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CN1029321C - 选择性增加泰科菌素单一主要组份比率的方法 - Google Patents

选择性增加泰科菌素单一主要组份比率的方法 Download PDF

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CN1029321C CN86103528A CN86103528A CN1029321C CN 1029321 C CN1029321 C CN 1029321C CN 86103528 A CN86103528 A CN 86103528A CN 86103528 A CN86103528 A CN 86103528A CN 1029321 C CN1029321 C CN 1029321C
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Abstract

本发明的目的是要提供一种选择地增加T-A2复合体中单一T-A2主要组份的比率的方法。更具体地讲，本发明的目的是要提供一种获得选择性地富含其主要组份T-A2-1、T-A2-2、T-A2-3、T-A3-4和T-A2-5中任何一种主要组份的泰科菌素A2的方法，其中包括在含微生物(Actinoplanes teichomyceticusnov.sp.)[ATCC(美国典型培养物保藏中心)31121]或它的能通过相同代谢途径产生T-A2复合体的突变体培养基中，加入选择性有效量的合适前体。

Description

泰科菌素（teicoplanin）〔以前被称为泰科霉素（teichomycin）〕是通过培养微生物Actinoplanes    teichomyceticus    nov.sp.〔ATCC（美国典型培养物保藏中心）31121〕而产生的糖肽抗生素。这种抗生素主要是对于革兰氏阳性菌所引起的感染很有效。
根据美国专利第4，239，751号所述的方法，从生产菌株的发酵液中分离出来的泰科菌素是含有三个因子A1、A2和A3的复合体（complex）形式，因子A2大量存在于从上述菌株的发酵所回收的抗生素复合体之中，而且因子A2对它的生物活性是最重要的。因子A1和因子A3仅以微量存在。
按照美国专利第4，239，751号，泰科菌素A2（teicoplanin A2，简称T-A2）是通过柱层析法，在SephadexRLH-20上，与泰科菌素复合体的其他因子分离开来的，该SephadexRLH-20是交联葡聚糖凝胶的羟丙基衍生物，排阻限度大约为分子量4，000。
通过大规模的制备和纯化操作（欧洲专利申请公开第0122969号已举出了这些操作的例子），通常可获得主要由泰科菌素A2组成、并伴有少量泰科菌素A3的泰科霉素（teichomycin）产物。这种产物适用于实际治疗。见《未来的药物》《Drugs    of    the    future》第9卷第6期（1984）第429-430页，由西班牙马塞罗那的J·R普鲁斯（Prous）出版社编辑出版。
在《抗菌素杂志》《Journal    of    Antibiotics》第37卷第6期第615-620页（1984年6月）上由A·保盖（Borghi）、C·柯罗奈利 （Coronelli）等发表的一论文指出，泰科菌素因子A2（teicoplanin    factor    A2，T-A2）同样也是由5个极性非常相似且密切相关的主要组份组成的混合物。
这些组份被称为T-A2-1、T-A2-2、T-A2-3、T-A2-4和T-A2-5，可以在第一阶段通过常压反相分配色谱法在烷硅化过的硅胶柱上分离开。组份T-A2-3、T-A2-4和T-A2-5的纯化需要更进一步的步骤，即采用半制备的高效液相层析（HPLC），在Whatman PartisilRODS M-9层析柱上，用0.2%的含水的甲酸铵-乙腈混合物（76∶24）洗脱。所有这些所述的组份已进行了化学鉴定和生物学鉴定。在英国专利申请公开第2，121，401号也可见到。
由J·C·J·巴那（Barna）和D·M·威廉斯（williams）等在《美国化学协会杂志》《J.Am.Chem    Soc.》（1984年）第106期第4895-4902页上所报道的有关结构的解释表明，泰科菌素A2主要组份可由以下的结构式来表示：
Figure 861035283_IMG1
T-A2-1：R1＝-CO-（CH2）2-CH＝CH-（CH2）4-CH3
（（Z）-4-癸烯酰基）
T-A2-2：R1＝-CO-（CH2）6-CH（CH3）2（8-甲基壬酰）
T-A2-3：R1＝-CO-（CH2）8-CH3（正-癸酰基）
T-A2-4：R1＝-CO-（CH2）6-
Figure 861035283_IMG2
（8-甲基癸酰基）
T-A2-5：R1＝-CO-（CH2）7-CH（CH3）2（9-甲基癸酰基） 在上述英国专利申请公开第2，121，401号中所报道的体外和体内试验表明，T-A2-2、T-A2-3、T-A2-4和T-A2-5组份中的每一种，比作为一个整体的泰科菌素A2复合体更具有活性。
因此，很显然，选择性地提高泰科菌素A2中每一种主要组份的生产方法是泰科菌素工业发酵的主要研究目标。它主要的技术优点在于可以以纯净物的形式分离出单一的T-A2主要组份，同时还可以获得富含活性更高的组份的T-A2复合体。此外，在大规模的工业发酵中，可以调节T-A2复合体中单一的T-A2主要组份的比率，也成为使发醇产物的组成保持不变的有效方法，因为所说的发酵产物的组成必须符合技术规格的标准。换言之，由于种种原因（例如，使用较便宜物质的改良工业培养基）使单一组份的百分组成偏离标准百分组成时，如果能够选择性地增加T-A2主要组份中某一种组份，就能有效地克服这种不利因素。
本发明目的是要提供一种选择性地增加T-A2复合体中单一的T-A2主要组份的比率的方法。更具体地讲，本发明的目要是要提供一种获得泰科菌素A2（teicplanin    A2）的方法，该泰科菌素A2选择性地富含其主要组份T-A2-1、T-A2-2、T-A2-3、T-A2-4和T-A2-5中的任何一种。该方法包括，在含微生物Actinoplanes    techomyceticus    nov.sp.〔ATCC（美国典型培养物保藏中心）31121〕或能通过同样代谢途径产生T-A2复合体的突变体的培养基中，加入选择性有效量的合适前体，该前体具有连接于T-A2的氨基葡糖部分的特征酰基团（见以上R的意义），以下称前体：“T-A2氨基葡萄糖部分的各个酰基团的合适前体”。
本发明方法的特征在于：
a）用于增加T-A2复合体中T-A2-1比率的合适前体，是从亚油酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐和它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯中被挑选出来的。
b）用于增加T-A2复合体中T-A2-2的比率的合适前体，是从缬氨酸、它与酸和碱形成的对微生物无毒性的盐;α-酮基-异戊酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;异丁酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;异丁醇和它与酸形成的对微生物无毒性的酯中挑选出来的。
c）用于增加T-A2复合体中的T-A2-3的比率的合适前体，是从油酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯中挑选出来的。
d）用于增加T-A2复合体中的T-A2-4的比率的合适前体，是从异亮氨酸、它与酸和碱形成的对微生物无毒性的盐;α-酮基-β-甲基戊酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;2-甲基丁酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;2-甲基丁醇和它与酸形成的对微生物无毒性的酯中挑选出来的。
e）用于增加T-A2复合体中的T-A2-5的比率的合适前体是从亮氨酸、它与酸和碱形成的对微生物无毒性的盐;异戊酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;α-酮基-异己酸、它与碱形成的无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;异戊醇和它与酸形成的对微生物无毒性的酯中挑选出来的。
与碱反应生成的对微生物无毒性的盐是这样一些盐，其中，给定的阳离子的类型及浓度基本上不会损害微生物培养物的生长或者所需的抗菌素物质的生成。例如，所说的阳离子可以是钠、钾、铵等等。
与单-和多-羟基低级链烷醇反应生成的酯是那些每个分子中具有1、2、3、4、5或6个羟基功能团的（C1-C6）链烷醇。
当使用（C4-C6）链烷醇时，它必定是不同于那些作为其它T-A2主要组份（例如，异丁醇、异戊醇和2-甲基丁醇）的前体的链烷醇，除非需要伴随增加一种或多种所述组份的比率。
较好的多羟基链烷醇的例子是甘油和丙二醇。
当低级链烷醇是以不同对映体和差向异构的形式存在时，在本说明书和权利要求书中，低级链烷醇的每种单一形式以及以任何比率混合的单一形式的混合物都是可行的。
对微生物无毒性的酯是（C2-C22）链烷醇酯，其中，发酵培养基中链烷醇部分的类型及浓度是这样的：即它在很大程度上不会损害微生物培养物的生长或所需的抗生素物质的生产。一般说来。直链的（C2-C4）链烷醇更好。
本发明的方法包括，在产生泰科菌素的现有技术中所描述的一般条件下，在含有可吸收利用的碳源、可吸收利用的氮源和无机盐源的营养培养液中培养以上所述的菌株，加以改进的地方是在接种菌株之前或在发酵过程中把一种选择性有效量的合适前体加入到发酵培养基中，从而选择性地增加一种或多种泰科菌素A2组份的生产即T-A2-1、T-A2-2、T-A2-3、T-A2-4和T-A2-5的生产。
“通过同样的代谢途径生产T-A2复合体的突变体”这一词句系指微生物Actinoplanes techomyceticus〔ATCC（美国典型培养物保藏中心）31121（亲本）〕的那些天然或人工突变体，这些突变体通过使用与亲本基本相同的酶促系统，提供T-A2复合体的R1脂肪酰基部分，从而生产T-A2复合体。
在本说明书和权利要求书中，“选择性有效量”这一词句是指一定的选择性前体的量，当它加入到培养基中时，使选择性前体达到一定浓度，该浓度足以引起T-A2复合体中一个特定组份的选择性增加，而对微生物则不产生毒效应。
适用于T-A2生产菌株（能用于本发明实施例的菌株）发酵的营养发酵培养基通常含有：一种合适的碳源，例如碳源可选自糖（例如，葡萄糖、蔗糖、麦芽糖）、多糖类（例如，淀粉、葡聚糖）、多醇（例如，甘油、丙二醇）中挑选出来;合适的氮源，例如可以从铵盐、天冬酰胺、花生粉、大豆粉、肉汁、胰化胨、蛋白胨、酵母水解产物、酵母提液和玉米茎液中挑选出来;酸性矿物盐，例如氯化钠、碳酸钙、硫酸镁。
发酵过程中在有氧的条件下进行的，时间为50-200小时不等，温度为25-35℃，最好为27-33℃。可以在接种生产菌株之前，把选择性有效量的合适前体加入到发酵培养基之中，然而，这种加入最好是在发酵过程开始后的24-48小时进行。这种加入方式可以一次完成，也可以分几次完成或以连续的方式进行。
根据体现本发明的典型实验，保存在燕麦粉琼脂斜面上的Actinoplanes    teichomyceticus菌株被接种到含有100毫升营养培养液的烧杯中。36小时以后，该培养物的样品（各5毫升）被用来接种在一系列含有100毫升发酵培养基的发酵烧杯中。经过24-48小时的发酵之后，适当加入选择性有效量的前体。假如需要伴随增加T-A2复合体中两种或多种主要组份，那么就可在同一发酵烧杯中加入两种或多种前体。然后，发酵过程再持续60-150小时，接着将培养基通过离心作用除去，并通过高效液相层析（HPLC）分析发酵液样品中T-A2主要组份的浓度。
前体加入通常不改变发酵培养基中预先确定的pH值。于是，例如当游离酸前体直接加入到该培养基中去时，可以通过缓冲液处理培养基或直接用碱（对微生物无毒性）进行中和，从而使pH值保持在受控之下。
当加入的前体是一种氨基酸时，可以将它与酸或碱形成的对生产微生物无毒性的盐的水溶液（例如盐酸化物和钠盐）应用到发酵 培养基中。外消旋混合物和光学活性的异构体均可能用作前体。
然而，至少在某些例子中，加入L-型比加入相应的D-型可得到更高的产量。
因此本发明方法的一个最佳实施例中，通过使用L-氨基酸前体，所说的L-氨基酸前体用于增进泰科菌素A2复合体中T-A2-2（缬氨酸、其盐或酯）、T-A2-4（L-异亮氨酸、及其盐或酯）和/或T-A2-5（L-亮氨酸、及其盐或酯）的浓度。根据这一最佳实施例，也有可能在发酵产物中使T-A2-2、T-A2-4和T-A2-5的百分数增加到复合体的90-95%。
对低级链烷酸前体（例如，异丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸α-酮基-异戊酸、α-酮基-β-甲基戊酸和α-酮基-异己酸）而言，这种加入可以通过它们的与碱生成的无毒性盐的水溶液形式进行，通过最好是采用铵盐和钙盐。
当不饱和的酯肪酸的盐，例如亚油酸和油酸的盐被用作合适前体时，一般说来最好用钠盐和铵盐。然而，也可以使用任何一种与碱形成的对生产菌株无毒性的盐。
当上述低级链烷酸和不饱和酯肪酸与单羟基低级链烷醇形成的酯被用作前体时，所说的酯通常是从甲醇、乙醇和丙醇中衍生出来的，尽管与C4-C6的链烷醇形成的酯也可被使用。在这种情况下，这些C4-C6链烷醇必须是不同于那些可用作其它T-A2主要组份的前体的链烷醇（例如，异丁醇、异戊醇和2-甲基丁醇）除非需要伴随增加一种或多种所述组份。
上述低级链烷酸和不饱和脂肪酸与多羟基低级链烷醇形成的理想酯类是那些与1，2-亚乙基二醇和甘油形成的酯，例如三异酪脂（triisobutyrin）、三油酸甘油酯（tri-oleine）、和三亚油酸甘油酯（tri-linoleine）。
不饱和脂肪酸的加入也可通过使用含有所说的酸或它们的甘油酯的天然原料来进行。例如，市场上的大豆油通常含有约20-35% 的油酸和大约50-60%的亚油酸（均以甘油三酯的形式存在）;猪油含有约40-50%的油酸;棉籽油含有约20-45%的油酸和约30-55%的亚油酸;葵花籽油含有约15-25%的油酸和大约65-75%的亚油酸。
象异丁醇、异戊醇和2-甲基丁醇这样链烷醇前体通常是直接被加入发酵培养基的。然而，它们也可作为与酸反应形成的对微生物无毒性的酯的形式而被应用。这些酸必须不同于其它T-A2主要组份的前体的那些酸（例如，异丁酸、异戊酸、2-甲基丁酸、亚油酸等等），除非需要伴随增加一种或多种所述组份。一般说来，最好是与直链低级链烷酸例如乙酸、丙酸和丁酸形成的酯。
按照本发明要加入发酵培养基中去的“选择性有效量”是取决于前体的类型的。通常，对低级链烷酸（异丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸）的酯和不饱和脂肪酸（亚油酸、油酸）的酯来说，所采用的加入量应该能在发酵培养基中获得0.5-15克/升这一范围的浓度，最好能获得1-5克/升的浓度。对低级链烷醇（异丁醇、2-甲基丁醇、异戊醇）或它们与对微生物无毒性的酸形成的酯来说，通常所采用的加入量应能获得0.5-5克/升这一范围的浓度，最好能获得1-2克/升的浓度。
对氨基酸（例如，缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）和酮基酸（α-酮基-异戊酸、α-酮基-β-甲基戊酸、α-酮基-异己酸）或它们与酸和碱形成的盐来说，被加入到发酵培养基的“选择性有效量”通常是在0.5-5克/升这一范围，最好是1-3克/升。
在低级链烷酸（例如异丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸）、不饱和脂肪酸（例如亚油酸、油酸）或它们的盐被直接加入到发酵培养基的情况下，“选择性有效量”通常为0.1-2.5克/升这一范围，最好是0.3-1.5克/升。
较好的浓度同样有效地促进了T-A2主要组份的选择性增 加，但由于对微生物产生了毒性作用，因此T-A2复合体的总产量却降低了。
以下的实施例将详细地描述本发明的一些特定的具体体现。
实施例1
一般程序
燕麦粉琼脂斜面上的微生物Actinoplanes    techomyceticus    nov.sp.〔ATCC（美国典型培养物保藏中心）31121〕被接种到含有100毫升下列营养培养基的500毫升烧杯中。
葡萄糖    10克/升
的夫考胨（Peptone    Difco）    4克/升
酵母提取液    4克/升
MgSO40.5克/升
CaCO35克/升
标准痕量元素    （溶液A、B和C每一种
溶液）各1毫升
水    1000毫升
（灭菌后，pH值被调整到6.7）
溶液A：10%氯化钠（重量/体积）
溶液B：10%氯化钙（重量/体积）
溶液C：在100毫升的蒸馏水中有H3BO3：500毫克;CuSO4：4毫克，KI：10毫克;FeCl3：20毫克;MgSO4：40毫克;FeSO4：40毫克;（NH4）2MoO4：20毫克。
在旋转式搅拌器（shaker）上生长36小时后，5毫升的培养物被接种于每个含有100毫升具有以下组成的发酵培养基的试验烧怀和标准烧杯。
酵母利塞特（lisate）    5克/升
天冬酰胺    1.5克/升
葡萄糖    20克/升
MgSO40.5克/升
CaCO35克/升
标准痕量元素    溶液A、B和C中的每
一种各1毫升
水    1000毫升
（灭菌后，pH值被调整到6.9）
溶液A、B和C与以上相同
发酵过程是在旋转式搅拌器上于28-30℃温度下进行的。经过24小时之后，加入合适的前体。72小时之后，将培养物进行离心分离，然后分析50微升培养液样品中的T-A2主要组份的浓度。
该分析是采用以下的高效液相层析（HPLC）进行的：
a，通过梯度反相分配进行分离
仪器;伐灵（Varian）泵5000A;
254毫微米的伐灵（Varian）检测器;
注射器：罗丁（Rheodyne）型7125;
积分器：光谱物理型4000;
柱：曹白克斯R（ZorbaxR）十八烷（ODS）5微米，4.6×50毫米;（杜邦公司）
流动相：A）CH3CN：0.025M的NaH2PO41∶9，pH6.0
B）CH3CN：0.025M的NaH2PO47∶3，pH6.0
梯度分布图：在30分钟内（直）线型从0%的B达到50%的B
流速为2毫升/分钟
注射：50微升发酵液体
保留时间（分钟）
T-A2-1    ＝16.9
T-A2-2    ＝18.0
T-A2-3    ＝18.6
T-A2-4    ＝20.5
T-A2-5    ＝20.9
内部标准：3，5-二羟基甲苯（保留时间6.3分钟）
b.百分比分配
这些组份可通过上述方法得到分离，它们的相对分配可通过区域百分比方法，以其在总的五个峰中所占百分比形式得出。
Figure 861035283_IMG4
Figure 861035283_IMG5
实施例2
一般程序
在含有100毫升以下培养基的500毫升摇动烧杯中对微生物Actinoplanes    techomyceticus    nov.sp.〔ATCC（美国典型培养物保藏中心）31121〕进行预培养。
肉提取液    3克/升
胰化胨    5克/升
酵母提取液    5克/升
葡萄糖    1克/升
可溶淀粉    24克/升
碳酸钙    5克/升
水    1000毫升
（灭菌后pH值被调整到6.7）
然后这些烧杯在28-30℃的温度下摇动24小时，接着预培养物接种于罐式发酵器，每一个罐式发酵器都含有10升下列营养培养基。
肉提取液    4克/升
胨    4克/升
酵母提液    1克/升
氯化钠    2.5克/升
大豆粉    10克/升
葡萄糖    50克/升
碳酸钙    5克/升
自来水    适量至1000毫升
（灭菌后pH值被调整到6.7）
这些发酵器在有氧条件下搅拌培养24小时，然后加入合适前体。继续发酵90小时，之后就从这些发酵器中收集产物。培养液样品（100毫升）在pH11〔通过加入20%（重量/体积）的氢氧化钠调节pH值〕的情况下过滤，并按照实施例1中所描述的程度对该液体培养基样品进行分析，即注射40微升每一种过滤的样品溶液，该样品溶液的pH值已被0.1M磷酸盐缓冲液调整到7.38。
Figure 861035283_IMG7
Figure 861035283_IMG8
为了比较，在与上述相同的条件下把肉豆蔻酸、三棕榈精和三硬脂精分别以1克/升、5克/升和10克/升的浓度加入3只罐式发酵器中，结果没有发现任何一种T-A2主要组份的比率出现增加的现象。
实施例3
按照实施例2中所描述的那样，对微生物Actinoplanes    techomyceticus    nov.sp.〔ATCC（美国典型培养物保藏中心）31121〕进行预培养。然后烧杯中的预培养物接种于含有10升实施例2中所报导的营养培养基的罐式发酵器。
该发酵器在有氧条件下在25℃搅拌培养24小时，然后加入2克/升L-缬氨酸。该缬氨酸通过加入硫酸达到pH值等于3而溶解在水中（2克/15毫升），所得的溶液在120℃的温度下被搅拌了10分钟。
在25℃继续发酵50小时，然后从该发酵器收集产物。
培养液在pH11的情况下进行过滤，并按照实施例1中描述的程序进行分析。该培养液含有220微克/升的T-A2。其中T-A2的组成如下：T-A2-1∶2%;T-A2-2∶95%;T-A2-3∶3%。

Claims (58)

1、一种制备选择性富含泰科菌素A2(TA2)的主要组份T-A2-1的泰科菌素A2的方法，其特征在于该方法包括，在适宜Actinoplanes teichomyceticus nov.sp.，ATCC 31121生长的条件下，在含该微生物的培养基中，加入选择性有效量的与T-A2的氨基葡萄糖部分的酰基相对应的合适前体，其中合适的前体如下：亚油酸、亚油酸与碱生成的对微生物无毒性的盐和亚油酸与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为亚油酸或它与碱形成的对微生物无毒性的盐，其各自的选择性有效量为0.1-2.5克/升，最好为0.3-1.5克/升。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为亚油酸与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯，其各自的选择性有效量为0.5-15克/升，最好为1-5克/升。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于，酯为与以下链烷醇中的一种形成的酯，这些链烷醇是：甲醇、乙醇、丙醇、1，2-亚乙基二醇和甘油。
5、根据权利要求1，2和3中的任何一项所述的方法，其特征在于，被加入的不饱和的脂肪酸或它们的酯是含有所述的酸或它们的甘油酯的天然原料，天然原料选自：大豆油、猪油、棉籽油和葵花籽油。
6、根据权利要求1-4所述的方法，其特征是发酵过程是在25-35℃的温度下进行的，最佳温度范围为27-35℃。
7、根据权利要求1-4所述的方法，其特征是合适前体的加入是在发酵过程开始后24-48小时进行的。
8、一种制备选择性富含泰科菌素A2（TA2）的主要组份T-A2-2的泰科菌素A2的方法，其特征在于该方法包括，在适宜Actinoplanes  teichomyceticus  nov.sp.，ATCC  31121生长的条件下，在含该微生物的培养基中，加入选择性有效量的与T-A2的氨基葡萄糖部分的酰基相对应的合适前体，其中合适的前体如下：缬氨酸、它与碱和酸形成的对微生物无毒性的盐;α-酮基-异戊酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐，它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;异丁酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;异丁醇和它与酸形成的对微生物无毒性的酯。
9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为缬氨酸或它与酸和碱形成的对微生物无毒性的盐，其各自的选择性有效量为0.5-5克/升，最好为1-3克/升。
10、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为异丁酸或它与碱形成的对微生物无毒性的盐，其各自的选择性有效量为0.1-2.5克/升，最好为0.3-1.5克/升。
11、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为异丁酸与单-或多-羟基低级链烷醇的形成的酯，其各自的选择性有效量为0.5-15克/升，最好为1-5克/升。
12、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为异丁醇或它与酸形成的对微生物无毒性的酯，其各自的选择性有效量为0.5-5克/升，最好为1-2克/升。
13、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为α-酮基-异戊酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐或它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯，其相应的选择性有效量为0.5-5克/升，最好为1-3克/升。
14、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，该方法使泰科菌素A2更富含其组份T-A2-2，并使其百分率达到95%，包括把选择性有效量的缬氨酸加入到发酵培养基中去。
15、根据权利要求8，9，10和13中的任何一项所述的方法，其特征在于，与碱形成的对微生物无毒性的盐为钠盐或铵盐。
16、根据权利要求11和13中的任何一项所述的方法，其特征在于，酯为与以下链烷醇中的一种形成的酯，这些链烷醇是：甲醇、乙醇、丙醇、1，2-亚乙基二醇和甘油。
17、根据权利要求9所述的方法，其特征在于，氨基酸是L-型。
18、根据权利要求9所述的方法，其特征在于，与酸形成的微生物无毒性的盐为盐酸盐或硫酸盐。
19、根据权利要求12所述的方法，其特征在于，与酸形成的对微生物无毒性的酯，为与下列酸中的一种酸形成的酯，这些酸为醋酸、丙酸和丁酸。
20、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，被加入的不饱和的脂肪酸或它们的酯是含有所述的酸或它们的甘油酯的天然原料，天然原料选自：大豆油、猪油、棉籽油和葵花籽油。
21、根据权利要求8-14和17-20中任何一项权利要求所述的方法，其特征是发酵过程是在25-35℃的温度下进行的，最佳温度范围为27-35℃。
22、根据权利要求8-14和17-20中任何一项权利要求所述的方法，其特征是合适前体的加入是在发酵过程开始后24-48小时进行的。
23、一种制备选择性富含泰科菌素A2（TA2）的主要组份T-A2-3的泰科菌素A2的方法，其特征在于该方法包括，在适宜Actinoplanes  teichomyceticus  nov.sp.，ATCC  31121生长的条件下，在含该微生物的培养基中，加入选择性有效量的与T-A2的氨基葡萄糖部分的酰基相对应的合适前体，其中合适的前体如下：油酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯。
24、根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为油酸或它与碱形成的对微生物无毒性的盐，其各自的选择性有效量为0.1-2.5克/升，最好为0.3-1.5克/升。
25、根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为油酸与单-或多-羟基低级链烷醇形成的酯，其各自的选择性有效量为0.5-15克/升，最好为1-5克/升。
26、根据权利要求24所述的方法，其特征在于，与碱形成的对微生物无毒性的盐为钠盐或铵盐。
27、根据权利要求25所述的方法，其特征在于，酯为与以下链烷醇中的一种形成的酯，这些链烷醇是：甲醇、乙醇、丙醇、1，2-亚乙基二醇和甘油。
28、根据权利要求23，24和25中的任何一项所述的方法，其特征在于，被加入的不饱和的脂肪酸或它们的酯是含有所述的酸或它们的甘油酯的天然原料，天然原料选自：大豆油、猪油、棉籽油和葵花籽油。
29、根据权利要求23-27任何一项权利要求所述的方法，其特征是发酵过程是在25-35℃的温度下进行的，最佳温度范围为27-35℃。
30、根据权利要求23-27任何一项权利要求所述的方法，其特征是合适前体的加入是在发酵过程开始后24-48小时进行的。
31、一种制备选择性富含泰科菌素A2（TA2）的主要组份T-A2-4的泰科菌素A2的方法，其特征在于该方法包括，在适宜Actinoplanes  teichomyceticus  nov.sp.，ATCC  31121生长的条件下，在含该微生物的培养基中，加入选择性有效量的与T-A2的氨基葡萄糖部分的酰基相对应的合适前体，其中合适的前体如下：异亮氨酸、它与酸和碱形成的对微生物无毒性的盐;α-酮基-β-甲基戊酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;2-甲基丁酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;2-甲基丁醇和它与酸形成的对微生物无毒性的酯。
32、根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为异亮氨酸或它与酸和碱形成的对微生物无毒性的盐，其各自的选择性有效量为0.5-5克/升，最好为1-3克/升。
33、根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为2-甲基丁酸或它与碱形成的对微生物无毒性的盐，其各自的选择性有效量为0.1-2.5克/升，最好为0.3-1.5克/升。
34、根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为2-甲基丁酸与单-或多-羟基低级链烷醇形成的酯，其各自的选择性有效量为0.5-15克/升，最好为1-5克/升。
35、根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为2-甲基丁醇或它与酸形成的对微生物无毒性的酯，其各自的选择性有效量为0.5-5克/升，最好为1-2克/升。
36、根据权利要求31所述的方法，其特征在于所加入的合适前体为α-酮基-β-甲基戊酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐或它与单-和多-羟基低级链烷醇的形成的酯，其各自的选择性有效量为0.5-5克/升，最好为1-3克/升。
37、根据权利要求32，33和36中的任何一项所述的方法，其特征在于，与碱形成的对微生物无毒性的盐为钠盐或铵盐。
38、根据权利要求34和36中的任何一项所述的方法，其特征在于，酯为与以下链烷醇中的一种形成的酯，这些链烷醇是：甲醇、乙醇、丙醇、1，2-亚乙基二醇和甘油。
39、根据权利要求32所述的方法，其特征在于，氨基酸是L-型。
40、根据权利要求32所述的方法，其特征在于，与酸形成的微生物无毒性的盐为盐酸盐或硫酸盐。
41、根据权利要求35所述的方法，其特征在于，与酸形成的对微生物无毒性的酯，为与下列酸中的一种酸形成的酯，这些酸为醋酸、丙酸和丁酸。
42、根据权利要求31所述的方法，其特征在于，被加入的不饱和的脂肪酸或它们的酯是含有所述的酸或它们的甘油酯的天然原料被加入的，天然原料选自：大豆油、猪油、棉籽油和葵花籽油。
43、根据权利要求31-36和39-42中任何一项权利要求所述的方法，其特征是发酵过程是在25-35℃的温度下进行的，最佳温度范围为27-35℃。
44、根据权利要求31-36和39-42中任何一项权利要求所述的方法，其特征是合适前体的加入是在发酵过程开始后24-48小时进行的。
45、一种制备选择性富含泰科菌素A2（TA2）的主要组份T-A2-5的泰科菌素A2的方法，其特征在于该方法包括，在适宜Actino  planes  teichomyceticus  nov.sp.，ATCC  31121生长的条件下，在含该微生物的培养基中，加入选择性有效量的与T-A2的氨基葡萄糖部分的酰基相对应的合适前体，其中合适的前体如下：亮氨酸，它与酸和碱形成的对微生物无毒性的盐;异戊酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇的酯;α-酮基异己酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐、它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯;异戊醇、它与酸形成的对微生物无毒性的酯。
46、根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为亮氨酸或它与酸和碱形成的对微生物无毒性的盐，其各自的选择性有效量为0.5-5克/升，最好为1-3克/升。
47、根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为异戊酸或它与碱形成的对微生物无毒性的盐，其各自的选择性有效量为0.1-2.5克/升，最好为0.3-1.5克/升。
48、根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为异戊酸与单-或多-羟基低级链烷醇形成的酯，其各自的选择性有效量为0.5-15克/升，最好为1-5克/升。
49、根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所加入的合适前体为异戊醇或它与酸形成的对微生物无毒性的酯，其各自的选择性有效量为0.5-5克/升，最好为1-2克/升。
50、根据权利要求45所述的方法，其特征在于所加入的合适前体为α-酮基-异己酸、它与碱形成的对微生物无毒性的盐或它与单-和多-羟基低级链烷醇形成的酯，其各自的选择性有效量为0.5-5克/升，最好为1-3克/升。
51、根据权利要求46，47和50中的任何一项所述的方法，其特征在于，与碱形成的对微生物无毒性的盐为钠盐或铵盐。
52、根据权利要求48和50中的任何一项所述的方法，其特征在于，酯为与以下链烷醇中的一种形成的酯，这些链烷醇是：甲醇、乙醇、丙醇、1，2-亚乙基二醇和甘油。
53、根据权利要求46所述的方法，其特征在于，氨基酸是L-型。
54、根据权利要求46所述的方法，其特征在于，与酸形成的微生物无毒性的盐为盐酸盐或硫酸盐。
55、根据权利要求49所述的方法，其特征在于，与酸形成的对微生物无毒性的酯，为与下列酸中的一种酸形成的酯，这些酸为醋酸、丙酸和丁酸。
56、根据权利要求45中的任何一项所述的方法，其特征在于，被加入的不饱和的脂肪酸或它们的酯是含有所述的酸或它们的甘油酯的天然原料，天然原料选自：大豆油、猪油、棉籽油和葵花籽油。
57、根据权利要求45-50和53-56中任何一项权利要求所述的方法，其特征是发酵过程是在25-35℃的温度下进行的，最佳温度范围为27-35℃。
58、根据权利要求45-50和53-56中任何一项权利要求所述的方法，其特征是合适前体的加入是在发酵过程开始后24-48小时进行的。
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