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CN102936216B - 7,9-二氧代-2,6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法 - Google Patents

7,9-二氧代-2,6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN102936216B CN201210516308.2A CN201210516308A CN102936216B CN 102936216 B CN102936216 B CN 102936216B CN 201210516308 A CN201210516308 A CN 201210516308A CN 102936216 B CN102936216 B CN 102936216B
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曹莹
杨民民
罗飞
周西朋
吴希罕
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Shandong Pharmaceutical Stone Co., Ltd.
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NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
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Abstract

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种7,9-二氧代-2,6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯（VII）及其中间体（I）的制备方法。其特征是包括：以1-Boc-3-氰基氮杂环丁烷为原料与氯甲酸乙酯反应，再与碘甲烷发生反应，最后经还原反应得到中间体（I），本发明同时公开了1-Boc-3-氰基氮杂环丁烷为原料制备化合物（VII）的制备方法。本发明的制备方法原料便宜易得，反应条件比较温和，产率高，制备化合物VII总收率可达72.0％左右，制备化合物I的收率达90％。原料便宜并且后处理简单，易操作，适合大规模制备。

Description

7,9-二氧代-2,6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种7，9-二氧代-2，6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法。 
背景技术
7，9-二氧代-2，6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(VII)是一种重要的药物中间体，报道的多种MK2抑制剂或抑制TNF活性的治疗药物均以此为关键中间体。WO2009/010488报道了一类四环内酰胺的衍生物、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物作为MK2抑制剂或治疗与TNF活性有关的疾病。 
对于7，9-二氧代-2，6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(VII)的制备，专利WO2009/010488中报道一种合成方法： 
试剂和收率：(a)NaOH/H2O，EtOH；(b)三乙胺(NEt3)，四氢呋喃(THF)，氯代甲酸异丁酯，氨气，收率：65％；(c)三氟乙酸酐，吡啶，THF，收率：94％；(d)RaNi，氢气，甲醇(MeOH)，收率：91％；(e)三乙胺，二氯甲烷，收率：77％；(f)Na/MeOH，甲苯，收率：75％；(g)乙腈/水，收率：94％。 
上述制备方法可见，化合物I是制备化合物VII的重要中间体。上述方法从化合物VIII经IX、X、XI制得化合物I，该报道的合成方法存在以下不足：原料成本高；b，c两步中间 体需要经柱色谱纯化，总收率低于40％，不具备大规模制备的可行性。 
发明内容
本发明公开了一种高效、具备大规模制备价值的7，9-二氧代-2，6-氮杂-螺[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(VII)的方法，特别是其中间体(I)的制备方法。 
本发明制备中间体(I)的方法如下： 
由中间体(I)制备化合物(VII)可参考现有文献方法制备： 
因此，本发明也公开了从原料(II)制备化合物(VII)的方法，包括： 
上述制备方法中，由化合物II制备化合物III时，碱优选双三甲基硅基胺基锂(LiHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。 
由化合物II制备化合物III时，反应温度优选-80℃～-70℃。 
由化合物II制备化合物III时，化合物II∶氯甲酸乙酯∶碱的摩尔比优选1∶1.0～3.0∶1.0～4.0。 
由化合物II制备化合物III时，反应溶剂优选四氢呋喃或乙醚。 
由化合物III制备化合物IV时，碱优选碳酸钾或碳酸铯。 
由化合物III制备化合物IV时，化合物III∶碘甲烷∶碱的摩尔比优选1∶1.0～5.0∶1.0～3.0。 
由化合物III制备化合物IV时，反应溶剂优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。 
由化合物IV制备化合物I时，所述还原反应中，优选以氢气为还原剂，以雷尼镍或氢氧化钯为催化剂进行反应。所述还原反应还优选以硼烷四氢呋喃还原剂直接进行还原反应。 
由化合物IV制备化合物I时，反应溶剂优选四氢呋喃或甲醇。 
本发明的制备方法原料便宜易得，反应条件比较温和，每步产率都比较高，制备化合物VII总收率可达72.0％左右，制备化合物I的收率达90％。原料便宜并且后处理简单，易操作，适合大规模制备。 
具体实施方式
实施例1 
化合物III的合成 
LiHMDS溶液的制备：将六甲基二硅氮烷(96.84g，0.6mol，1.5eq.)溶于360mL THF中。氮气保护下，降温至-20℃，滴加2.5M丁基锂(240mL，0.6mol，1.5eq.)。滴毕，于-10℃保温1h。将化合物II(72.88g，0.4mol，1.0eq.)溶于800mL THF中。氮气保护下，降温至-78℃，滴加制备的LiHMDS溶液。滴完后保温2h后，滴加氯甲酸乙酯(43.3g，0.40mol，1.0eq.)。滴完后，将反应液用0.5N HCl酸化，再用EA萃取，合并有机相，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物III白色固体85.9g，收率：95.0％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.77(s，1H)，4.34(d，2H)，4.00(br，2H)，1.39(s，1H)。 
化合物IV的合成 
将化合物III(32.4g，0.143mol，1.0eq.)溶于90mL DMF中，水浴下分批加入Cs2CO3(93.3g，0.286mol，2.0eq.)，之后滴入MeI(40.6g，0.286mol，2.0eq.)。滴完后，室温搅拌2h。将反应液倒入600mL饱和NH4Cl和盐水中，乙酸乙酯(EA)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后，得化合物IV淡黄色油状物35.0g，收率100％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.32～4.37(m，4H)，3.91(s，3H)，1.45(s，9H)。 
化合物I的合成 
将120g雷尼镍(Raney Ni)悬浮于1.5L甲醇中，加入化合物IV(35.0g，0.146mol，1.0eq.)的400mL甲醇溶液。H2气氛下室温搅拌2h。过滤，滤液浓缩后，重结晶得淡黄色固体33.8g，纯度：99％，收率95％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.17(d，J＝8.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.77(d，J＝8.7Hz，2H)，3.16(s，2H)，1.46(s，9H)。 
实施例2 
化合物III的合成 
LiHMDS溶液的制备：将六甲基二硅氮烷(193.6g，1.2mol，3.0eq.)溶于360mL THF中。氮气保护下，降温至-20℃，滴加2.5M丁基锂(480mL，1.2mol，3.0eq.)。滴毕，于-10℃保温1.5h。将化合物II(72.88g，0.4mol，1.0eq.)溶于800mL THF中。氮气保护下，降温至-70℃，滴加制备的LiHMDS溶液。滴完后保温2h后，滴加氯甲酸乙酯(86.6g，0.8mol，2.0eq.)。滴完后，将反应液用0.5N HCl酸化，再用EA萃取，合并有机相，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物III白色固体84.5g，收率：93.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.77(s，1H)，4.34(d，2H)，4.00(br，2H)，1.39(s，1H)。 
化合物IV的合成 
将化合物III(32.4g，0.143mol，1.0eq.)溶于180mL THF中，水浴下分批加入K2CO3(39.5g，0.286mol，2.0eq.)，之后滴入MeI(101.5g，0.715mol，5.0eq.)。滴完后，室温搅拌2h。将反应液倒入饱和NH4Cl和盐水中，EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后，得化合物IV淡黄色油状物28.0g，收率80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.32～4.37(m，4H)，3.91(s，3H)，1.45(s，9H)。 
化合物I的合成 
将80g氢氧化钯悬浮于2L四氢呋喃中，加入化合物IV(28.0g，0.1168mol，1.0eq.)的400mL甲醇溶液。H2气氛下室温搅拌3h。过滤，滤液浓缩后，重结晶得淡黄色固体25.6g，纯度：99％，收率90.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.17(d，J＝8.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.77(d，J＝8.7Hz，2H)，3.16(s，2H)，1.46(s，9H)。 
实施例3 
化合物III的合成 
将化合物II(72.88g，0.4mol，1.0eq.)溶于1L乙醚中。氮气保护下，降温至-80℃，滴加二异丙基氨基锂(LDA)(800mL，1.6mol，4.0eq.，2.0mol/L)。滴完后保温3h后，滴加氯甲酸乙酯(129.9g，1.2mol，3.0eq.)。滴完后，将反应液用0.5N HCl酸化，再用EA萃取，合并有机相，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物III白色固体81.7g，收率：90.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.77(s，1H)，4.34(d，2H)，4.00(br，2H)，1.39(s，1H)。 
化合物IV的合成 
将化合物III(32.4g，0.143mol，1.0eq.)溶于180mL THF中，水浴下分批加入Cs2CO3(46.6g，0.143mol，1.0eq.)，之后滴入MeI(20.3g，0.143mol，1.0eq.)。滴完后，室温搅拌2h。将反 应液倒入饱和NH4Cl和盐水中，EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后，得化合物IV淡黄色油状物29.8g，收率85.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.32～4.37(m，4H)，3.91(s，3H)，1.45(s，9H)。 
化合物I的合成 
化合物IV(28.0g，0.1168mol，1.0eq.)的400mL四氢呋喃溶液，加入硼烷四氢呋喃溶液(140mL，0.140mol，1.2eq.，1M)，室温搅拌6h。过滤，滤液浓缩后，重结晶得淡黄色固体24.3g，纯度：99％，收率85.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.17(d，J＝8.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.77(d，J＝8.7Hz，2H)，3.16(s，2H)，1.46(s，9H)。 
实施例4 
化合物III的合成 
将化合物II(72.88g，0.4mol，1.0eq.)溶于1L四氢呋喃中。氮气保护下，降温至-78℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)(200mL，0.4mol，1.0eq.，2.0mol/L)。滴完后保温3h后，滴加氯甲酸乙酯(43.3g，0.4mol，1.0eq.)。滴完后，将反应液用0.5N HCl酸化，再用EA萃取，合并有机相，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物III白色固体65.4g，收率：72.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.77(s，1H)，4.34(d，2H)，4.00(br，2H)，1.39(s，1H)。 
化合物IV的合成 
将化合物III(32.4g，0.143mol，1.0eq.)溶于180mL DMF中，水浴下分批加入Cs2CO3(93.3g，0.286mol，2.0eq.)，之后滴入MeI(60.9g，0.429mol，3.0eq.)。滴完后，室温搅拌2h。将反应液倒入饱和NH4Cl和盐水中，EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后，得化合物IV 淡黄色油状物31.5g，收率95％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.32～4.37(m，4H)，3.91(s，3H)，1.45(s，9H)。 
化合物I的合成 
将100g Raney Ni悬浮于1.5L甲醇中，加入化合物IV(35.0g，0.146mol，1.0eq.)的400mL甲醇溶液。H2下室温搅拌4h。过滤，滤液浓缩后，重结晶得淡黄色固体33.8g，纯度：99％，收率95％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.17(d，J＝8.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.77(d，J＝8.7Hz，2H)，3.16(s，2H)，1.46(s，9H)。 
实施例5 
化合物VII的合成 
化合物V的合成 
将化合物I(8.8g，0.036mol，1.0eq.)溶于150mL DCM中，加入TEA(4.0g，0.0396mol，1.1eq.)，冰盐浴冷却至0℃左右，滴加丙二酸单乙酯酰氯(5.48g，0.0364mol，1.01eq.)的40mLDCM溶液。加完后，将反应液倒入200mL饱和NaHCO3溶液中，DCM萃取，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，重结晶得化合物V亮黄色油10.5g，收率：81.4％。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.19～4.24(m，2H)，4.13～4.16(m，2H)，3.81～3.83(m，7H)，3.33(s，2H)，1.45(s，9H)，1.29～1.32(m，3H)。 
化合物VI的合成 
将化合物V(10.5g，0.0293mol，1.0eq.)溶于230mL甲苯中，加入17％EtONa溶液(18.0g， 0.0586mol，2.0eq.)，升温至内温45℃搅拌1h。加入0.5N HCl酸化，EA萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物VI桔黄色固体9.12g，收率：100％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.18(bs，1H)，3.92(m，2H)，3.75(s，3H)，3.60(m，4H)，1.39(s，9H)。 
化合物VII的合成 
将化合物VI(9.12g，0.0293mol，1.0eq.)溶于乙腈/水(180mL/20mL)中，升温至78℃回流反应1h。浓缩，得化合物VII淡黄色固体，烘干后得固体7.25g，纯度：99％，收率：98.0％。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.62(s，1H)，4.18～4.20(m，2H)，3.70～3.74(m，4H)，3.41(s，2H)，1.46(s，9H)。 

Claims (2)

1.一种化合物I的制备方法，包括∶
其中由化合物II制备化合物III时，碱为双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠、双(三甲基硅基)胺基钾或二异丙基胺基锂，反应溶剂为四氢呋喃或乙醚，化合物II∶氯甲酸乙酯∶碱的摩尔比为1∶1.0～3.0∶1.0～4.0；化合物III制备化合物IV时，碱为碳酸钾或碳酸铯，反应溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，化合物III∶碘甲烷∶碱的摩尔比为1∶1.0～5.0∶1.0～3.0；IV制备化合物I时，所述还原反应中，以氢气为还原剂，以雷尼镍或氢氧化钯为催化剂进行反应；或者以硼烷四氢呋喃为还原剂直接进行还原反应，反应溶剂为四氢呋喃或甲醇。
2.权利要求1的制备方法，其中由化合物II制备化合物III时，反应温度为-80℃～-70℃。
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