.3kHz、8kHz和9.7kHz的s旋转速度，并且可对所有其它样品的各接触时间使用8kHz和10kHz。化学位移外参四甲基硅烷。
将交叉极化接触时间从100μs变化至1ms可揭示碳峰是否强烈与周围的氢原子偶合。在增大接触时间之后显示大的生长的那些13C峰可能不带有C-H直连键，如在160ppm的羰基碳或在77和66ppm的sp和sp2碳。
可通过实施例10的X-射线粉末衍射表征得到的一些结果显示在图1-7和13-15中。可通过实施例11的NMR波谱表征得到的一些另外结果显示在图19-21中。这些结果在下文得到讨论。
参照图1，所显示的上部X-射线衍射图为可通过表征比较实施例A的方法所产生的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的基于2∶1重量的物理混合物得到的数据实例。沿着以度表示的横坐标绘制2θ衍射角，并在以任意单位表示的纵坐标上绘制信号强度。
下部的X-射线衍射图为可通过表征实施例1的方法产生的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的基于2∶1重量的共结晶混合物得到的数据实例。如在实施例1中描述的那样，共结晶方法采用乙酸作为溶剂和使用真空瓶慢冷却。
图1中的X-射线衍射图呈现3个目标角域(angularregion)，在图顶部标为(1)、(2)和(3)。衍射图表明，共结晶物质包含呈现不同反射的独特相，相当于晶格参数不同于起始产物两者中任一种的晶格参数的晶体。
比较出现在图1中的上部和下部X-射线衍射图显示，物理混合物在约4-6°的区域(1)得到双峰，对于共结晶物质，其被几乎5°处的尖单一阶峰替代。在区域(2)可观察到类似结果，其中物理混合物在约8-11°得到另外的双峰，而共结晶物质几乎在10°处得到尖单一阶峰。而且，在上部图中于约13°和16°存在不太强的峰，并且通过参照各单体的衍射图(未显示)可分别与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)关联。这些小峰在共结晶的下部图案或衍射图中不存在。
合乎需要地，在共结晶二炔组合物的X-射线粉末衍射图中呈现的例如在图1的下半部分显示的在最低2θ角处的最先两个反射基本上为单峰。每个单峰可具有独特的尖顶，从峰的任何一侧没有明显的肩状突出。合乎需要地，在两个低角反射峰任一个的上或下3°的2θ角范围内也不存在另外的峰。另外，衍射图通常可在最先两个反射之间没有任何另外的峰。而且，衍射图可在低于16°的2θ角没有任何另外的峰。
单峰通常基本上为对称的。其存在表明峰不为单峰的肩状峰通常可为明确的副峰或角，但是在一些情况中可为微小的、轻微倾斜的不对称或凸起。描绘峰轮廓的图线或曲线可包含一个或两个表明存在肩状峰的弯曲点或区域，该峰因此不能看作是本发明的单峰。
关于衍射图中反射峰的定位，最低角反射峰可在与约和约范围内的d间距一致的2θ角。第二低角反射峰可在与约-约范围内的d间距一致的2θ角。例如，最低角反射峰可与约 -约范围内的d间距一致，而第二低角反射峰可与约-约范围内的d间距一致。
通常，但非限制地，最低角和第二低角反射可具有为背景的至少3倍例如背景的至少5倍或背景的至少10倍或者具有任何其它合适值的强度。
在图1的上部衍射图中显示的数据可理解为表示来自混合物中2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的各自晶体的各自贡献。在图1的下部图中显示的数据与这样的理解一致：共结晶混合物的晶体为或包含2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的固溶体，该固溶体具有其中两种化合物以大约它们共结晶的比例存在的均匀连续相晶体。
图2显示一组8个X-射线衍射图，其为可通过表征实施例4的产物得到的数据实例。这些产物包含8种不同比例的从乙酸中的10％溶液以中度冷却结晶的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)。对应2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的第一和最后比例的产物为单独的单体。
约3°-约16°的有限范围的目标2θ衍射角在图2中沿着横坐标显示，并且信号强度以任意单位绘制在纵坐标上。所采用的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的摩尔比显示在图2的左手栏，标为“2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)”，并且标为“2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)”的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)的相应重量比例显示在右手栏。
如同可见的那样，8种产物各呈现两个明确的单峰。而且，第二至第一反射的相对强度随着2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)的浓度增大而增大。并且单峰出现的角随着2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)的浓度增大稍微增加或者变换为较高的角。
在表2中显示的结果据相信与共结晶混合物组成的整个范围内的单相样行为一致。因此，看来在所描述的试验条件下，共结晶的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)可包括遍及大部分(如果不是全部)组成范围的固溶体。
图3以不同形式描绘了在图2中显示的一些数据。在图3中显示的图表可使用布拉格定律从支持图2图表的数据计算。更具体地讲，图3绘制了称为d001和d002的两种最长X-射线粉末衍射间距随2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)在共结晶混合物中的重量百分数的变化，如从图2中显示的相应最低角强度峰的角计算的那样。d001和d002均呈现与2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)的百分数近似于直线的关系。
意料不到地，图2和3显示各d-间距d001和d002随着2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)在所分析的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)混合物中的重量比增加反向变化。该信息可用于通过适当选择2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的相对比例，适度改变2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的混合物晶体的d-间距或者提供具有所需d-间距的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的混合物晶体。
图4为与图2相似的视图，在比图2中显示的更宽的衍射角范围内即从3°-约40°显示相同的X-射线衍射强度图。参照图2，出现在约20°-约25°范围内的2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的低强度峰(底部图表)可见几乎被共结晶混合物中小百分比的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)抵消。2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)在相同范围内的低强度峰，其稍微离开2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)峰的衍射角，随着2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)的浓度增加缓慢出现。
图5A显示根据例如在实施例1中描述的方法以慢冷却速率从乙酸共结晶的2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)的高反应性2∶1重量比混合物的可得到的衍射图。
实施例10的方法可用于产生所显示的衍射图。
参照图5A，对于在x-刻度显示的约3°-40°范围内的2θ角，在y-刻度显示强度数据。
图5B显示表4，其以埃单位列出了对应于图5A中所显示峰的d-间距，以及峰出现的2θ角。d-间距可使用布拉格定律从观察到峰的2θ角计算，反之亦然。这些2θ角也被标在图5A上相应峰的附近。如通常理解的那样，d-间距为晶格中原子的平行平面之间的间距。
表4也包括峰强度栏，将出现在约4.9°的布拉格2θ角的最高峰标准化为1000任意单位，以便于峰强度相互比较。
在约19°-约25°范围内的2θ角指纹区，其中可在不同反应性的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的共结晶混合物之间观察到显著差异，在图5A和5B中的中间各用框标明。
在加框的指纹区中，在与3.664、3.890和的d-间距一致的2θ角可观察到3个不同的峰。光学显色试验表明，衍射峰的该指纹图可与呈现相对高热反应性的共结晶2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)产物相关。在图6以及本文别处显示的图案进一步例示，具有高显色反应性的共结晶2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)产物可呈现衍射峰的特有指纹图。
图6显示通过实施例1的方法制备并且其多种特性数据显示在表2中的4种二炔单体组合物即样品KX04、KX20、KX22和KX24的X-射线粉末衍射图。全部4种样品从2∶1比例的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)制备，并且全部以不同冷却速率从乙酸共结晶。样品KX04通过不受控制的慢冷却制备，样品KX20通过快速冷却，样品KX23通过(受控制的)慢冷却和样品KX24通过中度冷却。通过实施例8的方法制备晶体样品，并且通过实施例10的方法得到X-射线粉末衍射图。
具有在表2中显示的可能结果的在实施例9中描述的显色试验表明样品KX04(不受控制的慢)、KX23(中度)和KX24(慢)全部可呈现响应于热刺激的高显色反应性。
在图6中，2θ角被绘制在具有以5°间隔存在的标记并且刻度(未标明)范围在4°-40°的x-轴上。强度以任意单位被绘制在y-轴上。
参照图6，可见全部4种样品在约5°和约10°的最低2θ角呈现明确的相对高强度单峰，并且在约19°-约25°的指纹区呈现另外系列的峰。该区域内的竖直虚线表示可出现特征峰的2θ角。
在图6中对于高反应性样品KX04、KX23和KX24显示的波谱均共有多个独特峰，其一起可称为高反应性指纹，该指纹不为低反应性样品KX20的波谱所共有。
例如，样品KX04、KX23和KX24的各波谱呈现d-间距为4.24、4.04和(3条中央虚线)的峰。相比之下，在附近没有峰的样品KX20的最低波谱不显示与高反应性有关的指纹。而且，在附近的峰没有高反应性样品所呈现的相应峰的形状与定位。
另外，样品KX04、KX23和KX24在d-间距处呈现在低反应性样品KX20的波谱中仅为新生(左侧虚线)呈现一个峰，并且在(右侧虚线)呈现不被低反应性样品KX20呈现的另一个峰。
高反应性相的指纹d-间距也可表示为相对于第一个反射d-间距的分数，例如为1、0.98-0.97、0.93、0.89和0.85-0.84倍的
图7显示如图7中所标记的样品KX04、KX09、KX13和KX20的类似X-射线粉末衍射波谱。这些样品的一些参数显示在图中。样品KX04包含2∶1比例的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)，在不受控制的慢冷却条件下从乙酸结晶并具有高显色反应性。样品KU09包含1∶1比例的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)，在慢冷却条件下从含水乙醇结晶并具有高显色反应性。
样品KX20包含2∶1比例的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)，在快速冷却条件下从乙酸结晶并具有低显色反应性。样品KX13包含2∶1比例的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)，在快速冷却条件下从含水乙醇结晶并具有低显色反应性。
参照图7，与在图6中显示的类似，从在KX04和KU09的波谱中于4.34、4.24、4.04、3.89和的d-间距存在指纹反射可推断出存在高反应性相。在采用2∶1比例、乙酸溶剂和不受控制的慢冷却的KX04样品的波谱中，呈现良好强度的指纹峰。在另一方面，采用1∶1比例和含水乙醇溶剂及慢冷却的样品KU09的指纹峰相当弱，但是可见。
相比之下，采用2∶1比例、乙酸和快速冷却的样品KX20和采用2∶1比例、含水乙醇和快速冷却的KX13的波谱不呈现与高显色反应性有关的指纹衍射图。例如，样品KX20的波谱缺少d-间距为4.04(中央虚线)处的峰和样品KX20的波谱缺少d-间距为4.24(从左数第二条虚线)处的峰，并且其它峰没有很好地定位和不明确。
而且，高反应性样品KX04和KU09呈现在指纹图谱的峰(例如低反应性KX13样品中在d-间距为约4.39、3.96和处出现的线)之间不存在其它反射。
在图9中显示的X-射线衍射波谱可采用乙酸作为溶剂和使用实施例10的方法产生衍射波谱，从例如在实施例3中描述的共结晶1∶1(重量)2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)混合物的方法的产物得到。
显示可用两种不同冷却速率得到的结果。下部衍射波谱可用快速冷却得到，上部衍射波谱可用中等(中度)冷却得到。
在下部图表中表征的快速冷却产物具有高反应性，在结晶之后得到深蓝色的外观。因此，快速冷却产物看来不可用作热指示剂，因为由进一步热致聚合引起的变深色将可能不易于察觉。
相比之下，在上部衍射波谱中表征的中等冷却产物为白色，并且能够响应于所施加的热量变色，使之适合于起指示剂的作用。
在图9中显示的两个衍射波谱在8-12°的2θ范围内的第二低衍射角峰之间呈现差异。在这里，在下部衍射波谱中显示的快速冷却产物呈现双峰，而在上部衍射波谱中显示的中等冷却产物呈现明确的单峰。快速冷却产物的双峰表明可能存在两种晶相。相比之下，尽管本发明不受任何具体的理论所限制，由中等冷却产物呈现的单峰可表明包含均匀固溶体的单相晶体。
图10A图解说明可在确定如何通过在结晶期间使用不同溶剂和不同冷却速率影响1∶1(重量)2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)组合物的颜色演变的试验中得到的结果。通过实施例3的方法制备样品，并通过实施例9的方法于60℃的温度测定颜色演变。通常寄主市售产品遭遇的在较低环境温度下的颜色演变速率可能明显更低，并且根据阿伦尼乌斯动力学近似成比例。可得到的一些数据显示在表3中。
参照图10A，显示在60℃下保持如在左手栏中显示的0-33小时的不同时间的8种不同产物样品的外观。从左数第二栏显示可用通过从乙酸中快速骤冷沉淀制备的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)对照得到的结果。从左数第三至第五栏显示可从乙酸快速、中等和慢结晶得到的的结果，如在图10A顶部所显示，并分别标为KU03、KU01和KU14。
右边三栏显示可从乙醇快速、中等和慢结晶得到的的结果，如在图10A顶部显示，并分别标为KU08、KU09和KU10。其结果被显示的这些不同晶相样品为通过实施例6和8的方法制备的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的1∶1(重量)样品。按照实施例9进行显色试验。
如通过在8-12°的2θ范围内存在明显的双峰所表明的，通过X-射线衍射研究鉴定的相数在冷却速率下面显示。值得注意地，仅见通过中等冷却制备的样品为单相。快速冷却或慢冷却2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的1∶1混合物似乎得到两相，而不管混合物从乙酸还是乙醇结晶。
对于以中等冷却从乙酸中结晶的在表3中描述的那些样品的X-射线衍射波谱显示在其中它们可被比较的图10B中。在图10B和10C中沿着x-轴对0°-40°的2θ角范围显示X-射线衍射波谱。强度的平方根以任意单位绘制在图10B和10C的各y-轴上。
参照图10B，样品KU02和KU16-21显示粉末X-射线衍射图，从中单相明显，而根据本发明，通过分析样品KU01、KU12、KU15和KU22各自的衍射图可确定存在两相。
因此，样品KU01显示在第二个反射峰基部的右手侧存在肩状峰。样品KU12显示分裂的第二个峰。样品KU15显示在第二个反射峰的右手侧存在肩状或分裂峰。并且样品KU22显示在第二个反射峰的右手侧的峰脚处存在小的肩状峰，以及在第一个反射峰基部的右手侧存在轻微的肩状峰。
样品KU16-KU21各在指纹区呈现高反应性图案，这表明似乎与得自颜色演变测量的如在表3中描述的样品反应性参数一致。
图10C显示用不同溶剂和冷却速率制备的样品即样品KU03、KU08、KU09、KU10、KU14和KU17的粉末X-射线衍射图。选择KU17作为以中等冷却从乙酸溶液制备的样品的代表。如在图7中那样，在图10C一些框中的竖直虚线标明了其中可存在表明高反应性相的指纹反射峰的位置。
将衍射图排列在图10C中，来自乙酸样品的衍射图在上排并且来自含水乙醇样品的衍射图在下排。在每一排，快速冷却样品在左边，中等冷却样品在中部和慢冷却样品在右边。
KU03具有高显色反应性，但是难以鉴定指纹区中的高反应性图案。在样品KU03的粉末X-射线衍射图中的分裂的002角反射峰表明样品具有两个晶相。然而，仔细检察具有不同彩色亮度的KU03样品的视觉图像例如在图10A中的视图显示相当一致的颜色。不打算限制本发明的一种可能解释是，KU03样品由不同晶体学组成的两种高反应性相构成。因此，指纹区可包含相互重叠的两个高反应性图案。
样品KU03(快速乙酸)和KU08(慢含水乙醇)根据其粉末X-射线衍射图似乎呈现两个2相。在KU08，“HR”高反应性相和“LR”低反应性相两者在显色研究中明显，并且可用在表3中描述的结果测量。
样品KU14、KU09和KU10根据粉末X-射线衍射图的002反射似乎具有单相。然而，在图10A中图解说明的这些样品的显色试验结果显示，据相信与存在低反应性相和一些高反应性相有关的“盐和胡椒粉”外观。而且，可对每种样品测量两种颜色反应性参数的事实与该解释一致。衍射波谱的指纹区也提供存在两个以上相的有限证据。
图10D以比图10C更大的比例显示重叠在KU09的002峰上的KU10的002峰。KU09的峰更高、规则和对称。相比之下，KU10的峰似乎更矮并且在峰的右手侧可清楚看到突出的肩状峰。
图11A、11B和11C图解说明可在例如在实施例9中描述的显色试验中得到的结果。该试验显示如何通过用于制备样品的结晶参数例如不同的溶剂、单体浓度或冷却速率影响2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)组合物不同样品的颜色演变。
参照图11A、11B和11C，6种不同的共结晶2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)受试样品和两种对照的灰度外观在3个不同的显色时间段显示。包括颜色标准样品作为光学和视觉基准。样品可通过实施例8的方法制备，并且在60℃的温度下如在实施例9中描述的那样测定颜色演变。与它们在高达约30℃或在某些情况下更高的一般环境温度下显色相比，热反应性二炔单体在60℃的升高温度下以显著更快的速率显色。在需要时，可采用其它样品制备方法和温度条件，以检查样品的显色性能，如对本领域普通技术人员显而易见的那样。
将含有受试样品和两种对照的8个圆形碟排列在网格中，矩形的颜色标准样品在网格的右下角。初始外观显示在图11A中，在3小时后的外观显示在图11B中并且在30小时后的外观显示在图11C中。
6种受试样品包括分别以快、中度和慢冷却速率从乙酸和乙醇中共结晶的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)，即样品号KX08和KX12-KX16，如参照表2描述的那样。相应地标记样品，并与标为KE(TT)的对照样品2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)、标为KX(TT)的对照样品2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的混合物及颜色标准品一起以在表6中显示的配置排列在图11A-11C中。
在表6和附图中，“EtOH”表示在实施例1中描述的含水乙醇溶剂体系和“HAc”表示在实施例1中采用的冰醋酸。
如在图11A中显示的那样，全部样品起初无色或者具有外观比颜色标准品浅得多的少许颜色。图11C显示在30小时之后全部样品为深色。因此所显示的全部二炔单体样品为热活性的。如同图11B显示的那样，样品具有多种反应性，在受试条件下以不同的速率显色。对于含水乙醇和乙酸的最高反应性样品分别在图11B中轻轻圈出。
从图11B中可以得出，当样品以中度或慢冷却速率从乙酸中结晶(样品KX16和KX15)时可得到高反应性晶相，并且当从含水乙醇结晶时仅慢冷却速率得到高反应性晶相(样品KX12)，而以中度速率冷却的样品呈现明显较少的反应性(样品KX08)。
图12显示在表6中鉴定的和其显色结果定量显示在图11A-11C中的各样品的如在实施例9中描述的时间相关显色随时间变化方面的反应性参数的相应绘图。在图12的6个框中各显示相应样品以及颜色标准品的多波谱RGB绘图。在各三成分绘图中，上部成分为红色，中间为绿色和下部成分为蓝色。
颜色标准品的绘图随着时间的变化保持近乎水平，而各相应样品的绘图从框左下方时间为零的近零颜色值升至在框架右上方测量时间结束时的显著颜色值。
调整刻度使得绘图能够充满框，从而不同的框可具有不同的刻度。适当地调整是相对颜色强度的对数的y-轴刻度，特别是对于样品KX16和KX15。时间刻度在x-轴上显著变化。反应性值示于表2中。
图12中的数据和相关图和表显示指示器配方设计师可从中选择的广泛范围的反应性，其可用于监测多种寄主产品中任一种的状态。在该范围内所需反应性可通过适当选择本文描述的结晶参数及其它因素(例如单体比例和浓度、结晶溶剂或溶剂体系及冷却速率)得到。
例如，图12数据显示，通过以慢或中度速率冷却从乙酸结晶的样品例如KX15或KX16，呈现为由快速冷却的乙酸样品例如样品KX14呈现的反应性参数约3倍高的反应性参数。
而且，用慢冷却从乙酸结晶的样品例如KX12呈现的反应性参数，为由快速冷却的含水乙醇样品例如样品KX13呈现的约7倍高和为由中度冷却的含水乙醇样品例如样品KX08呈现的反应性多于3倍高。慢冷却的乙醇样品样品KX12呈现的反应性接近高反应性乙酸样品KX16和KX15的反应性。
从这些数据看来，包含2∶1重量比的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的共结晶组合物的动力学比包含1∶1重量比的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的样品动力学更快速。然而，意料不到地，对于从乙醇结晶的样品，峰值反应性可由在特定冷却条件下产生的1∶1重量比的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)呈现，如本文参照图16进一步描述的那样。
现参照图13A-13B，如同对于在图6和7中显示的数据已经解释的那样，高反应性晶相样品可在其粉末X-射线衍射波谱中呈现特有的峰“指纹”图。指纹图可使得高反应性晶相能够被鉴定，并区别于低反应性晶相而不必进行显色试验。该理解为在图13A-13B中显示的波谱所证实，如同现在将解释的那样。
图13A-13B显示在表2中列出的12种2∶12，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)样品的粉末X-射线衍射波谱，其波谱可通过方法例如在实施例10中描述的方法产生。组织数据以在图13A中显示从乙酸结晶样品的波谱，并且组织数据在图13B中显示从含水乙醇结晶的样品的波谱。如在图13A和13B中标示的那样，对于每种溶剂体系，显示两种样品以3种冷却条件快速、中度和慢中各条件冷却的结果。
在图13A-13B中显示沿着x-轴的0°-40°的2θ角范围的X-射线衍射波谱。强度的平方根以任意单位绘制在y-轴上，对于呈现不太强峰的图13B所显示的含水乙醇波谱使用较大刻度。对于表征的各样品，在较低的2θ角产生两个单峰，一个在约5°和另一个在约10°。这两个最低角单峰没有观察到分裂。
图14A-B在x-轴以较大刻度显示在图13A-B中在18°-33°的2θ角显示X-射线粉末衍射波谱部分，使得可更好地看出是否存在特有的指纹图。
参照显示从乙酸结晶样品波谱的图14A，可看出通过中度冷却(图中为“中等”冷却)得到的样品(样品KX24和KX16)或通过慢冷却得到的样品(样品KX23和KX15)的波谱中存在高反应性相。通过存在在d间距为4.24、4.04和(3个中央虚线)处的主反射指纹图以及在d间距为4.34和(2个外部虚线)处的副指纹反射，表明存在高反应性相。
参照显示从含水乙醇结晶的样品波谱的图14B，可见在呈现高显色反应性的单个样品样品KX12的波谱中存在d间距为4.24、4.04和处峰的特有指纹图。然而，这些峰具有比乙酸结晶样品波谱中的相应峰显著更低的强度。而且，KX12样品在d间距为显示弱的副指纹反射。
仍然参照图14B，通过快速或中度(中等)冷却制备的样品KX13、KX18和KX08在显色试验中呈现低的变色反应性，其似乎显示存在通过在d间距为4.39、3.96和处存在反射表征的低反应性相。样品KX17也在显色试验中显示低反应性。然而，相应的衍射波谱呈现弱的、形成不佳的峰和高水平的背景反射。KX17衍射波谱的指纹区尽管不清楚但似乎提示存在低反应性相，但是似乎不提供高反应性相的证据。
从本文描述的数据中可看出，从乙酸结晶的2∶12，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)样品当通过中度或慢冷却制备时包含高反应性相。然而，该相本身在通过快速冷却制备的样品中没有清楚地呈现。而且，可通过检查样品的X-射线粉末衍射波谱存在与高反应性相有关的反射和不存在与低反应性相有关的反射，检测存在高反应性相。
对于从乙醇重结晶的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)(2∶1)，当通常可得到大的片状晶体时，仅在延长的冷却条件下使用例如在实施例1中描述的矮真空瓶得到高反应性相。慢冷却与延长的冷却相对，可得到对应低反应性相的大的针状晶体。
在不打算通过任何特定理论限制本发明的情况下，据相信本文描述的一些共结晶组合物可包括或多或少的独特晶相，其可呈现高变色反应性和特有的X-射线粉末衍射指纹。补充地，据相信本文描述的其它共结晶组合物几乎不包括独特高反应性晶相并且具有较低反应性。这些较低反应性的共结晶组合物可呈现更适度的变色反应性，并且可缺少高反应性相的特有X-射线粉末衍射指纹，或可呈现仅为弱的或不清楚的指纹。
该理解提供通过变化高反应性相的比例来改变二炔共结晶组合物的变色反应性的可能性。而且，在需要时，高反应性相可通过其独特的X-射线粉末衍射指纹鉴定。
在图15中显示的数据阐明，在1∶1(重量)2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的结晶情况中，结晶液体中二炔单体浓度在固态单体形成中可起的作用。
现参照图15，按照实施例6制备用于产生所显示衍射图的样品。通过采用初始单体浓度分别为约10％(重量)(在图15中的下部衍射波谱)和20％(重量)(在图15中的中央衍射波谱)从乙酸结晶，来制备两个样品。通过采用初始单体浓度为约5％(重量)(在图15中的上部衍射波谱)从乙醇结晶制备第三个样品。对全部3个样品采用中度冷却。
通过实施例10的方法产生三个样品的X-射线衍射波谱。图15对如在图中x-轴标示的约7°-12°的2θ范围显示每个波谱的一部分。在y-轴上强度被标准化，使得第一个反射为100并且较大的标度相当于30任意单位。在图形中间提供两条竖直线以助于确定峰在x-轴上的位置。
图15显示3个样品各自的衍射图的一部分，其在衍射图中9°-10°的2θ角之间呈现第二长峰。从含水乙醇结晶的5％样品和从乙酸结晶的10％样品的峰为对称的实质上的单峰，其出现的2θ角相差约0.2°。这些特性可表明各样品为单相固溶体。从乙酸结晶的20％样品在与从乙醇结晶的5％样品相同的值处显示峰，在与从乙酸结晶的10％样品峰大约相同的2θ角处具有轻微倾斜的肩状峰。
比较图15中的下部衍射波谱与中央和上部波谱，可看出，通过变化浓度(中部衍射波谱)或溶剂(上部衍射波谱)移动9°-10°的峰位置。尽管本发明不受任何特定理论的限制，但是预期该峰位置差异可相当于在2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)结构中1∶1和在2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)结构中1∶1。因为2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和KPr的晶体具有不同对称性，再次非限制地预期在相同组合物中可存在两个不同的相。一个相可具有在2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)中的1∶1对称性，并且另一个相可具有KPr的对称性。另外，50％的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)可插入到KPr对称性中，并且50％的KPr可插入到2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)对称性中。因此，这两个结构由于对称性差异可具有相同的组成和不同的d-间距。
而且，非限制地预期，对于其相当于在约9°-10°之间的2θ角出现的反射并且通常似乎对于单相样品为单峰的第二长衍射间距，存在肩状峰或分裂峰可表明存在第二个相。通常，中度冷却速率对于10％乙酸组合物得到单相样品。然而，如在图15中的中央衍射图表明的那样，如果溶液中的单体量增加至20％(重量)，该反射可不再为单峰，表明存在第二个相。
图16显示从乙醇结晶的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)混合物的光学测定反应性如何随着混合物中2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的相对比例变化。按照实施例5制备用于产生所显示反应性图的样品。如通过图16中的数据点表明的和如在实施例5中指出的那样，所采用的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)∶2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的比例为1∶0、2∶1、1∶1、1∶2和0∶1。通过于60℃的受控温度下测定每种样品光学性质(例如变深色或显色)随时间的变化来测定样品的热反应性，并且以任意单位显示在图16的y-轴上。
参照图16，可见峰值反应速率出现在约1∶1的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)∶2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)重量比。这不同于从乙酸共结晶的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的峰值反应速率，其出现在约2∶1(重量)的比例。另外，从乙醇共结晶的1∶12，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的反应速率低于从冰醋酸共结晶的2∶12，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的反应速率。因此，从乙醇结晶2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的混合物为指示器配方设计师提供具有用于与寄主产品的温度响应参数相关联的新的热反应性范围的指示剂，峰值反应性比例为1∶1(重量)和其它比例。本发明包括采用包含乙醇结晶的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)/2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的指示剂的指示器。
单体模型
参照图17，根据所显示的模型，可见2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)单体分子具有包含两个共轭三键乙炔基团和两个烷基脲基团的主要的己二炔核心(各在己二炔核心相对末端的取代基)。乙基为分子末端。
根据该模型，用于2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)分子的类似模型包含与对2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)显示的骨架结构类似的骨架结构，亚甲基被加入到各烷基取代基，得到稍微较长外观的2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)分子。据相信其它的2，4-己二炔-1，6-双(烷基脲)具有类似结构，各烷基的长度随具体分子而不同。2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的分子量相当接近，仅相差两个亚甲基单位值的28道尔顿。因此，2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)的分子量为250道尔顿和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的分子量为278道尔顿。
因此，2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)混合物的重量比仅适度地不同于摩尔比。因此，当本文提及2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)与2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)的重量比例如1∶1和2∶1时，摩尔比例可在需要时使用或者可为适当的。
聚合模型
如本文所述，当联乙炔以固态聚合将无色的单体晶体转化为随着时间推移伴随足够的热暴露可变为强烈着色的聚合物晶体时，有用的时间-温度指示器可采用所观察到的变色。在该反应中，据相信单体的晶体结构将各单体分子足够紧密地并置在一起以发生有效的聚合。
聚合反应的简化模型显示在图18中并且现将对其描述。然而，应该理解本发明不打算受到该理论或任何其它理论的限制，但是以下解释可提供一种或多种关于本发明的有用见解。
参照图18，应该理解R和R’可为相同，并且例如可各为相同的烷基脲取代基，如同2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)和2，4-己二炔-1，6-双(丙基脲)及本文描述的一些其它有用二炔化合物的情况。如在图18中显示的那样，通过聚合，单体分子中的2，3和4，5叁键让位于聚合的单体单元中的单个3，4叁键。成为可用的电子提供将各单体单元与其其相邻单元偶联的的5，2双键。
据相信反应方向或聚合方向基本上或通常在其中在相邻的可聚合分子之间发生氢键合的方向上。根据例如本文描述的模型，本发明包括共结晶二炔组合物，其在邻近或邻接的不同化学结构的可聚合二炔分子之间包含氢键。这样的氢键可在允许邻近分子之间1，4-加成聚合的方向上延伸。例如，氢键可从一个可聚合二炔分子上的两个脲-NH-基团中的每一个向相同或不同化学结构的邻近可聚合二炔分子上的＝C＝O基团延伸。类似地，两个另外的氢键可各从一个可聚合二炔分子上的两个脲-NH-基团中的各个向相同或不同化学结构的邻近可聚合二炔分子上的＝C＝O基团延伸。因此，在两个邻近或邻接可聚合或聚合的二炔单体分子之间可存在4个氢键。
氢键合在二炔单体聚合中的作用也在关于各二炔化合物的Baughman等中得到讨论。据相信类似的考虑可适用于本发明的共结晶组合物和固溶体。
因为由聚合反应引起的明显变色是不可逆的，所以反应很好地适合于表明，由于热暴露或也引起二炔聚合的另外环境条件，丧失其活力或新鲜度的易腐坏产品(例如疫苗、药品或食物)在何时已经到期或者已经达到另外的终点。
附图19中的表5显示可通过实施例11中描述的方法得到的数据的一些实例，该方法采用13CNMR波谱表征实施例1-7中的一些产物。
参照表5，表的左边第一栏将表格行编号以便于参考。如在图19中看到的那样，第二栏表示靶标化合物中的不同化学基团，其可与在表5的第三至八栏中显示并向右延伸的13CNMR数据关联。
在表5的第三至八栏中的数据为当通过例如在实施例11中描述的方法进行13CNMR波谱学时被表征的特定产物呈现的以百万分率(本文称为“ppm”)表示的NMR波谱中的化学位移。依显示数据的方法而定，化学位移可作为带、峰或数值出现。将化学位移数据组织成沿表格向下读时减少的数值。将具体位移与在表格第二栏显示的具体化学基团关联。
第三栏显示可通过表征经本文所述包括用快速骤冷沉淀从冰醋酸重结晶的已知方法产生的2，4-己二炔-1，6-双(乙基脲)(KE”或“本文的KE单体”)晶体得到的13CNMR数据。
右边下一栏显示可通过采用用于提供左边邻接栏中所显示数据的KE单体晶体进行的实施例7的方法得到的KE聚合物数据。
右边下一栏显示可通过表征也由用快速骤冷沉淀从冰醋酸重结晶的已知方法产生的KPr单体晶体得到的13CNMR数据。第五栏显示可通过实施例7的方法得到的KPr聚合物的13CNMR数据，该方法采用用于提供第四栏中所显示数据的KPr单体晶体进行。
右边倒数第二栏显示可通过表征由用快速骤冷从冰醋酸重结晶的已知方法产生的2∶1(重量)的KX单体晶体得到的13CNMR数据。由各KE和KPr单体呈现的峰基本上也可存在于KX单体波谱中。
表5中右边最后一栏显示可通过采用用于提供左边下一栏中所显示的数据的KX单体晶体进行的实施例7的方法得到的KX聚合物的13CNMR数据。
如从表5的第二栏可见的那样，表的第2、3和7行与在所表征的二炔聚合物中出现并且在单体中不存在的化学基团有关。第4、5和9行与在所表征的二炔单体中出现但是在聚合物中不存在的化学基团有关。并且第1、6、8、10和11行与在聚合物和单体两者中出现的化学基团有关。
对于所表征的单体和聚合物分子中单键碳原子可观察到的化学位移值示于表5的第6-11行中。在单体与其相应聚合物之间对单键碳原子显示的13CNMR数据差异(第9行对第7行)，以及叁键(sp)碳原子信号的丧失(第4和5行)和新叁键(sp)碳原子信号(第3行)与双键(sp2)碳原子信号(第2行)的出现，看来与参照图18所描述的二炔聚合模型一致。
在图20中显示的3个图表示其数据出现在表5中的3种单体产物各自的13CNMR波谱。表5中的单体数据与可从例如在图20中显示的图计算出的峰有关。KPr的化学结构式也显示在图20中提供NMR数据的3个图表的上方。箭头表示结构式中的哪个碳原子可与图中的哪个峰关联。
参照图20，可见KPr的13CNMR峰的图案通常与KE的相似。在相当于脲取代烷基C原子的峰可见一些小的横向位移，可归因于KE与KPr之间结构的小差异，即每个末端的亚甲基-CH2-。图右手侧的箭头指出在约25ppm(表5中第10行)的峰，其与KPr中的该另外亚甲基一致。末端甲基在靠近在一起的KE与KPr中均引起峰，如通过图20右手侧的较大箭头指示的那样。KE的末端甲基峰往上移动(向图20的左侧)并且比KPr的强度稍高。对应于脲基与联乙炔单元之间的两个不同叁键(sp)碳原子和亚甲基碳原子的峰以与化学上几乎等价的碳原子对应的相似化学位移值出现。
在图21中显示的3个图表示其数据出现在表5中的3种聚合物产物各自的13CNMR波谱。表5中的聚合物数据与可从例如在图21中所显示的图计算出的峰有关。
包含通过双键与KPr单位(上面)偶联的KE单位(下面)的KX聚合物的一个可能单元的结构式也显示在图21中提供NMR数据的3个图上方。
再次参照图19和观察表5第2和3栏中KE单体与聚合物的峰值，并比较第2和3行与第4和5行，清楚地证实了聚合模型预期的碳键重排。存在于单体中的1-2和3-4叁键(sp)碳原子(第4和5行)的峰在聚合物中消失。反而，聚合物呈现适合于叁键(sp)碳原子以及双键(sp2)碳原子的化学位移，理论预测双键(sp2)碳原子将各单体单元与其相邻单体单元偶联。KPr单体和聚合物呈现具有稍微不同值的类似峰。通过比较图21的图与图20中的相应图，也可从图看出在KE聚合物和KPr聚合物及其相应单体之间的差异。
通过比较KX单体峰与KX聚合物峰，在KX聚合物的13CNMR数据中可见具有一些显著差异的类似变化。类似于KE和KPr，该比较显示，KX聚合物不存在60-80ppm范围内的存在于KE和KPr单体两者中的两个叁键(sp)碳峰，以及KX聚合物存在约130ppm(两个峰)处和接近100ppm(4个峰)处的峰。
尽管KE聚合物和KPr聚合物各在接近100ppm处呈现单一的叁键(sp)碳峰，但是KX聚合物在该附近呈现4个叁键(sp)碳峰(第3行)。这4个峰可理解为可能对应于与另一个KE分子连接的KE(KE-KE)或与KPr分子连接的KE(KE-KPr)分子中的化学上不同的叁键(sp)碳原子，或者对应于与KE分子或KPr分子连接的KPr分子中的叁键碳原子。
而且，KE和KPr聚合物各在130ppm附近呈现单一的双键(sp2)碳峰，而KX聚合物在该附近呈现两个移动的峰(第2行)。据相信这些特征表明KE和KPr单体在KX聚合物分子中的共聚合。
聚合物不存在单体中存在的约77ppm(第4行)和约66ppm(第5行)的峰表明，单体不再存在于聚合物产物中，已经完全参与到聚合反应中。类似地，KE和KPr单体的13CNMR波谱不存在100ppm和130ppm附近的特有聚合物峰表明，在单体中未发生可检测到的室温聚合。
另外，在KX聚合物的95-110ppm范围内的化学位移区域中存在多个峰表明存在无规KX共聚物，其具有存在于各自晶体学堆积中的KE和KPr单体单元两者。
通过比较图21中最下图与图20中最下图，也可从图看出在KX聚合物和KX单体之间的这些差异。
在所描述的聚合物产物中聚合的明显特征是对应于单体叁键的带或峰消失，和与聚合物中新的叁键(sp)碳原子和新形成的(sp2)碳原子有关的新带。这些特征由全部3种单体体系KE、KPr和KX呈现，并且似乎表明在所有情况下可观察到从单体到聚合物的定量转化。从该数据看来，在聚合物产物中存在很少或不存在残余单体。
图22概略显示两种不同的方式，二炔单体化合物的混合物(例如KE和KPr的混合物)分子可以所述方式排列在晶格中。当结晶时，化合物例如KE和KPr及一些其它的己二炔双(烷基脲)分子据相信具有基本上线性的构象并且相互并排地排列。当聚合时，据相信该排列将一个分子中的叁键对与相邻分子中的叁键对紧密并置而助于叁键重排，以便在单体单元之间提供双键。
图22以假说阐明当在单体的聚合方向上观察KX单体的晶体时，二炔单体分子的3种这样的堆积可能如何排列。图左手侧显示二炔单体分子的2种堆积，一种具有烷基脲取代基R1，另一种具有烷基脲取代基R2。每种堆积为同质的，并且可预期响应于合适的热暴露或者其它合适的能量输入而聚合以形成均聚物。当晶体包含这种堆积的混合物时，在聚合物中可预计不同均聚物链堆积的有序排列。
图22的右手侧显示二炔单体分子的单一堆积，其中两种单体(一种具有烷基脲取代基R1和另一种具有烷基脲取代基R2)被概略性图示为在堆积中无规排列。在该情况中，每种单体堆积包含两种单体分子的混合物。堆积为异质的，并且可预期响应于合适的热暴露或者其它合适的能量输入而聚合，以形成两种单体的共聚物。共聚物可包含与含R2单体单元偶联的含R1单体单元以及R1-R1偶联和R2-R2偶联。
因此，根据例如在图19-21中显示的数据，可能的是在所表征的2∶1KE/KPr共结晶结构中，KE与KPr分子在聚合方向上基本上均匀地混合在各自的堆积中，得到如在图22右手侧所示的两种分子在堆积中的无规混合物。
另一种可能性是KE与KPr分子在各自的堆积中以有序方式混合。例如，单个KPr分子可与单个KE分子或一对KE分子交替，视结晶液体的浓度而定，即一个或两个KE分子后面可以是单个KPr分子，遍及堆积重复该模式。
本发明不受任何特定理论的限制。换言之，基于本文描述的13CNMR数据，据相信，如果共结晶的KX单体由KE或KPr的同质堆积组成，如在图22左手侧所示的那样，那么在聚合之后，将得到均聚物的混合物。同样据相信，在化学位移为95-110ppm的范围内，每种均聚物将产生单化学位移峰。如从表5可见的那样，在95-110ppm范围内观察到4个峰。在该范围内存在4个峰似乎与形成两种均聚物不一致，但是可与共聚一致，如在下文进一步解释的那样。
如果KE和KPr无规混合在各堆积中，如在图22左手侧所示的那样，当诱导聚合时将形成无规共聚物。那么，除了与KE分子中叁键重构为同另一个KE分子连接的双键相关的峰和与另一个KPr分子偶联的KPr分子的相应峰以外，可预计存在第三和第四个峰。KE分子中叁键重构为同KPr分子连接的双键可得到第三个峰，KPr分子中叁键重构为同KE分子连接的双键的键合可得到第四个峰。根据该模型，在95-110ppm范围内存在4个化学位移似乎是在晶体中存在KE-KPr共聚物的明显特征。
通过例如本文描述的13CNMR方法表征KX及其它受到自发固态聚合的二炔产物，以在单体或聚合物产物中测定单体至聚合物的转化或其不存在，可用于实施本文描述的发明。在一种这样的应用中，单体可被选择用于商业应用，例如用于根据通过13CNMR表征测定的单体至聚合物的可接受转化百分比(取决于单体和应用，例如0.1％、1％或10％)监测热暴露或其它环境条件。
在这种应用的一个实例中，中等和显著聚合程度的单体至聚合物转化可通过13CNMR表征定量。该信息可用于提供改变二炔单体变色反应性的另外的方法。
例如，通过采用已经历已知转化百分比的单体使单体更接近于变色终点，可缩短单体的响应算法。这样的单体与单体本身相比较将具有缩短的颜色演变特征，并可用于匹配与原始单体匹配的那些不同的目标寄主产品的时间-温度相关品质、新鲜度或其它特性。聚合物改性二炔单体提供另外的选择，并可用于监测具有不同特性的目标寄主产品的品质。
在另一个实例中，通过13CNMR表征得到的变色二炔单体转化信息可用于监测聚合反应的进展。例如，13CNMR表征可用于校准测定转化的光学方法，例如反射光密度法。反射光密度法可以任何合适的方法进行，例如通过照射被印刷有含二炔单体墨水样品的基底。通过校准，可得到更易于实施的利用13CNMR表征的光学方法、光学方法改善的准确度、一致性或控制，引起提高寄主产品新鲜度或其它状态的监测。本发明包括这样的改进方法。
例如，13CNMR可用于测定当单体聚合时其颜色仅适度改变的单体的转化百分比。对于呈现更明显颜色变化的单体，光学方法可提供与转化程度可能相当低的聚合物转化有关的有用信息。
转化的13CNMR表征也可用于制备包含变色二炔单体作为活性剂的监测产品中的质量控制。合适的质量控制方法可为联机、连续检查全部或一定比例的所生产样品。或者，采用13CNMR表征的质量控制可用于生产批次的随机样品。例如，可对一个或多个样品检查可不利地影响样品显色特征的非所需聚合。可通过13CNMR表征揭示适度转化，但是对目视检查或其它光学方法尚不明显。
在图23中显示的KX单体晶体选自通过在慢冷却条件下从由约95％乙醇和5％水(重量)组成的含水乙醇共结晶制备的样品KX08。如通过参照在图23的5个图面中各出现的100μm刻度可见的那样，全部晶体具有至少200μm的长度，并且其中4种晶体(即KX08)对于大部分的长度具有各接近100μm的横向尺寸，例如在约50μm和约150μm之间。尽管明显大于粉晶，例如在图23中显示的晶体似乎不够大或者换句说不适合通过X-射线结晶学表征单个晶体结构。
应用
尽管已提到使用本文描述的指示器和指示剂以监测温度暴露，应该理解，其它的周围环境条件也可以类似方式使用本文描述的合适物质之一监测。可监测的环境条件包括例如湿度、光化辐射、大气组成、环境压力条件及可与寄主产品品质相关的其它条件。大气组成可以任何合适方式监测，例如参考组分气体如氧气、二氧化碳、乙烯或另外的组分气体。用于这些目的中任何一种的具体指示剂可由本领域的普通技术人员根据本文的公开通过常规试验毫不费力地加以确定。本发明包括包含本文描述的指示剂的墨水、这种墨水的制备和从可用于以不可逆方式监测温度及其它环境条件以指示以往暴露(特别是但非排它的累计暴露)的墨水制备的指示器。
在需要时，本发明的指示墨水、材料和器件可用于如在Martin等的美国专利第7209042号中描述和要求保护的射频识别“RFID”标签。
另外，在需要时，本发明的指示剂、指示墨水、其它指示材料和指示器可与例如在Taylor等的美国专利第7490575号(其公开通过引用结合到本文中)中描述的冷冻指示器或阈值指示器或者冷冻指示器与阈值指示器两者联合使用。冷冻指示器可提供在或接近液体(例如水)凝固点温度的以往暴露的不可逆指示。阈值指示器可提供在高于阈温的温度(例如高于室温的温度)的单纯以往暴露的不可逆指示。
本发明的指示器可有用地用于确保广泛范围易腐坏寄主产品的新鲜度，易腐坏寄主产品例如包括：易腐坏的健康护理产品，例如疫苗、药物、药剂、药品、医疗设备和预防药；用于工业或治疗用途的生物学材料，例如培养物、器官和其它人或动物体部分、血液和易腐败的血液制品；诊断装置、试剂盒和含有易腐坏物的组分；电池和含有电池的装置与器具；食品，包括新鲜或处理过的鱼、肉、乳制品、水果、蔬菜、焙烤制品、甜食等；食品服务产品，包括餐馆服务食品；美食家产品；易腐坏动物食品；鲜切花和未切花；化妆品，例如含有生物材料或其它不稳定组分的化妆品；美容护理品；易腐坏的军需品和军械；以及易腐坏的消毒包和产品。
其新鲜度可通过本发明指示器监测的另外寄主产品参见Martin等的美国专利申请公开第2007/0067177号，其公开通过引用结合到本文中。其新鲜度可通过本发明指示器监测的又另外的寄主产品对本领域的普通技术人员将为或变得显而易见。
本发明的指示器也可有用地用于监测广泛范围可成熟(maturable)产品(包括水果、乳酪、葡萄酒等)的成熟度。其成熟度可通过本发明指示器监测的另外寄主产品参见Prusik等的美国专利申请公开第2006/0247967号，其公开通过引用结合到本文中。其成熟度可通过本发明指示器监测的又另外的寄主产品对本领域的普通技术人员将为或变得显而易见。
在需要时，本文描述的新的二炔单体组合物或混合物可作为活性指示剂加入到指示标签中。指示标签可被贴到寄主产品或其包装，或者以其它方式与寄主产品、一组寄主产品或寄主产品容器关联，或者可以一些其它合宜的形式包括。在需要时，标签可为能被直接贴在寄主产品或其包装上的自粘性标签。
本发明的指示剂可被配制为用于通过涂布、印刷、喷雾或以另外的方式施用于合适的基底的墨水，以提供标签、标记、包装说明书、包装组件或类似指示器。可用于实施本发明的一些合适的墨水配制与相关技术参见美国专利申请公开第2008/0004372号，其全部公开通过引用结合到本文中。标签或其它指示器可在施用于寄主产品之前保持冷藏，以防止非所需二炔单体聚合。
本发明的二炔单体指示墨水可例如通过将图形图像印刷到合适的基底上以产生时间-温度指示器而被迅速使用。基底可为易于与寄主产品关联的标签或包装或包装组件。本发明包括其中多个标签或包装等被印制成片状或连续网状结构的实施方案。其它有用的指示器也可使用指示墨水制备，包括纽扣、包装说明书、标签、RFID标签等。在一些实施方案中，标签或其它指示器可在印刷或其它加工之后立刻与寄主产品关联，以开始追踪或监测寄主产品热暴露。
为了避免活性墨水效能丧失，在需要时，墨水、标签或其它指示器可进行冷冻或其它合适的冷藏，直到指示器与寄主产品关联，于是将跟踪寄主产品的命运并开始监测其热暴露。
指示标签可提供源于二炔单体组合物或混合物聚合的颜色变化，其可被人观察者在合宜的观察距离察觉，人观察者例如制备给药疫苗的医学从业人员或在超市中检查冷藏陈列品的顾客。
本发明因此也提供指示标签、标记、器件、包装物、包装和具有与之关联的这种指示器以监测其温度暴露的寄主产品，该产品包含本文描述的反应性增强指示剂。
采用本文描述的新型指示剂的指示器可以任何所需方式与寄主产品关联，例如通过粘贴、系、缠、钉或其它方式将包含指示器的标签固定到所需寄主产品上，或者直接固定到寄主产品或含有寄主产品的包装或者含有多个寄主产品件的包装、盒或容器。多个寄主产品件可为相同的件(例如梨)或具有类似成熟性或易腐性特性的不同件(例如特定的梨和香蕉)。
一旦与预期寄主产品关联，指示器开始监测寄主产品被暴露的热环境或其它环境。合乎需要地，在预定累计暴露于升高的温度或另外的环境刺激或参数之后，随着时间的推移，指示器通过呈现变色发出警告或准备就绪信息的信号。通过合适地选择指示剂，可得到相对鲜明的视觉终点。
所包含的公开.本说明书中具体引用的各和全部美国专利和专利申请、各外国和国际专利出版物、各其它出版物和各未公开专利申请的全部公开内容在此通过引用以其整体结合到本文中。如果在本说明书的发明描述中所采用的术语含义与从另一种文件通过引用结合的资料用法之间出现冲突，本文所用含义旨在有效。
应该根据并结合前述背景和发明概述进行阅读上文详细描述，其中关于实施本发明的最佳方式或关于本发明的改变、替换或有用实施方案的部分或全部信息也可被阐述或提示，如对本领域技术人员显而易见的那样。本发明的描述旨在被理解为包括本发明各种要素的组合和公开或提示的各要素的替代的组合，替代包括可能存在的在说明书或附图中描述的任何一种以上的不同方法、产品、组合物、系统、设备、仪器、方面、实施方案、实施例中公开、暗示或提示的替代，并且包括任何其它书面或图解的本发明要素或本发明的可能实施的组合或分类，但对本领域普通技术人员将为或变得显而易见的与本发明目的不一致或对立的要素分类或组合。
贯穿说明，其中组合物被描述为具有、包括或包含具体组分，或者其中方法被描述为具有、包括或包含具体方法步骤，预期本发明的组合物也可基本上由或者由所述的成分组成，本发明的方法也可基本上由或者由所述的方法步骤组成。应该理解，只要本发明仍然可行，步骤顺序或进行某些活动的顺序就不重要。而且，可同时进行两个以上的步骤或活动。另外，本文所述的所有比例应理解为基于相关组合物重量的(重量)比，除非上下文另外指明。
尽管上文已描述了本发明的说明性实施方案，但是当然应该理解，在考虑前文的描述之后，许多和不同的改变对相关领域的普通技术人员将显而易见，或者随着技术进步可变得显而易见。这样的改变被认为落在本说明书所公开发明的精神和范围内。
Claims (5)
1.一种用于控制可变色共结晶二炔单体组合物反应性的方法，所述可变色共结晶二炔单体组合物包含第一二炔单体和第二二炔单体，其中第一二炔单体与第二二炔单体具有以下化学式的不同分子结构：CH3(CH2)m1NHCONH(CH2)m2(-C≡C-)m3(CH2)m4NHCONH(CH2)m5CH3；
其中
m1为0或在1-17范围内的正整数，
m2为在1-10范围内的正整数，
m3为在2-4范围内的正整数，
m4为在1-10范围内的正整数，和
m5为0或在1-17范围内的正整数；
在两种二炔单体的每一种中，m2、m3和m4为相同的整数；和
一种二炔单体的m1或m5中的一个分别不同于另一种二炔单体的m1或m5中的另一个，所述方法包括：
在至少60℃的升高的温度下将第一二炔单体和第二二炔单体溶解于溶剂体系中；
以需要至少1小时时间的冷却速率将溶液从60℃冷却至30℃；
从冷却的溶液中回收二炔单体组合物晶体；和
测定所回收晶体的变色反应性。
2.权利要求1的方法，其包括选择溶剂体系以得到具有所需变色反应性的二炔单体组合物晶体。
3.权利要求1的方法，其中升高的温度为至少70℃，将溶液从60℃冷却至30℃需要至少90分钟的时间。
4.权利要求1的方法，其包括利用热水浴提供升高的温度以溶解第一和第二二炔单体，和冷却溶液包括使水浴在室温环境下被动冷却。
5.权利要求1、2、3或4的方法，其包括通过检查所回收晶体的衍射波谱测定所回收晶体的变色反应性。
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