CN103012330A - 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成领域，涉及紫杉醇类抗癌药XRP6258的制备方法，该方法中，以高的区域选择性得到10-脱乙酰基巴卡亭III(I)的C-7和C-10位羟基甲硫亚甲基(MTM)化同时C-13位羟基氧化的关键中间体(II)，然后依次脱甲硫基及C-13位羰基还原或者依次进行C-13位羰基还原及脱甲硫基得到产品XRP6258的母核(IV)，再与各种类型的侧链进行对接并脱除侧链保护基得到产品Cabazitaxel(V)。本发明方法具有制备过程效率高、工艺简单、收率高、成本较低、易于操作等优点，适于大规模的生产制备XRP6258。
Description
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及紫杉醇类抗癌药，具体涉及紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel(XRP6258)的制备方法，具体地说，是以10-脱乙酰基巴卡丁III(I)为起始原料合成XRP6258(V)的一种新方法，所述方法具有制备过程效率高、工艺简单、收率高、成本较低、易于操作等优点，适于大规模的生产制备XRP6258。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成类似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是迄今为止人类发现的最为有效的抗癌药物之一，继1992年底在美国上市后，已先后在40多个国家被批准上市，并作为一线抗癌药物广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等。尽管它们有显著的抗癌疗效，但与其它化疗药物一样，紫杉醇对于多药耐药(MDR)肿瘤几乎无活性，这也是紫杉醇用药导致化疗失败的重要因素。因而，开发对于多药耐药肿瘤仍然保持疗效的紫杉烷类抗癌药物一直是国内外药物科学家的研究热点。
Cabazitaxel(XRP6258)是由法国Sanofi-Aventis公司研发的紫杉烷类化合物，其结构特点是将多西他赛的C-7、C-10位羟基双甲醚化修饰。体外Cabazitaxel(XRP6258)对P388、HL60、KB、Calc18肿瘤具有与多西他赛相当的细胞毒活性，然而，其对紫杉醇耐药的P-糖蛋白过表达的肿瘤细胞株，如P388/DOX、P388/TXT、HL60/TAX、Calc18/TXT等具有显著的活性。2010年6月，Cabazitaxel因其疗效卓越顺利通过III期临床研究获FDA优先审核批准上市，作为首选地治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物，也用于对多西他赛无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者。除前列腺癌以外，Cabazitaxel也可能成为治疗其他恶性肿瘤的新选择目前，Cabazitaxel的半合成方法已有报道，主要有两条合成路线：
(1).以去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始物，以碘甲烷或硫酸甲酯为烷基化试剂，以氢化钠、氢化钾、正丁基锂、LiHMDS、NaHMDS等试剂为碱，一步完成C-7位与C-10位羟基双甲醚化(WO9925704)：
该方法的缺点是母核的C-7位与C-10位羟基的双甲醚化转化率很低，这是由于C-7位羟基在强碱作用下很容易发生反羟醛缩合的差向异构化反应，从而导致C-7位羟基烷基化难以进行，多数收率很低(10％～20％)，而且反应体系复杂，专利中都是采用制备液相分离，不适于工业化大规模地制备XRP6258。
(2).以去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始物，先以吡啶作溶剂，与过量的三乙基氯硅烷(TESCl)反应制备7-OH与13-OH同时被三乙基硅保护的中间体6258-A，接着以碘甲烷作溶剂和烷基化试剂，以氢化钠为碱，完成10-OH甲醚化产物6258-B，脱除C-7位与C-13位硅醚保护基，再以碘甲烷作溶剂和烷基化试剂，以氢化钠为碱，完成7-OH甲醚化产物6258-D，最后与侧链对接并脱保护得到XRP6258(WO9630356)：
该方法的缺点是路线过长，且母核的C-7位羟基甲醚化转化率低，总收率低于10％，不适于工业化大规模的制备XRP6258。
上述制备XRP6258的方法均存在有收率太低，纯化困难(多步柱层析)、合成路线太长等缺陷，限制了工业上大规模的制备及应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备第二代紫杉醇类抗癌新药XRP6258的方法，本合成方法制备效率高、工艺简单、收率高、成本较低、易于操作，适于大规模的生产制备制备第二代紫杉醇类抗癌新药XRP6258。
本发明的制备方法，按以下反应式，由二甲亚砜/醋酸酐同步进行PummererRearrangement与Swern Oxidation反应，以高的收率和区域选择性得到10-脱乙酰基巴卡丁III(I)的C-7、C-10位羟基双MTM化和C-13位羟基氧化产物II，然后依次经过脱甲硫基及C-13位羰基还原两步转化得到XRP6258的母核(IV)，或依次经过C-13位羰基还原及脱甲硫基得到产品XRP6258的母核(IV)，然后与各种类型的侧链对接并脱去侧链保护基得到产品XRP6258(V)：
具体而言，本发明的一种紫杉醇类抗癌药XRP6258的制备方法，其特征在于，其包括步骤：
a.以10-去乙酰巴卡亭III(I，10-DAB)为起始反应物，同步进行Pummerer重排与Swern氧化反应，以高的收率及区域选择性得到I的C-7、C-10位羟基甲硫亚甲基(MTM)化和C-13羟基氧化产物II；
b.将中间体II先经过脱甲硫基得到中间体III，再将C-13位羰基还原得到XRP6258的母核IV，或先经过C-13位羰基还原及脱甲硫基亦可得到XRP6258的母核IV；
c.将得到的母核IV与各种类型的侧链对接，最后脱除保护基得到产品XRP6258(V)。
本发明中，步骤a所述的Pummerer重排与Swern氧化反应中所用的试剂为二甲亚砜/酸酐，所用的催化剂为各种有机酸或无机酸，反应温度为25℃至80℃之间。
本发明的实施例中，优选催化剂为乙酸或对-甲苯磺酸。
本发明中，步骤b所述的脱甲硫基使用的试剂为雷尼镍(Raney-nickel)/氢气等，所用的溶剂选自由四氢呋喃、乙醇、甲醇及其混合物组成的组，反应温度为25℃至60℃之间；
本发明中，步骤b所述的C-13位羰基还原采用的试剂为硼氢化钠，反应温度为-10℃至25℃之间。
本发明中，步骤c所述的各种侧链包括：带有不同保护基的β-内酰胺类、五元恶唑烷羧酸类、直链羧酸类等；所述保护基为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)等烷基或芳基取代的硅醚保护基，或者甲氧甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)。
本发明中，步骤c所述的脱除保护基采用的试剂为四丁基氟化铵(TBAF)、氟化氢/吡啶、醋酸/甲醇、醋酸/锌等。
本发明方法的特点是：
提供了一个关键技术：由二甲亚砜/醋酸酐同步进行Pummerer Rearrangement与Swern Oxidation反应，以高的区域选择性得到10-脱乙酰基巴卡丁III(I)的C-7、C-10位羟基双甲硫基亚甲基化和C-13羟基氧化产物II；
提供了另一关键技术：：制备10-脱乙酰基巴卡丁III(I)的C-7和C-10位羟基双烷基化的XRP6258的母核(IV)；
还提供了关键技术：分别在7-OH、10-OH、13-OH进行保护基转换策略，以便于以简短、成本较低、高收率地合成XRP6258。
本文中所涉及的保护基的种类、去保护基的试剂和方法可参见Protective Groupsin Organic Chemistry (4th edition.Publisher：Wiley-Interscience)，在此将其全部内容引入本文。应当了解的是，当选择了某种保护基时，本领域技术人员可对去保护基的试剂和方法进行相应的选择，对此不予赘述。
下面详细描述本发明的技术方案。
具体合成方法：
本路线是由10-去乙酰巴卡亭III(I，10-DAB)出发，先将其C-7、C-10位羟基双甲硫基亚甲基化和C-13羟基氧化制备产物II，具体操作步骤如下：
以10-去乙酰巴卡亭III(I，10-DAB)为起始反应物，以DMSO/醋酸酐/醋酸作溶剂和反应试剂，以高的收率及区域选择性得到I的C-7、C-10羟基双甲硫基亚甲基化和C-13羟基氧化产物II，为淡黄色泡沫状固体，粗品无需纯化，直接进行下一步脱甲硫基或C-13位羰基还原。其中所指的酸酐包括乙酸酐、苯甲酸酐等，所述的催化剂为各种酸(例如乙酸、对-甲苯磺酸等)，反应温度为20℃至60℃之间，最佳反应温度为25℃。
将中间体II粗品溶于乙醇中，以雷尼镍作催化剂，室温下进行氢解脱硫反应，粗品经过简单的重结晶得到白色粉末状母核III纯品，三步总收率约为70％。其中，所用的溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇等单一或混合溶剂，反应温度为25℃至60℃之间。
利用文献已经报道的方法将中间体III与硼氢化钠(5.0eq至10.0eq)于冰浴下反应，以高的区域选择性和立体选择性得到C-13位羰基被还原的灰白色固体中间体IV，收率几乎定量。粗品无需纯化，直接进行下一步脱甲硫基反应。其中，所述的C-13位羰基的还原试剂为硼氢化钠，所述的溶剂为四氢呋喃/甲醇等，所述的反应温度为-10℃至25℃之间。
母核(IV)亦可先经过脱甲硫基得到中间体(III-1)然后经过C-13位羰基的还原得到，操作方法同上。
将母核IV与C-3位羟基被不同保护基保护的内酰胺(1.0eq至2.0eq)于-40℃下进行对接反应，以90％以上的转化率得到对接产物IV-1产物，然后脱除侧链羟基保护基，柱层析纯化得到XRP6258白色泡沫状固体。其中，对接反应所用的碱可以为LiHMDS、NaHMDS、NaH等，所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环等。所用的反应温度为-60℃至25℃之间，所用的β-内酰胺中间体当量数为1.0至2.0当量(相对于母环中间体IV)。所述的β-内酰胺C-3位的硅醚保护基团R1为TBS、TES、TIPS、TMS或芳基取代的硅醚保护基等，此时保护基脱除试剂为TBAF，溶剂为四氢呋喃；β-内酰胺C-3位羟基保护基为MOM、EE等保护基时，此时的保护基脱除试剂为醋酸/甲醇等。
将母核IV与C-2、C-3位官能团被不同保护基保护的五元恶唑烷羧酸(1.1eq至2.0eq)于室温下进行缩合，以90％以上的转化率得到对接产物IV-2粗产物，然后脱除侧链保护基，柱层析纯化得到XRP6258白色泡沫状固体。其中，R3、R4代表不同的烷基、芳基等，对接反应所用的试剂为常用的缩合剂：N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)等，所用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，此时的保护基脱除试剂为锌粉/醋酸等。
将母核IV与C-2位羟基被不同保护基保护的直链羧酸(1.0-2.0eq)于室温下进行缩合，以90％以上的转化率得到对接产物IV-3粗产物，然后脱除侧链保护基，柱层析纯化得到XRP6258白色泡沫状固体。所用的反应温度为0℃至25℃之间，所用的侧链中间体为1.0至2.0当量(相对于母环中间体IV)。所述的C-2位的保护基团R2为TBS、TES、TIPS、TMS、芳基取代的硅醚保护基等，此时保护基脱除试剂为TBAF，溶剂为四氢呋喃；所述的C-2位的保护基团R2为MOM)、EE等保护基时，此时的保护基脱除试剂为醋酸/甲醇等。
与背景技术相比，本发明的半合成方法具有制备过程简便(部分中间体无需纯化处理，纯化过程简单)、收率高、成本较低、易于操作等优点，适于大规模的生产制备XRP6258。
具体实施方式
本发明所用的醋酸酐、醋酸、甲醇和乙醇等试剂均为市售试剂直接使用，四氢呋喃(THF)用前以钠丝回流重蒸，二甲亚砜(DMSO)以
分子筛干燥。10-去乙酰巴卡亭(10-DAB)由西安昊轩生物科技有限公司购得。所用石油醚为60～90℃沸程，未经特殊说明，其它均为普通国产分析纯试剂。以薄层色谱(TLC)检测反应进程，所用薄层板为烟台化学工业研究所产薄层色谱硅胶预制板(硅胶粒度10～40m)。紫外检测波长为254nm；以5％茴香醛-5％浓硫酸-1％冰醋酸-乙醇溶液加热显色。柱层析所用硅胶购自青岛海洋化工厂分厂，规格为100～200目、200～300和300～400目；核磁共振波谱仪(JEOL-ECP-400，内标：TMS、DSS)，傅立叶变换红外光谱仪(NicoletNexus-470)，质谱仪(Q-TOF Global)。
实施例1
1.制备化合物II
将10-DAB(I)(27.3g，50.0mmol)溶于干燥的DMSO(200mL)中，加入醋酸酐(200mL)，氩气保护，室温搅拌过夜，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液减压浓缩蒸干，将所得残渣用乙酸乙酯(1.5L)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(300mL×6)、蒸馏水(200mL×3)、饱和氯化钠水溶液(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色泡沫状固体产物II(28.1g，收率约85.1％)，不经纯化直接进行下一步反应；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.62(t，1H，J＝7.6Hz，Ph-H)，7.49(t，2H，J＝7.6Hz，Ph-H)，5.80(s，1H，H-10)，5.67(d，1H，J＝6.7Hz，H-2)，4.94(d，1H，J＝9.2Hz，H-5)，4.84(d，1H，J＝11.6Hz，CH3SCHHO)，4.73(d，1H，J＝11.6Hz，CH3SCHHO)，4.69(d，1H，J＝11.9Hz，CH3SCHHO)，4.59(d，1H，J＝11.9Hz，CH3SCHHO)，4.33(d，1H，J＝8.3Hz，H-20a)，4.28(dd，1H，J＝10.4，6.7Hz，H-7)，4.12(d，1H，J＝8.8Hz，H-20b)，3.95(d，1H，J＝6.7Hz，H-3)，2.93(d，1H，J＝19.9Hz，H-14a)，2.82-2.76(m，1H，H-6a)，2.66(d，1H，J＝19.6Hz，H-14b)，2.21(s，6H，CH 3SCH2O in C-7and C-10)，2.20(s，3H，CH 3CO)，2.17(s，3H，CH 3in C-18)，1.85-1.79(m，1H，H-6b)，1.71(s，3H，CH 3in C-19)，1.26(s，3H，CH 3)，1.21(s，3H，CH 3)；
ESI-MS(m/z)：663.3[M+H]+(Calcd 662.2)、685.2[M+Na]+、701.2[M+K]+.
2.制备化合物III
将II(6.6g，10.0mmol)溶于95％的乙醇(150mL)中，加入雷尼镍(约3g)，3个大气压氢气下，55℃搅拌12h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液抽滤，用大量的乙酸乙酯淋洗滤饼，滤液用乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和氯化钠水溶液(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色粉末状固体产物III(4.8g，收率：83.0％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.62(t，1H，J＝7.4Hz，Ph-H)，7.48(t，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，5.64(d，1H，J＝7.1Hz，H-2)，5.30(s，1H，H-10)，5.00-4.96(m，1H，H-5)，4.32(d，1H，J＝8.6Hz，H-20a)，4.12(d，1H，J＝8.2Hz，H-20b)，3.92-3.88(m，1H，H-7and H-3)，3.51(s，3H，OCH 3)，3.32(s，3H，OCH 3)，2.91(d，1H，J＝20.0Hz，H-14a)，2.75-2.68(m，1H，H-6a)，2.66(d，1H，J＝20.0Hz，H-14b)，2.20(s，3H，CH 3CO)，2.12(s，3H，CH 3in C-18)，1.81-1.75(m，1H，H-6b)，1.68(s，3H，CH 3in C-19)，1.25(s，3H，CH 3)，1.22(s，3H，CH 3)；
ESI-MS(m/z)：571.3[M+H]+(Calcd 570.3)、593.2[M+Na]+.
3.制备化合物IV
将III(2.8g，5.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃/甲醇(5/1)(100mL)中，氩气保护，冰浴下缓慢滴加硼氢化钠(3.6g，100.0mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)，控制在1h内滴加完毕，继续搅拌4h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液用饱和氯化铵溶液(200mL)终止反应，混合液用乙酸乙酯(300mL)稀释，分离有机相，水相用依次用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用1M的盐酸(100mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×3)、饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色粉末状固体产物IV(2.6g，收率：91.0％)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，2H，J＝7.4Hz，Ph-H)，7.64(t，1H，J＝7.4Hz，Ph-H)，7.54(t，2H，J＝7.4Hz，Ph-H)，5.35(d，1H，J＝7.1Hz，H-2)，5.30(d，1H，J＝4.7Hz，OH-13)，4.95(d，1H，J＝9.0Hz，H-5)，4.72(s，1H，H-10)，4.69-4.63(m，1H，H-13)，4.38(s，OH-1)，4.03(d，1H，J＝8.2Hz，H-20a)，3.99(d，1H，J＝8.2Hz，H-20b)，3.79(dd，1H，J＝9.8，6.3Hz，H-7)，3.73(d，1H，J＝7.0Hz，H-3)，3.27(s，3H，OCH 3)，3.20(s，3H，OCH 3)，2.71-2.60(m，1H，H-6a)，2.18(s，3H，CH 3CO)，2.16-2.13(m，2H，H-14)，1.95(s，3H，CH 3in C-18)，1.49(s，3H，CH 3in C-19)，1.53-1.43(m，1H，H-6b)，1.20(s，3H，CH 3)，0.91(s，3H，CH 3)；
ESI-MS(m/z)：573.3[M+H]+(Calcd 572.3).
4.制备化合物III-1
将II(6.6g，10.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃/甲醇(200mL)中，氩气保护，冰浴下缓慢滴加硼氢化钠(7.4g，200.0mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)，控制在1h内滴加完毕，继续搅拌4h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液用饱和氯化铵溶液(300mL)终止反应，混合液用乙酸乙酯(300mL)稀释，分离有机相，水相用依次用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用1M盐酸(100mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×3)、饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经柱层析(EtOAc/Ligroin＝5∶1)得到白色泡沫状固体产物III-1(6.5g，收率：96.0％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d，2H，J＝8.2Hz，Ph-H)，7.60(t，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.48(t，2H，J＝7.4Hz，Ph-H)，5.80(m，2H，H-10and H-2)，4.99(d，1H，J＝9.4Hz，H-5)，4.88(t，1H，J＝7.8Hz，H-13)，4.74(m，2H，CH3SCH 2O)，4.68(d，1H，J＝11.7Hz，CH3SCHHO)，4.61(d，1H，J＝11.7Hz，CH3SCHHO)，4.33-4.27(m，2H，J＝8.3Hz，H-20a and H-7)，4.16(d，1H，J＝8.2Hz，H-20b)，3.94(d，1H，J＝6.7Hz，H-3)，2.81-2.78(m，2H，H-6a and H-14a)，2.29(s，3H，CH 3CO)，2.21-2.17(m，9H)，1.87-1.81(m，2H，H-6b and H-14a)，1.73(s，3H，CH 3in C-19)，1.18(s，3H，CH 3)，1.06(s，3H，CH 3)；
ESI-MS(m/z)：665.2[M+H]+(Calcd 664.2)、687.2[M+Na]+.
5.制备化合物III-1
将III-1(3.3g，5.0mmol)溶于95％的乙醇(100mL)中，加入雷尼镍(约3g)，3个大气压氢气下，55℃搅拌12h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液抽滤，用大量的乙酸乙酯淋洗滤饼，滤液用乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和氯化钠水溶液(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色粉末状固体产物IV(2.5g，收率：88.3％)；
6.制备化合物IV-1-1
将IV(1.43g，2.5mmol)和X-6(1.2g，3.3mmol)溶于干燥的THF(300mL)中，氩气保护，冷却至-50℃，滴加1M的LiHMDS的THF溶液(4.0mL，4.0mmol)，-50℃下继续反应2h，TLC检测反应完毕后，加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)终止反应，反应液用EtOAc(200mL)稀释，分离有机相，水相用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)、饱和NaCl水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体粗产物IV-1-1(2.8g)，未经纯化直接进行下一步反应；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝7.3Hz，2H，Ph-H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H，Ph-H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H，Ph-H)，7.37(t，J＝7.3Hz，2H，Ph-H)，7.31-7.26(m，3H，Ph-H)，6.29(broad t，J＝8.9Hz，1H，H-13)，5.66(d，J＝7.0Hz，1H，H-2)，5.48(broad d，J＝9.0Hz，1H，CONH)，5.30(broad d，1H，H-3′)，5.00(d，J＝8.9Hz，1H，H-5)，4.81(s，1H，H-10)，4.55(s，1H，H-2′)，4.32(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.19(d，J＝8.3Hz，1H，H-20b)，3.90(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H，H-7)，3.87(d，J＝7.3Hz，1H，H-3)，3.46(s，3H，OCH 3)，3.31(s，3H，OCH 3)，2.75-2.69(m，1H)，2.52(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.38-2.32(m，1H)，2.21-1.95(m，1H)，2.17(s，3H)，1.95(s，3H)，1.87-1.75(m，1H)，1.72(s，3H)，1.33(s，9H，Me 3C and CH 3 )，1.24(s，3H，CH 3 )，1.20(s，3H，CH 3 )，0.79(t，J＝7.9Hz，9H)，0.48-0.30(m，6H).
7.制备化合物IV-1-2
将IV(1.43g，2.5mmol)和Y-6(1.1g，3.3mmol)溶于干燥的THF(300mL)中，氩气保护，冷却至-50℃，滴加1M的LiHMDS的THF溶液(4.0mL，4.0mmol)，-50℃下继续反应2h，TLC检测反应完毕后，加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)终止反应，反应液用EtOAc(200mL)稀释，分离有机相，水相用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)、饱和NaCl水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体粗产物VII-1-2(2.4g)，未经纯化直接进行下一步反应；
8.制备化合物V
将粗产物IV-1-1(2.8g)溶于THF(100mL)中，冰浴下加入TBAF，继续反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液浓缩蒸干，将所得物用EtOAc(200mL)溶解，依次用蒸馏水(100mL×3)、饱和NaCl水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)得到白色泡沫状固体Cabazitaxel(XRP6258，V)，(1.9g，两步总收率：90.1％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝7.7Hz，2H，Ph-H)，7.60(t，J＝7.3Hz，1H，Ph-H)，7.48(t，J＝7.7Hz，2H，Ph-H)，7.42-7.30(m，5H，Ph-H)，6.20(broadt，J＝8.4Hz，1H，H-13)，5.62(d，J＝7.0Hz，1H，H-2)，5.43(broad d，J＝9.5Hz，1H，CONH)，5.29(s，1H，H-10)，5.26(broad d，J＝8.4Hz，1H，H-3′)，4.96(d，J＝8.8Hz，1H，H-5)，4.79(s，1H，H-2′)，4.29(d，J＝8.4Hz，1H，H-20a)，4.16(d，J＝8.4Hz，1H，H-20b)，4.79(broad s，1H)，3.85(dd，J＝10.3，6.6Hz，1H，H-7)，3.80(d，J＝7.0Hz，1H，H-3)，3.44(s，3H，OCH 3)，3.29(s，3H，OCH 3)，2.73-2.65(m，1H，H-6b)，2.35(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.29-2.24(m，2H，H-14)，1.87(s，3H，CH 3 )，1.82-1.74(m，1H，H-6a)，1.71(s，3H，CH 3 )，1.66(s，1H，1-OH)，1.61(s，3H，CH 3 )，1.35(s，9H，Me 3C and CH 3 )，1.21(s，3H，CH 3 )，1.20(s，3H，CH 3 )；
ESI-MS(m/z)：836.3[M+H]+(Calcd 835.4)、858.3[M+Na]+、875.2[M+K]+.
9.制备化合物V
将粗产物IV-1-2(2.4g)溶于THF(100mL)中，冰浴下加入HOAc/MeOH(1∶1)(50mL)，50℃下反应2h，TLC检测反应完毕后，将反应液浓缩，将所得物用EtOAc(200mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×6)、饱和NaCl水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)得到白色泡沫状固体Cabazitaxel(XRP6258，V)，(2.0g，两步总收率：93.8％)。
Claims (7)
1.一种紫杉醇类抗癌药XRP6258的制备方法，所述抗癌药XRP6258具有式(V)的结构，其特征在于，所述方法包括步骤：
a.以10-去乙酰巴卡亭III(I，10-DAB)为起始反应物，同步进行Pummerer重排与Swern氧化反应，以高的收率及区域选择性得到I的C-7、C-10位羟基甲硫亚甲基化和C-13羟基氧化产物II；
b.将中间体II先经过脱甲硫基得到中间体III，再将C-13位羰基还原得到XRP6258的母核IV；或先经过C-13位羰基还原及脱甲硫基亦可得到XRP6258的母核IV；
c.将得到的母核IV与各种类型的侧链对接，最后脱除保护基得到产品XRP6258(V)，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a的Pummerer重排与Swern氧化反应中所用的试剂为二甲亚砜/酸酐，所用的催化剂为有机酸或无机酸，反应温度为25℃至80℃之间。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化剂为乙酸或对-甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b的脱甲硫基使用的试剂为雷尼镍(Raney-nickel)/氢气，所用的溶剂选自由四氢呋喃、乙醇、甲醇及其混合物组成的组，反应温度为25℃至60℃之间；所述的C-13位羰基还原采用的试剂为硼氢化钠，反应温度为-10℃至25℃之间。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c的各种侧链包括：带有不同保护基的β-内酰胺类、五元恶唑烷羧酸类或直链羧酸类。
6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，所述保护基为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)或三甲基硅基的烷基或芳基取代的硅醚保护基，或甲氧甲基(MOM)或1-乙氧基乙基(EE)。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤c的脱除保护基采用的试剂为四丁基氟化铵(TBAF)、氟化氢/吡啶、醋酸/甲醇或醋酸/锌等。
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