CN102908354A - 一种布他磷注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物制剂和动物营养领域，具体是布他磷注射液的制备方法：精密称取处方量的对羟基苯甲酸甲酯用注射用水加热溶解，后加入处方量的布他磷和维生素B12，加入处方量90%的水溶解，后用1mol/L的氢氧化钠调节溶液的pH为5.0~6.0，蒸馏水加至1000ml。充分搅拌，混合均匀。取样送检合格后，在避菌洁净的环境中，用适宜的滤器过滤至澄明，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，密封。以流通蒸汽100度灭菌30min，质检，包装，即得。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂和动物营养领域，具体是布他磷注射液的制备方法。
背景技术
复方布他磷注射液(CompoundButafosfanInjeCtion，商品名Catosal)。是由德国Bayer公司于1988年开发、生产的一种有机磷酸化合物和维生素组成的复方水溶性注射液，目前已在德国、法国、意大利、西班牙等国上市。该注射液是由布他磷和维生素B12混合配制而成的一种水溶性制剂，两者配伍应用具有协同作用。其中，布他磷是白色结晶性粉末，无臭的氨基丙磷化合物，极易溶解于水。它具有提高能量代谢和增强免疫功能的作用。布他磷还有很强的抗氧化作用，即使在很低浓度下也能有效地抑制脂肪的自身氧化过程(Kreuzkamp，1967)。在多次动物实验中发现，布他磷能参与机体的中间代谢过程，它能加强能量代谢、加强蛋白质合成和促进动物生长以及在应激状态下能稳定各种生理参数(Simon，1990)。它又能促进合成和代谢，激发体内的同化作用。它还能以单纯的生理刺激模式增进身体各部分的同化作用，同时能促使各器官的平滑肌功能加强以及健全骨骼系统，在完成刺激同化作用后可将大部分磷酸以原形排出体外。维生素B12则能提高蛋白质、碳水化合物和脂肪的代谢，提高红细胞的合成。二者结合应用可起到提高能量利用率和调节微量元素失衡的作用。布他磷可单独应用或配合专门治疗动物营养不良、管理不善和疾病引起的代谢紊乱(包括马的腰痛);同时还可作能量补充剂和强壮剂用于母畜不孕症和产后疾病、过度使役和疲劳以及肌强直和轻瘫时钙、镁的辅助治疗剂。
大量试验表明，复方布他磷的主要有效成分之一布他磷作为合成代谢促进剂和免疫增强剂，可加快动物体内的同化作用，增强机体的免疫功能。维生素B12也能影响蛋白质、碳水化合物和脂肪代谢，并能促进红细胞的形成。两者配伍应用能产生协同作用，更好地发挥提高能量利用率和促进代谢紊乱恢复正常的作用。适用于马、牛、羊、猪、犬和禽类等多种动物的各种营养不良、代谢失调、幼畜生长发育受阻以及产后疾病和免疫力下降等。
复方布他磷对猪和禽类的临床药理作用
养猪业和养禽业在我国畜牧业结构中占有重要地位，目前对猪禽疾病的防治主要依赖于疫苗接种，但是免疫接种过程中的捕捉、注射以及疫苗接种后免疫体系的建立过程对动物而言都是一种强烈的应激:一方面机体发生内环境失衡，出现水和电解质代谢紊乱;另一方面，机体要消耗比正常情况更多的养分，如果不及时补充建立免疫体系所必需的营养成分，势必会影响免疫效果(刘永旺，1997)。因此我们认为针对免疫接种所造成的营养相对缺乏和应激反应，在补充营养素的同时需要研究开发和应用代谢调节剂和免疫增强剂。复方布他磷具有良好的促进代谢、抵抗应激反应和增强免疫功能等作用，对猪和鸡的各种应激和疾病具有很好的辅助治疗作用，从而增强机体的抗病能力和提高其生产性能。Groskreutz等(1976a;1985)的系列研究表明，母猪产前用复方布他磷进行辅助治疗后能明显改善其代谢状况，显著降低产后机能紊乱，减少产仔障碍，促进发情，改善血液循环和明显增强免疫功能等。另据Groskreutz等研究者(Groskreutz，1976b:Voggenbe电er，1981;Hell，1968)报道，产后给予复方布他磷能明显降低母猪乳房炎、子宫炎和闭乳综合症的发生，有利于发热动物恢复正常体温，减少育肥猪的相互伤残行为，以及缩短出栏周期。总之，复方布他磷能通过促进代谢和增强免疫功能，对母猪产前和产后代谢疾病、对仔猪健康生长以及对育肥猪产生十分有益的作用。复方布他磷对鸡同样具有增强代谢、促进生长和提高产蛋率等作用。Neuhause:等(Neuhauser，1970)的研究结果表明，复方布他磷具有促进雏鸡代谢、改善饲料利用率、加快雏鸡生长、增强应激状态下的抗病能力等作用。给产蛋鸡适当补充复方布他磷后其产蛋率可达高达90%，并且蛋壳质量明显提高，很少出现破壳蛋和有条纹的蛋。而对照组的产蛋率仅达80%。在肉鸡的饲养过程中，饲料和鸡舍温湿度以及外环境的变化有时可引起代谢紊乱，影响其生长速度等，但补充复方布他磷能消除这些影响。据Halama(1971)报道，复方布他磷可提高肉鸡增重率8.62%和饲料报酬率7.7%，同时还能防止发生肉仔鸡互相啄肛和啄羽毛的现象。
现有复方布他磷注射液不稳定，使用时打开包装后需要尽快使用，否则颜色会变深，影响疗效。
发明内容
本发明提供了一种稳定的复方布他磷注射液。
本发明通过配方和制备工艺的改进，解决了现有复方布他磷注射液不稳定的问题。
本发明的一个目的是提供一种用于动物急、慢性代谢紊乱疾病，并可促生长的药物。
为此本发明提供一种复方布他磷注射液，其配方组成如下：
用氢氧化钠调节溶液的pH为5.0~6.0
最优选的，本发明的复方布他磷注射液，其配方组成如下：
用氢氧化钠调节溶液的pH为5.5
本发明的另外一个目的是提供复方布他磷注射液的制备方法，该方法包含下述步骤：
（1）称取对羟基苯甲酸甲酯用注射用水加热溶解；
（2）加入布他磷和维生素B12，加入全量90%的水溶解；
（3）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为5.0~6.0，水加至全量，充分搅拌，混合均匀。
本发明选用的水性溶剂，助溶剂、防腐剂、pH调节剂等附加剂对增加注射液的稳定性和安全性具有极其重要的作用。我们在大量预试验的基础上，以布他磷为主药，按照注射液的制剂原则，进行10%含药量的处方初步筛选。以性状、pH值、可见异物等为考察指标，比较各处方的稳定性，筛选出最优处方。
处方研究规格的选择
考虑到用药的方便性，并结合本公司实际生产情况，初步将布他磷注射液的规格定为100ml：10g。进一步的研究证实了10%布他磷注射液工艺可控，质量稳定。而且国外已有10%的布他磷注射液上市（德国拜耳公司，Catosal科特壮10%）。因此，我们将布他磷注射液的规格定为100ml：10g。
原辅料相容性研究
为证明辅料对原料无不良影响，避免处方设计时选择不宜的辅料，参照《兽用化学药物稳定性研究指导原则》中影响因素的实验方法，进行了原辅料相容性研究。将试制布他磷注射液样品T01分别在强光（4500±500Lx）和高温（60°C）的条件下放置10天，以原料药为平行对照，用HPLC法检查B12含量，电位滴定法测定布他磷含量，分别比较两主成分在放置前后的变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。结果如表1、表2。
表1 光照(4500Lx±500Lx)条件下放置10天，注射液样品和原料药稳定性考察
表2 高温(60°C)条件下放置10天，注射液样品和原料药稳定性考察
由表1可看出，在强光下，布他磷注射液色泽始终为粉红色，注射液的澄明度不受影响，注射液中布他磷的含量基本不变，但是维生素B12含量有所下降，在药物的稳定性研究中会有详细的研究。
由表2可看出，在高温(60°C)下，布他磷注射液色泽始终为粉红色，注射液的澄明度不受影响，注射液中布他磷的含量基本不变，但是维生素B12含量有所下降，在药物的稳定性研究中会有详细的研究。
上述试验证明，通过注射液和原料的比较，在布他磷注射液的处方中选择氢氧化钠、对羟基苯甲酸甲酯等辅料，与主药布他磷和维生素B12无相互作用，不影响制剂的含量测定。在后续的各项试验中，也证明所选辅料符合药用要求、制剂工艺要求、质量检测要求和临床安全要求。
处方优化
根据复方布他磷注射液已有质量标准，在以上辅料的选择和相容性试验的基础上，对布他磷注射液进行了处方优化，采用单因素法对关键指标pH进行了选择。设计如表3：
| 试验号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| PH | 4.0 | 4.5 | 5.0 | 5.5 | 6.0 | 6.5 | 7.0 |
处理方法 按照表3所列的单因素因素各处方量添加各辅料，配制布他磷注射液1～7注射液。取部分样品置于4°C保存，于1个月内观察药液中有无药物析出；另取部分样品于60°C高温条件下保存，分别于第5，10天取样，考察溶液颜色变化，并测定布他磷和维生素B12含量。
考核指标与评分标准 以60°C高温放置10d后两主成分含量，药液颜色变化及低温贮存1个月后有无沉淀析出为考核指标，具体评分标准为布他磷含量每下降0.5加1分（≥0.25入，＜0.25舍）；颜色最浅者为0分，每深一个比色液加5分；无沉淀析出为0分，有沉淀加5分。
表4 单因素试验观察结果
由表4可知，得分最低者即为4号，对应的最佳PH为5.5。
通过处方正交试验筛选和优化，确定了10%布他磷注射液的最佳处方如下：
每100ml中含下列物质：
本发明注射液和现有技术的复方布他磷注射液的稳定性比较：
表5，稳定性比较试验
具体实施方式
实施例1：
【处方】
制备工艺：精密称取处方量的对羟基苯甲酸甲酯用注射用水加热溶解，后加入处方量的布他磷和维生素B12，加入处方量90%的水溶解，后用1mol/L的氢氧化钠调节溶液的pH为5.5，蒸馏水加至1000ml。充分搅拌，混合均匀。取样送检合格后，在避菌洁净的环境中，用适宜的滤器过滤至澄明，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，密封。以流通蒸汽100度灭菌30min，质检，包装，即得。
实施例2：
【处方】
制备工艺：精密称取处方量的对羟基苯甲酸已酯用注射用水加热溶解，后加入处方量的布他磷和维生素B12，加入处方量90%的水溶解，后用0.1mol/L的氢氧化钠调节溶液的pH为5.0，蒸馏水加至100ml。充分搅拌，混合均匀。取样送检合格后，在避菌洁净的环境中，用适宜的滤器过滤至澄明，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，密封。以流通蒸汽100度灭菌30min，质检，包装，即得。
实施例3：
【处方】
制备工艺：精密称取处方量的对羟基苯甲酸已酯用注射用水加热溶解，后加入处方量的布他磷和维生素B12，加入处方量90%的水溶解，后用0.1mol/L的氢氧化钠调节溶液的pH为6.0，蒸馏水加至100ml。充分搅拌，混合均匀。取样送检合格后，在避菌洁净的环境中，用适宜的滤器过滤至澄明，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，密封。以流通蒸汽100度灭菌30min，质检，包装，即得。
Claims (4)
1.一种复方布他磷注射液，其配方组成如下：
用氢氧化钠调节溶液的pH为5.0~6.0。
2.根据权利要求1的注射液，其配方组成如下：
用氢氧化钠调节溶液的pH为5.5。
3.权利要求1或2所述注射液的制备方法，该方法步骤如下：
（1）称取对羟基苯甲酸甲酯用注射用水加热溶解，
（2）加入布他磷和维生素B12，加入全量90%的水溶解，
（3）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为5.0~6.0，水加至全量，充分搅拌，混合均匀。
4.权利要求3所述注射液的制备方法，该方法步骤如下：
配方组成：
制备工艺：精密称取处方量的对羟基苯甲酸甲酯用注射用水加热溶解，后加入处方量的布他磷和维生素B12，加入处方量90%的水溶解，后用1mol/L的氢氧化钠调节溶液的pH为5.5，蒸馏水加至1000ml，充分搅拌，混合均匀，取样送检合格后，在避菌洁净的环境中，用适宜的滤器过滤至澄明，灌装于洗净、灭菌、干燥的棕色玻璃瓶，密封，以流通蒸汽100度灭菌30min，质检，包装，即得。
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