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CN102961340B - 纳米级胰岛素及其制备方法 - Google Patents

纳米级胰岛素及其制备方法 Download PDF

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Abstract

纳米级胰岛素及其制备方法，涉及治疗糖尿病的特效药胰岛素。针对胰岛素口服生物利用度低，以及现有的胰岛素注射剂毒副作用严重、使用不便的缺陷，本发明的第一个目的是提供一种可制成口服制剂的纳米级胰岛素颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为胰岛素的载体；本发明的另一个目的是提供上述纳米级胰岛素颗粒的制备方法，其特征在于：先将胰岛素溶解于0.01mol/L的盐酸溶液中，加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全后，干燥待用；再将PEG溶解于无水乙醇中，并加入上述干燥后的固体，送入乳化机中乳化，所得乳化液于恒温干燥箱中干燥，研磨，过200目筛，即得纳米级胰岛素颗粒。本发明的纳米级胰岛素特别适宜口服。

Description

纳米级胰岛素及其制备方法
技术领域
本发明涉及治疗糖尿病的特效药胰岛素，具体涉及一种可口服的纳米级胰岛素及其制备方法。
背景技术
糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。
胰岛素于1921年由加拿大人Banting首先发现，1922年开始用于临床，是目前治疗糖尿病的最有效的药物之一。长期以来，胰岛素一直以注射给药为主，胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者每日治疗中不可缺少的药物。由于胰岛素生物半衰期短，糖尿病患者需要终生每日皮下注射胰岛素，长期频繁注射给患者带来很大痛苦和诸多不便，而且长期注射胰岛素还可能产生皮下脂肪萎缩、出现浮肿等，超剂量给药还会引起低血糖休克等多种不良反应。因此，研制开发非注射给药的胰岛素制剂是近年来国内外研究的热点。
口服给药是胰岛素最理想的给药方式，其主要的优点在于：(1)容易模拟人体胰腺自然分泌胰岛素的生理模式；(2)经正常肝代谢路径代谢，可以减低糖尿病并发症的发生；(3)服用方便，患者顺应性好。
但不经特殊的技术处理的普通胰岛素口服制剂生物利用度只有0.1%～0.2%，无临床意义。其主要原因有以下几点：(1)胰岛素是一种肽类激素，其在胃液酸性环境和消化道各种蛋白酶的作用下，极易降解失活；(2)胰岛素分子量为6000左右，且分子间有很强的聚合趋势，从而使其难以通过扩散被胃肠壁的上皮细胞层吸收；(3)存在肝脏首过效应，生物利用度低；(4)制备过程中的胰岛素构象问题。胰岛素的口服给药一直是一个世界性的难题。
纳米药物是将药物溶解、包封或吸附于载体上而制成的纳米尺寸的微粒，将胰岛素制成纳米粒制剂，可以极大地改善胰岛素的吸收。目前有关该方向的研究报道虽不少，但仍未能从根本上解决胰岛素的口服生物利用度低的问题，口服后，很大一部分纳米粒不被吸收而直接排出体外，只有一小部分纳米粒被吸收，如果药物吸收在低水平波动，那么其吸收剂量的百分误差将是显著的，对于一个给定剂量来说，如果微粒的摄取超过了预期值，那么毒性将会产生；而如果吸收的量较少或使药物浓度低于治疗的剂量范围，导致治疗失败。
发明内容
针对胰岛素口服生物利用度低，以及现有的胰岛素注射剂毒副作用严重、使用不便的缺陷，本发明的第一个目的是提供一种可制成口服制剂的纳米级胰岛素颗粒。
为实现上述目的，本发明提供了一种纳米级胰岛素颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为胰岛素的载体。
进一步地，所述胰岛素与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1:0.5～20。
为了进一步提高该纳米级胰岛素颗粒的缓释作用，优选在颗粒中加入PEG。
进一步地，所述PEG的分子量为400～20000。
进一步地，所述PEG与所述胰岛素的质量比为1:05～20。
上述纳米级胰岛素颗粒可制成药学上可接受的口服制剂。
进一步地，所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
上述纳米级胰岛素颗粒可制成药学上可接受的注射剂或栓剂。
本发明的另一个目的是提供上述纳米级胰岛素颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）将胰岛素溶解于0.01mol/L的盐酸溶液中；
（2）向上述盐酸溶液中加入二氧化硅气凝胶；
（3）待胰岛素与二氧化硅气凝胶吸附完全后吸附完全后，干燥；
（4）将PEG溶解于无水乙醇中；
（5）将步骤（3）干燥所得的固体加入步骤（4）的乙醇溶液中；
（6）将步骤（5）的乙醇溶液送入乳化机中乳化；
（7）步骤（6）所得乳化液于恒温干燥箱中干燥；
（8）研磨步骤（7）干燥所得的固体，并过200目筛，即得纳米级胰岛素颗粒。
当步骤（2）中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时，在加入盐酸溶液之前需先经300～1000℃热处理使其表面的烷基消失而具有亲水性。
进一步地，步骤（3）中所述的干燥为自然干燥或冷冻干燥。
本发明所使用的二氧化硅气凝胶优选具有以下特性的二氧化硅气凝胶：孔隙率为95～99%、孔径为10～50nm、比表面积为200～1000m2/g、密度为3～300kg/m3、组成网络的胶体颗粒直径为1～50nm。
有益效果：
1、本发明首次以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级胰岛素，与现有的纳米级胰岛素不同，该纳米级胰岛素的直径在100nm以下，达到了材料学范畴的纳米级别，是真正意义上的纳米级胰岛素。尽管直径小于1μm的粒子都被称为纳米粒，然而人们倾向于研制粒径小于100nm的粒子，因为这些粒子会表现出一些独特的物理性质，并因此显示出潜在不同的和有用的生物学特性。如，受机体毛细血管的微循环以及细胞屏障所限，能够进入血液循环进而被机体吸收的药物粒子的最佳粒径为10～100nm。因此，本发明的纳米级胰岛素在生物利用度方面有了质的飞跃。
2、本发明的纳米级胰岛素颗粒的载药量可以达到90%以上，是现有的脂质体纳米粒、聚合物纳米粒等所望尘莫及的，其载药量可与纳米晶型药物混悬剂相媲美，但制作方法更简单，成本更低廉。
3、本发明的纳米级胰岛素颗粒中，胰岛素被装载在二氧化硅气凝胶无数的纳米级空穴中，形成不会团聚的独立“纳米分散体”，结构极其稳定，直接破解了微纳米药物研究中因团聚不能成药、难溶药物很难提高生物利用度等制剂学国际难题。
4、口服胰岛素一直被视为制药领域的最高端技术，数十年久攻不克。本发明提供的纳米级胰岛素，实现了以纳米摄取为主要吸收方式的全新口服机理，又以“纳米固体分散体”的全新结构使得胰岛素的药效大大增加，得以口服吸收，突破了胰岛素口服无法吸收的国际禁区。首次在材料层面直接实现了口服取代注射的生物利用度。胰岛素口服剂型取代注射剂型的出现带来治疗糖尿病药物的革命性进步。口服剂型同时克服了注射剂型制造过程复杂、车间设备和包装要求高、生产成本高缺陷。
5、本发明的纳米级胰岛素中作为载体所使用的二氧化硅气凝胶的前体为廉价、易得、且已经在药物及食品中广泛应用、具有国家及国际标准的使用多年的硅基药食用辅料，其也是《药用辅料手册》中记载的辅料之一，故本发明的纳米级胰岛素的安全性是可靠的。
下面通过糖尿病模型小鼠的治疗实验来说明本发明的纳米级胰岛素对糖尿病的治疗效果：
1材料与方法
1.1仪器和材料
胰岛素（27.8u/mg，江苏万邦生物医药股份有限公司），二氧化硅气凝胶，PEG 600，PEG 4000，PEG 6000，PEG10000，盐酸、无水乙醇均为AR级；
小鼠，BALB/c，SPF级，雄性，体重16±2g，广东省医学实验动物中心提供，合格证号：SCXK（粤）2008-0002；
冷冻干燥机，北京博医康实验仪器有限公司；电热恒温干燥箱，;超声乳化机；血糖仪，罗氏公司；血糖试纸，罗氏公司；速效胰岛素注射液，江苏万邦生物医药股份有限公司；诺和灵30R注射液，丹麦诺和诺德公司。
1.2方法
1.2.1取小鼠50只，雄性，禁食12h，精密称取STZ 200mg，用柠檬酸缓冲溶液溶解，以200mg/kg剂量分别给小鼠腹腔注射，然后正常饲养小鼠6天，使小鼠血糖升高形成糖尿病病理模型。
1.2.2将上述注射STZ的糖尿病小鼠27只，禁食8小时后随机均分成9组，每组3只，A组为正常对照组，B组为皮下注射速效胰岛素（3U/kg），C组为皮下注射诺和灵30R（3U/kg），D组为皮下注射纳米胰岛素-PEG600（3U/kg），E组为口服纳米胰岛素-PEG600（1000U/kg），F组为皮下注射纳米胰岛素-PEG4000（3U/kg），G组为口服纳米胰岛素PEG-4000（1000U/g），H组为皮下注射纳米胰岛素-PEG6000（3U/kg），I组为口服纳米胰岛素-6000（1000U/kg），分别于给药前与给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h，小鼠剪尾取血，用血糖仪测量血糖的变化。
2实验结果
2.1实验结果数据采用血糖值表示，测量结果见表1。
表1纳米胰岛素对糖尿病模型小鼠的治疗效果
2.2以给药时间为横坐标、血糖值为纵坐标将表1中的数据绘制成图表见图4和图5。
3结果讨论
3.1皮下注射纳米胰岛素与两种商品注射胰岛素相比较，纳米注射胰岛素3u/kg（PEG600，PEG4000，PEG6000）均有明显的降血糖效果，其中PEG600与两种商品胰岛素比较均有相当好的降糖效果；
3.2口服纳米胰岛素与两种商品注射胰岛素相比较，有明显的降糖效果，前3小时成线性降糖行为，但降糖效果低于注射商品组。3小时后，降糖效果优于两种商品注射胰岛素，并且药效平稳维持5小时以上，提示了本发明口服纳米胰岛素是疗效很好的长效降糖药物。
附图说明
图1是本发明用二氧化硅气凝胶的电镜图片；
图2是胰岛素原料药的电镜图片；
图3是本发明的纳米级胰岛素的电镜图片；
图4是本发明的纳米注射胰岛素与商品注射液的治疗对比；
图5是本发明的纳米口服胰岛素与商品注射液的治疗对比。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释，本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
本实施例的纳米级胰岛素按以下方法制备：
1、胰岛素原料药（江苏万邦生化医药股份有限公司）1g，加入0.01mol/L的AR级盐酸50ml溶解；
2、加入800℃热处理后的二氧化硅气凝胶5g进行吸附；
3、待完全吸附后，用冷冻干燥机干燥4h；
4、另取5g的PEG-600加入1000ml的无水乙醇中溶解；
5、将步骤3冻干后的固体加入上述PEG-600的乙醇溶液中，超声乳化机乳化3min；
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h；
7、研磨步骤6干燥后的固体，并过200目筛，得到纳米级胰岛素颗粒。
实施例2
本实施例的纳米级胰岛素按以下方法制备：
1、胰岛素原料药（江苏万邦生化医药股份有限公司）1g，加入0.01mol/L的AR级盐酸100ml溶解；
2、加入500℃热处理后的二氧化硅气凝胶10g进行吸附；
3、待完全吸附后，自然干燥24h；
4、另取10g的PEG-400加入2000ml的无水乙醇中溶解；
5、将步骤3干燥后的固体加入上述PEG-400的乙醇溶液中，超声乳化机乳化3min；
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h；
7、研磨步骤6干燥后的固体，并过200目筛，得到纳米级胰岛素颗粒。
实施例3
本实施例的纳米级胰岛素按以下方法制备：
1、胰岛素原料药（江苏万邦生化医药股份有限公司）1g，加入0.01mol/L的AR级盐酸5ml溶解；
2、加入1000℃热处理后的二氧化硅气凝胶0.5g进行吸附；
3、待完全吸附后，用冷冻干燥机干燥3h；
4、另取0.5g的PEG-6000加入800ml的无水乙醇中溶解；
5、将步骤3干燥后的固体加入上述PEG-6000的乙醇溶液中，超声乳化机乳化3min；
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h；
7、研磨步骤6干燥后的固体，并过200目筛，得到纳米级胰岛素颗粒。
实施例4
本实施例的纳米级胰岛素按以下方法制备：
1、胰岛素原料药（江苏万邦生化医药股份有限公司）1g，加入0.01mol/L的AR级盐酸200ml溶解；
2、加入300℃热处理后的二氧化硅气凝胶20g进行吸附；
3、待完全吸附后，自然干燥24h；
4、另取20g的PEG-10000加入1500ml的无水乙醇中溶解；
5、将步骤3干燥后的固体加入上述PEG-10000的乙醇溶液中，超声乳化机乳化3min；
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h；
7、研磨步骤6干燥后的固体，并过200目筛，得到纳米级胰岛素颗粒。
实施例5
本实施例的纳米级胰岛素按以下方法制备：
1、胰岛素原料药（江苏万邦生化医药股份有限公司）1g，加入0.01mol/L的AR级盐酸150ml溶解；
2、加入400℃热处理后的二氧化硅气凝胶15g进行吸附；
3、待完全吸附后，60℃电热恒温干燥箱中干燥10h；
4、另取15g的PEG-20000加入1500ml的无水乙醇中溶解；
5、将步骤3干燥后的固体加入上述PEG-10000的乙醇溶液中，超声乳化机乳化3min；
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h；
7、研磨步骤6干燥后的固体，并过200目筛，得到纳米级胰岛素颗粒。
实施例6
本实施例的纳米级胰岛素按以下方法制备：
1、胰岛素原料药（江苏万邦生化医药股份有限公司）1g，加入0.01mol/L的AR级盐酸50ml溶解；
2、加入亲水性二氧化硅气凝胶5g进行吸附；
3、待完全吸附后，用冷冻干燥机干燥4h；
4、另取5g的PEG-4000加入1000ml的无水乙醇中溶解；
5、将步骤3冻干后的固体加入上述PEG-600的乙醇溶液中，超声乳化机乳化3min；
6、将步骤5的乳化液于60℃电热恒温干燥箱中干燥12h；
7、研磨步骤6干燥后的固体，并过200目筛，得到纳米级胰岛素颗粒。
实施例7
实施例1至6得到的纳米级胰岛素颗粒与适量的微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合均匀后，用压片机压片，得到本发明的纳米级胰岛素片剂。
实施例8
将实施例1至6得到的纳米级胰岛素颗粒直接装填入硬胶囊壳中，得到本发明的纳米级胰岛素胶囊剂。
实施例9
实施例1至6得到的纳米级胰岛素颗粒加入水溶液中，搅拌均匀，得到本发明的纳米级胰岛素混悬液。该混悬液可以直接口服，也可以按照注射剂的制备标准制成注射剂。
实施例10
实施例1至6得到的纳米级胰岛素颗粒与适量的Witepsol，采用热熔法制备得到本发明的纳米级胰岛素栓剂。

Claims (7)

1.一种纳米级胰岛素颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为胰岛素的载体，所述二氧化硅气凝胶的孔隙率为95～99％、孔径为10～50nm、比表面积为200～1000m2/g、密度为3～300kg/m3、组成网络的胶体颗粒直径为1～50nm，所述纳米级胰岛素颗粒的直径在100nm以下；
所述纳米级胰岛素颗粒还包括PEG；
所述的纳米级胰岛素颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)将胰岛素溶解于0.01mol/L的盐酸溶液中；
(2)向上述盐酸溶液中加入二氧化硅气凝胶；
(3)待胰岛素与二氧化硅气凝胶吸附完全后，干燥；
(4)将PEG溶解于无水乙醇中；
(5)将步骤(3)干燥所得的固体加入步骤(4)的乙醇溶液中；
(6)将步骤(5)的乙醇溶液送入乳化机中乳化；
(7)步骤(6)所得乳化液于恒温干燥箱中干燥；
(8)研磨步骤(7)干燥所得的固体，并过200目筛，即得纳米级胰岛素颗粒；
当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时，在加入盐酸溶液之前需先经300～1000℃热处理使其具有亲水性。
2.根据权利要求1所述的纳米级胰岛素颗粒，其特征在于：所述胰岛素与所述二氧化硅气凝胶的质量比为1:0.5～20。
3.根据权利要求1所述的纳米级胰岛素颗粒，其特征在于：所述PEG的分子量为400～20000。
4.根据权利要求3所述的纳米级胰岛素颗粒，其特征在于：所述PEG与所述胰岛素的质量比为1:0.5～20。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的纳米级胰岛素颗粒制成的药学上可接受的口服制剂。
6.根据权利要求5所述的口服制剂，其特征在于：所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。
7.根据权利要求1至4任意一项所述的纳米级胰岛素颗粒制成的药学上可接受的注射剂或栓剂。
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