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CN102946857A - 制备意图口服给药的包含一种或多种活性成分的药物组合物的方法以及包含其的组合物 - Google Patents

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CN102946857A
CN102946857A CN2011800306473A CN201180030647A CN102946857A CN 102946857 A CN102946857 A CN 102946857A CN 2011800306473 A CN2011800306473 A CN 2011800306473A CN 201180030647 A CN201180030647 A CN 201180030647A CN 102946857 A CN102946857 A CN 102946857A
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fatty
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A.莱索特
D.莱德特
A.莫赛尔
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及将特征为希望被掩蔽的感官或物理化学性质的药学活性成分“热熔包衣”的方法。本发明还涉及感官或物理化学性质被掩蔽的所得药用活性成分以及包含其的组合物。

Description

制备意图口服给药的包含一种或多种活性成分的药物组合物的方法以及包含其的组合物
发明领域
本发明涉及将药物活性成分热熔包衣的方法。这些活性成分的特征是其希望被掩蔽的感官或物理化学性质。因而，该药物活性成分可具有无法接受的感官性质(味道、气味、颜色、外观)，特别是其强烈的苦味。这些药物活性成分可能对于湿度和/或温度敏感。本发明因而可有效掩蔽药物活性成分的令人不满意的感官和/或物理化学性质，而不会减缓所述活性成分的溶出。本发明还涉及感官或物理化学性质被掩蔽的所得药用活性成分以及包含其的组合物。
现有技术及技术问题
在掩蔽具有无法接受的味道的活性成分的味道的背景中，已使用传统工艺进行了许多试验：制粒，流化空气床中包衣等。试验赋形剂包括聚合物：主要是纤维素衍生物(HPC、HPMC、EC)和甲基丙烯酸衍生物(Eudragit系列)以及聚醋酸乙烯酯衍生物。这些试验经常出现味道掩蔽不充分。
此外，已有更多的创新工艺投入使用，比如通过超临界CO2相的方法或者通过简单或复合凝聚法的微囊化。上面提及的相同掩蔽聚合物，以及其他较少的常规赋形剂，例如壳聚糖、海藻酸盐或明胶被发现。这些工艺所面临的主要缺陷是工业实施及可行性。
以同样的方式试验了喷雾干燥和喷雾冷却法。
描述于WO/2004/058137中的该在后“喷雾冷却”工艺在于熔融脂肪性基质并在其中混合活性成分。后者溶解或分散于脂相中，脂相由脂肪酸、脂肪酸混合物或脂肪酸酯、脂肪醇或蜂蜡组成。
随后通过蠕动泵将熔融混合物传送至双液喷嘴，在该处将其喷雾成或大或小的细微液滴(依据所应用的参数)。最终在雾化室中用冷空气流冷却液滴并将其转化成包含分散于整个脂肪性基质中的活性成分的固体颗粒。
虽然该喷雾冷却方法有可能获得具有适当掩味的药物组合物而同时不减缓活性成分在酸性介质的溶出，但其依旧未解决所得产品物理热稳定性的问题。同样地，该方法依旧不适用于天然热敏性的活性成分。
此外，在该“喷雾冷却”方法的背景中，组合物中的活性成分浓度受限于待喷雾溶液或混悬液的粘度，这极大降低了包衣颗粒组合物中的活性成分含量。仅可能获得具有小剂量活性成分的组合物，即，在包衣颗粒组合物中包含不超过30%重量的活性成分量的组合物。
此外，在WO02/07706中描述了热熔包衣法的使用。该文献描述了使用该工艺包衣未预制粒的固体颗粒形式的热敏性活性成分。目标包衣量低且不能令人满意地掩蔽十分令人不愉快的活性成分的味道。
同样地，WO9718798描述了特别适于口服给药的速释药物组合物，其包含活性剂的微晶或微颗粒、通过热熔包衣法获得的脂质包衣以及包含赋形剂的载体。包衣中脂肪性基质的浓度介于1%至25%，优选介于5%至20%。该文献阐明，为掩蔽活性成分的令人不愉快的味道而同时可满意地释放活性剂，必须伴随足够低含量的脂肪性基质。为了不改变将影响活性成分释放的包衣层的尺寸，该条件是必需的。然而，所提出的脂质包衣量低且不可能令人满意地掩蔽非常令人不愉快的的活性成分的味道。
因此，这些文献中所描述的热熔包衣法的使用不适于获得具有强烈苦味和强烈气味特征的活性成分的味道及气味的充分有效的掩蔽，尤其是足以让儿童咽下药物的掩蔽。
申请人现已发现了一种可能解决这些缺陷的新的改良的方法。
发明概述
本发明的目的是提出一种新方法，其至少解决上述缺陷。
包含使用脂肪性基质进行配制的该制备方法所解决的问题是掩蔽特定活性成分的味道，同时获得活性成分体外的相对快速释放(例如在60分钟内最少释放70%的活性成分)。
此外，在该方法中可使用的活性成分的最大浓度是不受限的；所得产品可以包含高剂量，即，可获得在包衣颗粒组合物中包含超过30%重量的活性成分量的组合物。这使得可显著减少给药至患者，尤其给药至幼儿或老年人的产品剂量。
根据另外的益处，该方法可能获得高剂量的活性成分，即便当后者是热敏性时。此外，观察到所获得的最终产物呈现出令人满意的物理稳定性，特别是在受热的贮存条件下(30°C/65%RH)。
此外且令人惊奇地，该方法可提供防湿的特定敏感性活性成分。这是因为脂质包衣的存在似乎可能建立防湿屏障。
根据另外附加的益处，该方法因为包衣特性而可能抑制特定活性分子通常在口腔中被感受到的麻醉和令人不愉快的作用。
本发明因而提出一种制备药用活性成分组合物的方法，该组合物包含(a)由在存在粘合剂的情况下聚集的活性成分颗粒组成的颗粒中心，以及(b)由脂肪性基质组成的所述颗粒中心的包衣层，在该组合物中：
·活性成分占包衣颗粒组合物重量的最低量为10%重量，优选20%或30%重量；活性成分占包衣颗粒组合物重量的最高量为48%，优选最高量为40%，活性成分优选占包衣颗粒组合物重量的20%至小于40%，更优选地，活性成分占包衣颗粒组合物重量的30%至40%；
·脂肪性基质占包衣颗粒组合物的大于50%且直至85%重量，优选51%至65%，脂肪性基质任选地包含佐剂，其优选选自亲水性试剂、表面活性剂或其混合物，且所述佐剂占包衣颗粒组合物重量的小于10%重量，优选1%至3%重量；
·粘合剂，优选为选自亲水性聚合物或热熔剂的亲水性试剂，占包衣颗粒组合物重量的0.2%至18%重量；对于热熔剂，粘合剂优选占包衣颗粒组合物重量的小于18%重量，或对于亲水性聚合物，粘合剂优选占包衣颗粒组合物重量的小于10%重量；
·任选地，稀释剂作为填充剂，其含量占包衣颗粒组合物重量的0至39%；
·任选地，润滑剂作为流动剂，其含量占包衣颗粒组合物重量的0至1.8%；
该方法包括步骤：
E1)通过在单独的活性成分或其与稀释剂和/或润滑剂的混合物上喷雾包含粘合剂的水性溶液或喷雾熔融状态的粘合剂以制备颗粒中心；
E2)通过在颗粒上喷雾所述脂肪性基质进行包衣，该脂肪性基质预先在熔锅中以高于其熔点约10至20°C的温度被熔融；
E3)冷却所得组合物。
根据一个优选实施方式，该方法提供了制备组合物的可能性，在该组合物中：
·活性成分具有10%的最低量和48%的最高量，优选占包衣颗粒组合物的20%至小于40%重量，且
·包含佐剂脂肪性基质，占包衣颗粒组合物的大于50%且直至85%重量。
根据另一优选实施方式，该方法提供了制备组合物的可能性，在该组合物中：
·活性成分占包衣颗粒组合物重量的30%至40%，且
·脂肪性基质占包衣颗粒组合物的51%直至65%重量。
优选地，活性成分颗粒中心仅包覆单一包衣层。
优选地，在步骤E3)结束后获得的包衣颗粒的尺寸小于500μm，优选小于355μm，优选范围为100至300μm。
优选地，在步骤E3)结束后获得的最终产品的粒度根据如下范围分布：
·少于15%重量的包衣颗粒大于500μm；
·多于80%重量，优选多于90%重量的包衣颗粒介于355至90μm之间；以及
·少于20%重量，优选少于5%重量的包衣颗粒小于90μm。
优选地，在步骤E1中所使用的水性溶液包含作为粘合剂的亲水性聚合物，其优选选自纤维素衍生物(羟丙基纤维素)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、蔗糖、树胶、淀粉、明胶和聚乙二醇(聚氧乙烯)，其占所述水溶液的约15%至45%重量，优选20%至40%重量。
优选地，在步骤E1中使用以用于制粒的粘合剂为选自聚乙二醇(PEG)、蔗糖酯或泊洛沙姆的热熔剂，且占在步骤E1)中待制粒的活性成分量的0.2%至20%重量，优选1%至15%重量。
根据一个特别实施方式，将在步骤E1中使用的水性溶液喷雾至与稀释剂(填充剂)混合的活性成分上。稀释剂在制粒中用以增加制粒装料且优选选自多元醇、纤维素、糖、乳糖、淀粉、高岭土、磷酸钙、碳酸钙或碳酸镁或其衍生物。该稀释剂占包衣颗粒组合物的约0至39%重量，优选5%至15%重量。所述稀释剂可任选地用作透化剂以促进活性成分的溶出。
优选地，脂肪性基质由具有C14至C22、优选C16至C18长的碳链的饱和脂肪酸的纯净物或混合物和/或其相应的脂肪醇组成。
优选地，脂肪性基质由硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸的纯净物或混合物和/或其相应的脂肪醇组成。更优选地，脂肪性基质仅由硬脂酸组成，所述硬脂酸为一种C18饱和脂肪酸。
优选地，佐剂作为与脂肪性基质的混合物，选自表面活性剂(磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐)，例如蔗糖、多元醇、纤维素、乳糖、二氧化硅、磷酸二氢钙、碳酸盐、淀粉、聚乙二醇的亲水性赋形剂以及在酸性pH下可溶的试剂(甲基丙烯酸衍生物)，其为纯净物或混合物。优选地，所使用的佐剂是甘油脂，特别是磷脂。更优选地，该磷脂是卵磷脂(磷脂酰胆碱)，优选大豆卵磷脂。
包衣颗粒中心的所述脂肪性基质优选由硬脂酸组成且作为与脂肪性基质混合物的佐剂为大豆卵磷脂。
优选地，在步骤E2中加至脂肪中的佐剂相对于包衣颗粒组合物重量的重量百分比小于10%重量，优选小于5%重量，优选范围为1%至3%重量。
优选地，构成步骤E1中所得颗粒的包衣的粘合剂的重量百分比，对于亲水性聚合物为包衣颗粒组合物重量的1%至5%重量，对于热熔剂则为0.2%至18%。
优选地，活性成分选自例如头孢菌素类和大环内酯类的抗生素，有利地选自：普那霉素、头孢泊肟、罗红霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和左氧氟沙星，或例如泼尼松龙或甲泼尼龙的肾上腺皮质激素，或例如噻洛芬酸、酮洛芬、酮洛芬赖氨酸盐或布洛芬的非甾体类抗炎药，或例如对乙酰氨基酚的镇痛药，或佐匹克隆、利鲁唑、唑吡坦、氯巴占、硫秋水仙苷、屈他维林盐酸盐或碱、阿莫地喹盐酸盐、地尔硫卓、左西替利嗪、咪唑斯汀、决奈达隆、塞利瓦隆、茶苯海明、雷米普利、厄贝沙坦、氯吡格雷、来氟米特、尼可地尔、赖氨酸乙酰水杨酸、柠檬酸镁、左旋甲状腺素、丙戊酸钠、利福平、青蒿琥酯和奥美拉唑。
优选地，该方法随后采用例如稀释剂、填充剂、粘度调节剂、崩解剂、泡腾剂、着色剂、甜味剂、催涎剂、矫味剂、缓冲剂和掩蔽剂、流动剂和润滑剂的赋形剂对在步骤E3中获得的包衣颗粒进行配制的步骤E4，以制备用于囊剂的颗粒、用于口服混悬剂的颗粒、用于常规片剂或口腔分散片的颗粒的形式的口服形式。
根据另一主题，本发明涉及药用活性成分组合物，该组合物包含(a)由在存在粘合剂及任选的稀释剂或润滑剂的情况下聚集的活性成分颗粒组成的颗粒中心，以及(b)由脂肪性基质组成的所述颗粒中心的包衣层，在该组合物中：
·活性成分占包衣颗粒组合物重量的最低量为10%，优选20%或30%重量；活性成分占包衣颗粒组合物重量的最高量为48%、优选最高量为40%，活性成分优选占包衣颗粒组合物重量的20%至少于40%，更优选地，活性成分占包衣颗粒组合物重量的30%至40%；
·脂肪性基质占包衣颗粒组合物的大于50%且直至85%重量，优选51%至65%，脂肪性基质任选地包含佐剂，其优选选自亲水性试剂、表面活性剂或其混合物，且所述佐剂占包衣颗粒组合物重量的小于10%重量，优选1%至3%重量；
·粘合剂，优选为选自亲水性聚合物或热熔剂的亲水性试剂，占包衣颗粒组合物重量的0.2%至18%重量，对于热熔剂，优选粘合剂占包衣颗粒组合物重量的小于18%重量，或者，对于亲水性聚合物，优选粘合剂占包衣颗粒组合物重量的小于10%重量；
·稀释剂，任选地，作为填充剂占包衣颗粒组合物重量的0至39%的含量；
·润滑剂，任选地，作为流动剂占包衣颗粒组合物重量的0至1.8%的含量。
优选地，在根据本发明的药用活性成分组合物中，所述脂肪性基质由具有C14至C22、优选C16至C18长的碳链的饱和脂肪酸的纯净物或混合物和/或其相应的脂肪醇组成，且粘合剂选自亲水性聚合物。更优选地，脂肪性基质仅包含硬脂酸，其为一种C18饱和脂肪酸，
优选地，所述脂肪性基质包含佐剂，该佐剂选自表面活性剂(磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐)，例如蔗糖、多元醇、纤维素、乳糖、二氧化硅、磷酸二氢钙、碳酸盐、淀粉、聚乙二醇的亲水性赋形剂以及在酸性pH下可溶的试剂(甲基丙烯酸衍生物)，其为纯净物或混合物，优选磷脂。优选地，所使用的佐剂是甘油脂，特别是磷脂。更优选地，该磷脂是卵磷脂(磷脂酰胆碱)，优选大豆卵磷脂。
优选地，包衣颗粒中心的所述脂肪性基质由硬脂酸组成且作为与脂肪性基质混合物的佐剂为大豆卵磷脂。
优选地，佐剂是表面活性剂，其占包衣颗粒组合物重量的小于10%重量，优选小于5%重量,优选范围为1%至3%重量。
优选地，活性成分选自例如头孢菌素类和大环内酯类的抗生素，有利地选自：普那霉素、头孢泊肟、罗红霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和左氧氟沙星，或例如泼尼松龙或甲泼尼龙的皮质激素，或例如噻洛芬酸、酮洛芬、酮洛芬赖氨酸盐或布洛芬的NSAID(非甾体类抗炎药)，或例如对乙酰氨基酚的镇痛药，或佐匹克隆、利鲁唑、唑吡坦、氯巴占、硫秋水仙苷、屈他维林盐酸盐或碱、阿莫地喹盐酸盐、地尔硫卓、左西替利嗪、咪唑斯汀、决奈达隆、塞利瓦隆、茶苯海明、雷米普利、厄贝沙坦、氯吡格雷、来氟米特、尼可地尔、赖氨酸乙酰水杨酸、柠檬酸镁、左旋甲状腺素、丙戊酸钠、利福平、青蒿琥酯和奥美拉唑。
优选地，活性成分的量占包衣颗粒组合物重量的大于10%重量且范围直至48%重量。
优选地，活性成分的量占包衣颗粒组合物重量的大于10%重量，且脂肪性基质包含佐剂。
优选地，活性成分的量占包衣颗粒组合物的20%至小于40%重量。
优选地，通过如上所述的方法获得根据本发明的活性成分的组合物。
根据另一主题，本发明涉及包含如上所述的或可根据上述方法进行制备的药用活性成分组合物的药物组合物。
根据另一主题，本发明涉及用于口服混悬剂的囊剂，其在存在选自稀释剂、粘度调节剂、崩解剂、掩蔽剂、缓冲剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、泡腾剂、着色剂、甜味剂、催涎剂或矫味剂的赋形剂的情况下包含如上所定义的活性成分组合物。
根据另一主题，本发明涉及掩味的咀嚼片、吞咽片或吮吸片，或口腔分散片或水分散片，其在存在选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、催涎剂、麻醉剂、湿润剂、防腐剂、流动剂、崩解剂、着色剂、甜味剂或矫味剂的赋形剂的情况下包含如上所定义的活性成分组合物。
根据另一主题，本发明涉及掩味的吞咽粉末，其在存在选自稀释剂、催涎剂、泡腾剂、流动剂、防腐剂、着色剂、甜味剂或矫味剂的赋形剂的情况下包含如上所定义的活性成分组合物。
根据另一主题，本发明涉及如上定义的或根据上述方法制备的药用活性成分组合物在制备用于口服混悬剂的囊剂、吞咽粉末、咀嚼片、吞咽片、吮吸片、口腔分散片或水分散片形式的并具有掩味的药物组合物中的用途。
发明实施方式详述
制备药用活性成分组合物的方法
1)制粒步骤
在该方法的第一步中，将包含亲水性聚合物型粘合剂的水性润湿溶液喷雾至原始形式的活性成分上，或喷雾至活性成分/稀释剂(填充剂)混合物上，或喷雾至活性成分/润滑剂混合物上，或喷雾至活性成分/稀释剂/润滑剂混合物上。
优选地，在该水性溶液中包含约10%至45%重量，优选15%至40%重量的亲水性聚合物型粘合剂。
用于该制粒步骤的参数适合于活性成分的性质以及所使用的装置。
当使用湿敏性(moisture-senstitive)活性成分时，所使用的水性润湿溶液可替换为热熔粘合剂(聚乙二醇型)。
该步骤通过使活性成分的粒度分布均化和再中心化(recentring)，能够获得精细制粒的活性成分，目的在于达到改善第二步即包衣步骤的质量。
根据一种变形，也可对在上述步骤中获得的颗粒状活性成分进行测定以选择具有小于500μm直径的颗粒。
2)热熔包衣步骤
在第二步中，优选在流化空气床中对颗粒状态下的活性成分进行流化。
在熔锅中以高于其熔点约10至20°C的温度将脂肪性基质搅拌熔融。
所使用脂肪性物质的熔点在50至80°C的区间内，优选55至65°C或优选约60°C。优先选择该熔程，第一是考虑到被配制组合物的物理稳定性，而第二方面则是为了最终尽可能迅速地使活性成分释放。
根据一个优选的实施方式,将佐剂(表面活性剂或亲水性赋形剂)与任选的防腐剂加至熔融的脂肪性基质中。该佐剂能够促进获得组合物的迅速释放特性。
然后将熔融混合物喷雾至活性成分上以通过“热熔包衣”法产生包衣。在包衣法中应用的参数汇总于下。
该包衣方法可在流化空气床装置中进行。一方面用熔融混合物对喷嘴进行进料，所述熔融混合物在完全热-绝缘及完整回路中通过泵进行循环，第二方面，用通过空气加热器进行进料的热压空气来进料。
所应用的适合于所使用的装置及批量大小的主要操作参数如下：
-熔融脂肪性物质T°：70至95°C，依据脂肪性基质的性质及特征；
-喷雾用压缩空气T°：80至120°C；
-压缩空气压力：0.5至1.5巴；
-进料回路T°：介于80至100°C；
-液体流速：5至30g/min；
-气流速率：通常根据装置尺寸进行调整。对于工作容量为3kg的装置，通常使用50至160m3/h的气流速率，依据装置的填充装料；
-进气T°:25至50°C,依据所使用脂肪性基质的性质。
在这些步骤结束及冷却后，获得了药用活性成分组合物，其包含由在存在粘合剂的情况下聚集的活性成分颗粒组成的颗粒中心以及由脂肪性基质组成的所述颗粒中心的包衣层。
优选地，活性成分颗粒中心仅包覆单一包衣层。
药用活性成分组合物的描述
1.活性成分
本发明涉及意图通过包衣以掩蔽其令人不满意的感官或物理化学性质的固体颗粒形式的任何活性成分类型。
用于本发明的活性成分特别具有令人不愉快的感官性质(味道、气味、外观)、无法接受的味道和/或无法接受的气味，或者当通过口腔时其可具有麻醉、热、刺激性或收敛作用。此外，用于本发明的活性成分也可为热敏性的或湿不稳定的。
其优选选自例如头孢菌素类和大环内酯类的抗生素，有利地选自：普那霉素、头孢泊肟、罗红霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和左氧氟沙星，或例如泼尼松龙或甲泼尼龙的皮质激素，或例如噻洛芬酸、酮洛芬、酮洛芬赖氨酸盐或布洛芬的NSAID，或例如对乙酰氨基酚的镇痛药，或佐匹克隆、利鲁唑、唑吡坦、氯巴占、硫秋水仙苷、屈他维林盐酸盐或碱、阿莫地喹盐酸盐、地尔硫卓、左西替利嗪、咪唑斯汀、决奈达隆、塞利瓦隆、茶苯海明、雷米普利、厄贝沙坦和氯吡格雷。
可提及的湿敏性活性成分可包括：来氟米特、尼可地尔、赖氨酸乙酰水杨酸、雷米普利、柠檬酸镁、左旋甲状腺素、丙戊酸钠、利福平、青蒿琥酯、氯吡格雷和奥美拉唑。
用于本发明的活性成分名单将氨磺必利排除在外。
根据一个优选的实施方式，用于本发明的活性成分选自屈他维林盐酸盐或碱、氯巴占、对乙酰氨基酚、利鲁唑、酮洛芬、酮洛芬赖氨酸盐、氯吡格雷、厄贝沙坦、佐匹克隆、唑吡坦和普那霉素。
2.活性成分制粒剂
在该方法第一步中所使用的制粒剂是优选选自亲水性试剂的粘合剂。它们以相对于包衣颗粒组合物重量的0.2%至18%重量的比例被使用。
这些亲水性试剂特别选自纤维素衍生物(羟丙基纤维素)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、蔗糖、树胶、淀粉、明胶、聚乙二醇、蔗糖酯以及泊洛沙姆。
根据一个实施方式,特别使用亲水性聚合物，优选为在水溶液中比例为约10%至45%重量的PEG或PVP水溶液。
优选地，当粘合剂是亲水性聚合物时，粘合剂相对于包衣颗粒组合物重量的重量百分比小于10%重量，优选小于5%重量，优选范围为1%至5%重量。
根据另一实施方式,使用选自热熔剂(熔点<85°C)的亲水性试剂，比如聚乙二醇(PEG)、蔗糖酯或泊洛沙姆，特别是当使用湿敏性活性成分时。所使用的热熔粘合剂的浓度为待制粒活性成分量的约0.2%至20%重量，优选1%至15%重量。
优选地，当粘合剂是热熔剂时，粘合剂相对于包衣颗粒组合物重量的重量百分比小于18%重量，优选小于13.5%重量，且优选为包衣颗粒组合物重量的0.2%至13.5%重量。
在制粒中使用以增加待制粒的装料或促进活性成分溶出的稀释剂优选选自多元醇、纤维素、糖、乳糖、淀粉、高岭土、磷酸钙、碳酸钙或碳酸镁，或其混合物。这些稀释剂具有介于颗粒重量的0至80%的含量，其占包衣颗粒组合物重量的0至39%重量。
在制粒中使用以改善流动性的润滑剂优选选自二氧化硅和滑石粉。这些润滑剂具有介于颗粒重量的0至2%的含量，其占包衣颗粒组合物重量的0至1.8%重量。
3.粒状活性成分的特性
在第一制粒步骤后获得的包含活性成分以及粘合剂的颗粒，具有小于500μm的粒度，其平均粒度优选小于200μm。
4.脂肪性基质
脂肪性基质选自具有C14至C18、优选C16至C18长的碳链的饱和脂肪酸的纯净物或混合物和/或其相应的脂肪醇和/或相应的脂肪酸与醇的酯。优选地，脂肪性基质由硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸的纯净物或混合物,和/或其相应的脂肪醇组成。更优选地，脂肪性基质仅由硬脂酸组成，其为一种C18饱和脂肪酸。
优选地，脂肪性基质占组合物的大于50%重量且直至组合物的85%重量；更优选为包衣颗粒组合物的51%至65%重量。
根据一个优选实施方式,为改善十分令人不愉快的分子的味道的掩蔽，用作脂肪性基质的硬脂酸的比例为相对于包衣颗粒组合物重量的大于50%，优选51%至65%。
5.脂肪性基质佐剂
佐剂选自例如磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐的表面活性剂，例如蔗糖、多元醇、纤维素、乳糖、二氧化硅、磷酸二氢钙、淀粉、聚维酮或聚乙二醇的亲水性赋形剂，以及例如甲基丙烯酸衍生物的在酸性pH下可溶的试剂；优选使用磷脂。优选地，使用的佐剂是甘油脂，特别是磷脂。更优选地，该磷脂是卵磷脂(磷脂酰胆碱)，优选大豆卵磷脂。
优选地，在包衣步骤中加至脂肪性物质中的佐剂相对于包衣颗粒组合物重量的重量百分比为小于10%重量，优选小于5%重量，优选范围为0.5%至3.5%或1%至3%重量。
根据一个优选实施方式，将磷脂(优选大豆卵磷脂)用作佐剂以改善溶出特性，其相对于包衣颗粒组合物重量的比例为1%至3%重量。
药用活性成分组合物的特性:
粒度
由该方法所得产品的粒度为约数百微米(依据所应用的参数以及所使用的装置类型)。
所获产品的粒度分布遵循如下范围：
-少于15%重量的包衣颗粒大于500μm；
-多于80%重量，优选多于90%重量的包衣颗粒介于355至90μm之间，以及
-少于20%重量，优选少于5%重量的包衣颗粒小于90μm。
优选用量及比例
根据本发明的包含药用活性成分的组合物包含(a)由在存在粘合剂的情况下聚集的活性成分颗粒组成的颗粒中心，以及(b)由脂肪性基质组成的所述颗粒中心的包衣层。
在该组合物中，不同成分组合的优选用量及比例描述如下：
活性成分占包衣颗粒组合物重量的最低量为30%重量；活性成分占包衣颗粒组合物重量的最高量为48%、优选最高量为40%，活性成分优选占包衣颗粒组合物重量的30%至40%；
脂肪性基质占包衣颗粒组合物的大于50%且直至85%重量，优选51%至65%，脂肪性基质任选地包含佐剂，其优选选自亲水性试剂、表面活性剂或其混合物，且所述佐剂占组合物的小于10%重量，优选为相对于包衣颗粒组合物重量的1%至3%重量；
当脂肪性基质中存在佐剂时，佐剂占组合物的小于10%重量，优选为相对于包衣颗粒组合物重量的1%至3%重量；
粘合剂，优选亲水性聚合物或热熔剂，占包衣颗粒组合物重量的小于18%重量(对于热熔剂)或小于10%重量(对于聚合物)；
稀释剂，任选地，作为填充剂占包衣颗粒组合物重量的0至39%重量的含量；
润滑剂，任选地，作为流动剂占包衣颗粒组合物重量的0至1.8%重量的含量。
性质
根据本发明的包衣颗粒制剂可有效掩蔽具有令人不愉快的感官性质的活性成分的味道和气味。这是因为活性成分包衣可创造一个围绕所述活性成分的屏障以掩蔽其味道、气味并且可能掩蔽其颜色。
平行获得了活性成分体外释放相对迅速(例如在60分钟内最少释放70%)的产品。
此外，由于有效掩味，可获得具有高剂量活性成分的产品，例如包含超过30%活性成分的产品，这使得可能显著减少给药至患者，尤其给药至幼儿或老年人的产品剂量。
根据另外的益处，该方法使得可能混合高剂量的具有热敏性或湿敏性的活性成分。
此外，观察到所获最终产物的物理形态在热稳定性测试(30°C/65%RH)期间保持稳定。
此外，观察到包衣颗粒组合物呈现出好的湿稳定性。
根据另外附加的益处，该方法因为包衣特性而可能抑制特定活性分子在口腔中的麻醉、刺激性、收敛性和令人不愉快的作用。
掩味评定：
可评定由该包衣产生的掩味：
-定性地，通过由志愿者进行的尝味道试验；
-定量地，使用例如“杯水试验(glass of water test)”的分析方法，其中测定在给定时间的活性成分释放量并与给定的苦味阈值进行比较。
下述以普那霉素为例的杯水试验方法提供了代替尝味道试验的可能性：
介质 软化水+0.2%SDS
体积 50ml
活性成分浓度 10000mg/l
搅速 50rpm
温度 环境温度
样本 在5、10和15分钟
过滤 通过0.45μm+0.22μm微孔双重过滤
检测 240-270nm范围
比色杯 0.1cm
测量 未经稀释
杯水中浓度的计算：
根据在杯水中252nm下测得的吸光度A颗粒以及普那霉素在浓度C对照时的对照吸光度值(A普对照)计算在“t”时溶解的普那霉素浓度(C颗粒)：
C颗粒(mg/L)=(A颗粒x C对照)/A普对照
普那霉素的苦味阈值设置为15分钟内释放400mg/L。
体外溶出/释放：
根据欧洲药典2.9.3的方法测定在方法结束后所得组合物的溶出特性。
物理稳定性
检验产品在30°C和65%RH下三个月后的表现。
当产品未聚集结块时，结果表示为令人满意的(++)；或者当产品聚集结块时，结果表示为令人不满意的(--)。
湿稳定性
当依照根据本发明的方法进行包衣的颗粒置于加速降解条件下时，即，在40°C和75%相对湿度(RH)的控制箱中时，对所述颗粒的表现进行检验。
活性剂稳定性的测定为通过分析所述活性剂产生的降解杂质而进行。
比较本发明方法所得的产品在各种包衣含量下对湿度的反应。
麻醉作用试验：
由志愿者进行尝味道试验。将试验片剂裂成一半后置于口中。在服用半片若干分钟后评估口腔中的麻醉作用。
当不再感觉到麻醉作用时，结果表示为令人满意的(++)；或者当麻醉作用持续时，结果表示为令人不满意的(--)。
具有麻醉作用且在试验组合物中进行例证的分子是屈他维林和利鲁唑。
外相制剂
随后可将根据本发明方法获得的包衣脂肪性基质的颗粒掺入外相制剂中以制备口服形式，比如用于囊剂的颗粒、用于混悬液的颗粒、咀嚼片、吮吸片、吞咽片或口腔分散片或颗粒。
在制剂为囊剂的情况下，外相制剂可富含表面活性剂或湿润剂以改善所得颗粒在水性介质中的重新混悬。
也可在制剂中加入例如填充剂或稀释剂、着色剂、甜味剂、粘度调节剂或胶凝剂、吸附剂、缓冲剂或矫味剂的其它赋形剂以达到改善产品最终形态的目的。
实施例
下列实施例对本发明进行描述，而非限制其范围。
A.包衣脂肪性基质的粒状药用活性成分的制备
在该试验中使用特征为其强烈令人不愉快的气味和/或其非常显著的苦味或具有麻醉、热、刺激性或收敛作用的多种活性成分。
1.用于获得根据本发明的组合物的热熔法的描述
将三千克原始状态下的普那霉素在流化空气床中进行流化。
在数分钟流化过程中的平均流速是90m3/h，在平均流速为30g/min时启动喷雾。
制粒溶液的组成为分散有600g PEG6000细粉的1.4kg水，即，粘合剂浓度为30%。
产物的进口温度设置为75°C且出口温度等于40°C。喷雾持续约1小时。所得颗粒是精细制粒的且具有主要小于200μm的粒度。
在湿敏性活性成分的情况下，可直接采用熔融状态下的单独的PEG6000进行制粒。
由硬脂酸组成的脂肪性基质在80°C下熔融。在对脂肪性物质进行均化后，将磷脂佐剂以制剂的2%至5%的量加入熔融脂肪性基质中，直至获得完全均化。
在喷雾全程中持续进行搅拌。
在流化空气床中以70至90m3/h的气体流速对数百克颗粒进行流化(所述气体流速根据步骤的进展而进行调整，即，根据负载和逐渐由颗粒获得的密度而调整)。
包衣期间的进气温度设置为介于30°至40°C。然后以平均15g/min的流速喷雾熔融混合物。
一旦设置，该流速在整个喷雾期间保持恒定。所使用的喷雾压力本身也保持恒定并介于0.5至0.9巴。将所使用空气加热至90°C的目标温度。
喷雾时间根据配方而存在差异。一旦喷雾完成，降低进口空气温度，从而在卸料前对颗粒进行冷却。
2.根据本发明的活性剂组合物中的脂肪性基质和佐剂对粒度、苦味掩 蔽、溶出、物理稳定性以及活性成分麻醉作用的影响
表I和II描述了所测试的从C1至C20的所有制剂。
Figure BDA00002627422300171
结论
1)佐剂的存在:
可注意到往脂肪性基质的制剂中加入磷脂型佐剂，加入量为少许百分数(2至5%)时提供了加速溶出的可能性。
2)脂肪性物质的选择:
可注意到，根据脂肪性物质类型，对于相同的掩味品质，溶出特性和物理热稳定性是不相等的(参见实施例C1、C2、C3)。硬脂酸(其为一种C18饱和脂肪酸)获得最好的折衷。
3)佐剂的选择:
若干佐剂类型的比较显示磷脂使得能够获得最好的苦味掩蔽/溶出的折衷(参见实施例C5至C11)。优选的磷脂是大豆卵磷脂。
4)佐剂含量的选择:
当在包衣配方中使用的磷脂含量大于10%时，观察到技术困难且该方法不能进行。
当在包衣配方中使用的磷脂含量小于5%时，观察到该方法能够进行，但是在贮存期间可能发生组合物的聚集现象。
在1、2和3%的百分数间注意到很少的差别(参见实施例C13、C14、C17和C19)。
3.根据本发明的活性成分组合物对于所述活性剂的湿稳定性的影响
选择尼可地尔(N-(2-羟乙基)烟酰胺硝酸盐)作为对湿度特别敏感的活性分子的实例。
使用根据本发明的方法，在步骤E1)中，使用热熔剂聚乙二醇6000或PEG6000将其进行制粒。然后依照根据本发明的方法的步骤E2)对该所得颗粒包覆不同包衣含量的硬脂酸：30%(对比例)、然后是54%和80%(根据本发明)。所有批次均进行步骤E3)。
然后在40°C/75%RH的应力温度(stressing temperature)和湿度条件下，将所得包衣颗粒置于开放条件下(开放药丸盒)的气候室中。
3天后，通过HPLC进行尼可地尔杂质测定分析。
对应于各种包衣含量的试验组合物的配方如下(百分数表示相对于包衣颗粒组合物的重量)：
Figure BDA00002627422300181
下表中给出了尼可地尔降解杂质测定分析的结果：
组合物A 组合物B 组合物C
总杂质(%) 14.61 12.63 9.14
SG100*(%) 10.34 8.97 7.47
乙基烟酰胺聚合物*(%) 2.82 2.39 0.56
*：已知的尼可地尔的主要杂质
这些结果证明包含硬脂酸的包衣显著改善置于非常高的相对湿度条件下的尼可地尔的稳定性。与组合物A(30%硬脂酸)相比，组合物B(54%硬脂酸)和C(80%硬脂酸)的主要杂质百分数显著降低。
这些结果显示在包衣颗粒组合物中包含大于50%硬脂酸的包衣对于湿气的保护效应。
4.根据本发明的活性成分组合物对所述活性剂麻醉作用的抑制效应
选择屈他维林作为具有持续的麻醉作用的活性分子的实例。
使用根据本发明的方法，在步骤E1)中，采用聚维酮(PVP-K30)-基水相将其进行制粒。
然后在步骤E2)中采用不同包衣含量的硬脂酸对所得颗粒中心进行包衣。最后进行步骤E3)。
该包衣颗粒组合物包含约43%的屈他维林、从1%至10%的聚维酮以及不同相应含量的硬脂酸。
将外相引入所得包衣颗粒组合物中可进行制片。
由志愿者对片剂进行品尝。
该研究可证明小于或等于50%的包衣含量不足以适当地掩蔽屈他维林的麻醉作用。另一方面，当包衣含量大于50%，并优选为包衣颗粒组合物的约65%重量时，屈他维林的麻醉作用显著降低，或者甚至不存在。
5.根据本发明的药物组合物
下列所指百分数表示相对于组合物的总重量的百分数：
a)制备囊剂中的待吞咽的颗粒或粉末:
下述为外相的配方：
-稀释剂：5%至90%
-润滑剂：0.5%至2%
-粘度调节剂：1%至10%
-泡腾剂：1%至7%
-甜味剂：0.5%至5%
-矫味剂：1%至5%
-着色剂：0.1%至3%
-缓冲剂：0.1%至3%
-掩蔽剂：0.1%至10%。
以40%至70%的比例将外相加至根据本发明制备的包衣颗粒中。
除润滑剂外的所有外相赋形剂均与包衣颗粒相混合。然后在置入囊剂前进行润滑步骤。
b)制备咀嚼片、吞咽片或吮吸片:
下述为外相的配方：
-稀释剂：5%至90%
-润滑剂：0.5%至5%
-甜味剂：0.5%至5%
-矫味剂：1%至5%
-着色剂：0.1%至3%。
以40%至70%的比例将外相加至根据本发明制备的包衣颗粒中。
除润滑剂外的所有外相赋形剂均与包衣颗粒相混合。然后进行润滑步骤并整体制片。
c)制备口腔分散或溶散片：
下述为外相的配方：
-稀释剂：5%至90%
-崩解剂：0至30%
-催涎剂：1%至5%
-润滑剂或流动剂：0.5%至5%
-甜味剂：0.5%至5%
-矫味剂：1%至5%
-着色剂：0.1%至3%。
以40%至70%的比例将外相加至根据本发明制备的包衣颗粒中。
除润滑剂外的所有外相赋形剂均与包衣颗粒相混合。然后进行润滑步骤并整体制片。
d)酮洛芬口腔分散片(25mg):
根据本发明的包衣颗粒：
-酮洛芬：7.81%
-粘合剂：0.41%
-硬脂酸：8.60%
外相：
-崩解剂：7%
-稀释剂：73.58%
-润滑剂或流动剂：1%
-矫味剂和甜味剂：1.6%。
除润滑剂外的所有外相赋形剂均与包衣颗粒相混合。然后进行润滑步骤并整体制片。

Claims (21)

1.制备药用活性成分组合物的方法，该组合物包含(a)由在存在粘合剂的情况下聚集的活性成分颗粒组成的颗粒中心，以及(b)由脂肪性基质组成的所述颗粒中心的包衣层，在组合物中：
活性成分占包衣颗粒组合物重量的最低量为10%重量，优选20%或30%重量；活性成分占包衣颗粒组合物重量的最高量为48%、优选最高量为40%，活性成分优选占包衣颗粒组合物重量的20%至小于40%，更优选地，活性成分占包衣颗粒组合物重量的30%至40%；
脂肪性基质占包衣颗粒组合物的大于50%且直至85%重量，优选51%至65%，脂肪性基质任选地包含佐剂，其优选选自亲水性试剂、表面活性剂或其混合物，且所述佐剂占包衣颗粒组合物重量的小于10%重量，优选1%至3%重量；
粘合剂，优选为选自亲水性聚合物或热熔剂的亲水性试剂，占包衣颗粒组合物重量的0.2%至18%重量；对于热熔剂，优选粘合剂占包衣颗粒组合物重量的小于18%重量，或者，对于亲水性聚合物，优选粘合剂占包衣颗粒组合物重量的小于10%重量；
任选地，稀释剂作为填充剂，其含量占包衣颗粒组合物重量的0至39%；
任选地，润滑剂作为流动剂，其含量占包衣颗粒组合物重量的0至1.8%；
该方法包括步骤：
E1)通过在单独的活性成分或其与稀释剂和/或润滑剂的混合物上喷雾包含粘合剂的水性溶液或喷雾熔融状态的粘合剂以制备颗粒中心；
E2)通过在颗粒上喷雾所述脂肪性基质进行包衣，该脂肪性基质预先在熔锅中以高于其熔点约10至20°C的温度被熔融；
E3)冷却所得组合物。
2.制备根据权利要求2的组合物的方法，其中：
活性成分占包衣颗粒组合物的最低量为10%、且最高量为48%，优选占包衣颗粒组合物的20%至小于40%重量，且
包含佐剂的脂肪性基质，占包衣颗粒组合物的大于50%重量且直至85%重量。
3.制备根据权利要求2的组合物的方法，其中：
活性成分占包衣颗粒组合物重量的30%至40%，且
脂肪性基质占包衣颗粒组合物的51%直至65%重量。
4.根据权利要求1至3中之一项的方法，其中在步骤E3)结束后获得的包衣颗粒的尺寸小于500μm，优选小于355μm，优选范围为100至300μm。
5.根据权利要求1至4中之一项的方法，其中在步骤E3)结束后获得的最终产品的粒度根据如下范围分布：
少于15%重量的包衣颗粒大于500μm；
多于80%重量，优选多于90%重量的包衣颗粒介于355至90μm之间；以及
少于20%重量，优选少于5%重量的包衣颗粒小于90μm。
6.根据权利要求1至5中之一项的方法，其中在步骤E1中所使用的水性溶液包含作为粘合剂的亲水性聚合物，其优选选自纤维素衍生物(羟丙基纤维素)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、蔗糖、树胶、淀粉、明胶和聚乙二醇(聚氧乙烯)，其占所述水性溶液的约15%至45%重量，优选20%至40%重量。
7.根据权利要求1至6中之一项的方法，其中在步骤E1中使用以用于制粒的粘合剂为选自聚乙二醇(PEG)、蔗糖酯或泊洛沙姆的热熔剂，且占在步骤E1)中待制粒的活性成分量的约0.2%至20%重量，优选1%至15%重量。
8.根据权利要求1至7中之一项的方法，其中所述脂肪性基质由具有C14至C22、优选C16至C18长的碳链的饱和脂肪酸的纯净物或混合物和/或其相应的脂肪醇组成。
9.根据权利要求1至8中之一项的方法，其中脂肪性基质由硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸的纯净物或混合物和/或其相应的脂肪醇组成。
10.根据权利要求9的方法，其中脂肪性基质由硬脂酸组成。
11.根据权利要求1至10中之一项的方法，其中所述脂肪性基质包含佐剂，该佐剂选自表面活性剂(磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐)，例如蔗糖、多元醇、纤维素、乳糖、二氧化硅、磷酸二氢钙、碳酸盐、淀粉、聚乙二醇的亲水性赋形剂以及在酸性pH下可溶的试剂(甲基丙烯酸衍生物)，其为纯净物或混合物。
12.根据权利要求11的方法，其中作为与脂肪性基质的混合物的佐剂是大豆卵磷脂。
13.根据权利要求1至8中之一项的方法，其中包衣颗粒中心的所述脂肪性基质由硬脂酸组成且其中所述脂肪性基质包含作为佐剂的大豆卵磷脂。
14.根据权利要求1至13中之一项的方法，其中在步骤E2中加至脂肪中的佐剂的重量百分比相对于最终组合物的重量小于10%重量，优选小于5%重量，优选范围为1%至3%重量。
15.根据权利要求1至14中之一项的方法，其中构成步骤E1中所得颗粒的包衣的粘合剂占最终组合物重量的重量百分比，对于亲水性聚合物而言为1%至5%重量，对于热熔剂而言则为0.2%至18%重量。
16.根据权利要求1至15中之一项的方法，其中活性成分选自例如头孢菌素类和大环内酯类的抗生素，有利地选自：普那霉素、头孢泊肟、罗红霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和左氧氟沙星，或例如泼尼松龙或甲泼尼龙的肾上腺皮质激素，或例如噻洛芬酸、酮洛芬、酮洛芬赖氨酸盐或布洛芬的非甾体抗炎药，或例如对乙酰氨基酚的镇痛药，或佐匹克隆、利鲁唑、唑吡坦、氯巴占、硫秋水仙苷、屈他维林盐酸盐或碱、阿莫地喹盐酸盐、地尔硫卓、左西替利嗪、咪唑斯汀、决奈达隆、塞利瓦隆、茶苯海明、雷米普利、厄贝沙坦、氯吡格雷、来氟米特、尼可地尔、赖氨酸乙酰水杨酸、柠檬酸镁、左旋甲状腺素、丙戊酸钠、利福平、青蒿琥酯和奥美拉唑。
17.根据权利要求1至16中之一项的方法，随后采用例如稀释剂、填充剂、粘度调节剂、崩解剂、泡腾剂、着色剂、甜味剂、催涎剂、矫味剂、缓冲剂和掩蔽剂、流动剂和润滑剂的赋形剂对在步骤E3中获得的包衣颗粒进行配制的步骤E4，以制备用于囊剂的颗粒、用于口服混悬剂的颗粒、用于常规片剂或口腔分散片的颗粒的形式的口服形式。
18.药用活性成分组合物，其可根据权利要求1至17之一项中所述方法获得。
19.药物组合物，其包含如权利要求18中所定义的或根据权利要求1至17任一项中方法制备的药用活性成分组合物。
20.根据权利要求19的组合物，特征在于其为用于口服混悬剂的囊剂；咀嚼片、吞咽片或吮吸片；或口腔分散片或水分散片；或吞咽粉末的形式。
21.如权利要求18中所定义的或根据权利要求1至17任一项中方法制备的药用活性成分的组合物在制备用于口服混悬剂的囊剂、吞咽粉末、咀嚼片、吞咽片、吮吸片、口腔分散片或水分散片形式的并且掩味的药物组合物中的用途。
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