CN102908325A - 一种碳酸司维拉姆药用片剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碳酸司维拉姆药用片剂组合物及其制备方法。碳酸司维拉姆片剂组合物，含有60~95重量份的碳酸司维拉姆、5~30重量份的交联聚维酮和0.1~10.0重量份的二氧化硅。本发明所述的片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：a、使用常规的方法将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混合，b、将a所得混合物制粒；c、将二氧化硅与b所制颗粒混合，制备素片；d、所得素片使用水溶性包衣材料薄膜包衣。本发明的片剂具有成型性好，硬度高，崩解快且崩解时间受硬度影响小的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种碳酸司维拉姆药用片剂组合物及其制备方法。
背景技术
众所周知，终末期肾病患者普遍存在高磷血症，而且高磷血症可引起甲状旁腺功能亢进和骨营养不良。近来研究发现高磷血症尚可诱发软组织和血管钙化，是终末期肾病患者死亡率及心血管疾病发生增高的重要因素。因此，有效控制血清磷水平成为降低终末期肾病患者死亡率和心血管疾病发生率的重要举措。目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状旁腺的切除。首先应该限制饮食中磷的摄入，但是过于严格的限制又会造成营养不良，对于透析患者则尤为明显。充分的透析治疗可以清除体内多余的磷，然而当前广泛推行的每周3次，每次4h的血液透析方式常常不足以清除体内多余的磷。有90％～5％的终末期肾病患者需要服用磷结合剂治疗高磷血症。
碳酸司维拉姆是由美国Genzyme公司原研的用于结合磷酸的非吸收性离子交换树脂，商品名为RenvelaTM，是一种交联的聚烯丙胺碳酸盐，化学名为聚（烯丙基胺基-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷）碳酸盐，其分子结构类似于网状树脂结构。结构式如下：
a，b为伯胺基团的数目a+b=9
c为交联基团的数目c=1
m为一个较大的数表示延伸的聚合物网络
研究发现，碳酸司维拉姆具有高度亲水性，可以在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH下其携带的多个氨基可在小肠内质子化而带正电，通过离子交换和氢键与小肠内的磷酸根与胆汁酸结合，降低人体血液中磷酸盐水平。不仅如此，相比较盐酸司维拉姆，由于含有的氯离子很少，所以可以避免肾衰病人的酸毒血症倾向。碳酸司维拉姆治疗高磷血症有如下优点：（1）大大降低终末期肾病患者血清磷水平；（2）与含钙、含铝磷结合剂相比，碳酸司维拉姆不会引起高钙血症或铝中毒，从而可给予患者较高剂量的钙三醇以便更好地控制继发性甲状旁腺功能亢进；（3）可避免使用患者出现血液酸毒症倾向。
但是碳酸司维拉姆原料药的可压性较差，压制的素片往往硬度低，脆碎度高，而且压制的素片崩解时间也较长，无法满足后续包衣过程的要求，或者包衣完成的片剂崩解时限不能满足片剂的一般要求。
虽然碳酸司维拉姆可压性可以通过添加较多的辅料来进行改善，但是这个技术思路因为碳酸司维拉姆临床剂量较大而受限制。碳酸司维拉姆临床治疗剂量较大，推荐的治疗剂量为2.4-4.8g/天（碳酸司维拉姆片说明书），因此其制剂的规格也相应较大，比如其片剂规格为800mg/片或400mg/片，在如此大规格的片剂中添加辅料的量必然会受到较大的限制，否则会造成片剂重量和体积太大而使得病人在服用片剂时出现困难。
现有技术对碳酸司维拉姆片剂制造中的上述技术问题的解决进行了尝试。其问题解决的着眼点多集中于对碳酸司维拉姆主药的药学性质进行限定和优化，以改善碳酸司维拉姆的可压性。文献CN00814607.1指出控制片剂中主药含水量3％-10％之内，即使加入很少的辅料也能够将碳酸司维拉姆压缩成型。文献EP099714841提示粒径在500μm以下（过32目筛）的比例占90.0％以上的盐酸司维拉姆单独使用或根据需要与特定的添加剂并制成片剂，所得片剂具有硬度高、磷酸结合性能优、崩解迅速的优点。
我们通过研究发现，上述碳酸司维拉姆可压性改善的解决办法，控制主药含水量范围的技术方案并不能实现其所宣称的效果；而对主药或工艺的限定过于苛刻的其他技术方案，对碳酸司维拉姆原料的要求高，条件多，使用上并不方便，也不便于工业化和生产推广。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种碳酸司维拉姆药用片剂组合物。
本发明的另一目的是提供该片剂组合物的制备方法。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
碳酸司维拉姆片剂组合物，含有60~95重量份的碳酸司维拉姆、5~30重量份的交联聚维酮和0.1~10.0重量份的二氧化硅。
所述的片剂组合物，优选含有60~90重量份的碳酸司维拉姆、5~20重量份的交联聚维酮和0.1~5.0重量份的二氧化硅。
所述的片剂组合物还包含一种或多种药学上可接受的润滑剂。
所述的润滑剂的含量优选0.5~5.0重量份。
所述的润滑剂优选硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、PEG6000、滑石粉中的任意一种或多种。
本发明所述的片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：
a、使用常规的方法将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混合；
b、将a所得混合物制粒，可以是干法制粒，也可以是湿法制粒，加入约6~13重量份的水，使用干法制粒机或摇摆颗粒机等常规的设备制粒；
c、将二氧化硅与b所制颗粒混合，制备素片；
d、所得素片使用水溶性包衣材料薄膜包衣；所述的水溶性包衣材料为本领域常用的包衣材料，可以自制，也可以根据需要购买市场上销售的容易一种水溶性包衣材料，如胃溶性包衣材料；
c步骤中二氧化硅和颗粒的混合时间在30秒-360秒之间，优选30秒-180秒之间。
其中，碳酸司维拉姆为60~95重量份，优选60~90重量份；交联聚维酮为5~30重量份，优选5~20重量份；二氧化硅为0.1~10.0重量份，优选0.1~5.0重量份。
有益效果：
本发明通过研究发现在加入一定重量比的药用辅料交联聚维酮和二氧化硅时，碳酸司维拉姆片剂制造中出现了意想不到的结果，即：即使对碳酸司维拉姆原料不做更多的特殊要求，采用常规湿法制粒技术或干粉制粒技术就可以得到具有超过140N硬度和小于1%脆碎度的碳酸司维拉姆素片，其所得素片能够满足后续包衣过程的技术要求，所制得碳酸司维拉姆片剂崩解时间不大于10分钟。
具体实施方式
实施例1、
按照表1中处方和下述工艺制备片剂，片剂测定硬度和脆碎度，列于下表：
将原辅料，除二氧化硅外，按照以上配比用湿法混合制粒机，加水混合均匀，用摇摆制粒机20目制粒，再将二氧化硅加入颗粒中，混合均匀，压制成素片，测定素片的硬度和脆碎度。
表1
研究发现使用不同类型的辅料与碳酸司维拉姆混合制粒压片，仅有在使用交联聚维酮为主要填充剂时，素片的硬度和脆碎度能达到片剂的基本要求。其他种类的辅料所得素片脆碎度均不能达到小于1%的要求。
实施例2
按照表2配比制备片剂：将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混匀，加入纯化水混匀、用摇摆制粒机20目制粒，颗粒再与二氧化硅混匀，压制成素片，测定素片的硬度和脆碎度。
表2
对比实验结果表明：不加入二氧化硅与交联聚维酮联合使用，制备的素片的脆碎度和硬度均不能符合要求；而且，加入50-200mg的交联聚维酮和1-50mg的二氧化硅的各处方，制备的素片均能够达到脆碎度和硬度的要求。
实施例3
按照表3配比制备片剂：将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混匀，加入纯化水混匀、用摇摆制粒机20目制粒，颗粒再与二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、PEG6000、滑石粉等混匀，压制成素片，测定素片的硬度和脆碎度。
表3
实验结果显示：在基础处方上增加润滑剂可改善中间体颗粒的流动性，而不影响素片的硬度和脆碎度等指标。
实施例4、
按照表4配比制备片剂：将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混匀，加入纯化水混匀、用干法制粒机20目制粒，颗粒再与二氧化硅、硬脂酸镁、混匀，于不同混合时间去样压制成素片，测定各混合时间素片的硬度和脆碎度。
表4
通过试验发现，混合时间对于我们的素片硬度和脆碎度有一定影响。混合时间延长素片的硬度略有下降，脆碎度略有升高。而另一个方面，混合时间太短，则主药碳酸司维拉姆和辅料混合不能均匀，所制得片剂硬度均一性存在问题。混合时间30-360S效果较好。
实施例5：
碳酸司维拉姆400mg片制备，处方如表5所示：
表5
1、将碳酸司维拉姆粉碎过45目筛。
2、将碳酸司维拉姆、交联聚维酮加入混合机中混合5min。
3、将水加入，湿法混合5min。
4、将混合物制粒，颗粒过20目。
5、将二氧化硅、硬脂酸镁加入，混合90S。
6、压片，规格碳酸司维拉姆400mg/片，数量1000片。
7、将片子进行硬度、脆碎度、崩解时限测定，结果见表6。
表6
| 处方 | 硬度（N） | 脆碎度（%） | 崩解时限（min） |
| 处方20 | 230 | 0.45 | 2 |
| 处方21 | 212 | 0.57 | 2 |
8、包衣
包衣粉用量，以素片重量的4%计算。
取纯化水255ml，将
胃溶包衣粉20.4g，搅拌1小时溶解。
将素片分别加入包衣锅中，喷雾包衣。
片面均匀光滑，衣膜完整。
包衣增重4%左右。
实施例6：
碳酸司维拉姆800mg片制备，处方如表7所示：
表7
1、将碳酸司维拉姆粉碎过45目筛。
2、将碳酸司维拉姆、交联聚维酮加入混合机中混合5min。
3、将水加入，湿法混合5min。
4、将混合物制粒，颗粒过20目。
5、将二氧化硅、硬脂酸镁加入，混合180S。
6、压片，规格碳酸司维拉姆800mg/片，数量1000片。
7、将片子进行硬度、脆碎度、崩解时限测定，结果见表8：
表8
| 处方 | 硬度（N） | 脆碎度（%） | 崩解时限（min） |
| 处方22 | 204 | 0.68 | 2 |
| 处方23 | 215 | 0.61 | 2 |
8、包衣
包衣粉用量，以素片重量的4%计算。
取纯化水510ml，将
胃溶包衣粉40.8g，搅拌1小时溶解。
将素片分别加入包衣锅中，喷雾包衣。
片面均匀光滑，衣膜完整。
包衣增重4%左右。
Claims (8)
1.碳酸司维拉姆片剂组合物，其特征在于含有60~95重量份的碳酸司维拉姆、5~30重量份的交联聚维酮和0.1~10.0重量份的二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于含有60~90重量份的碳酸司维拉姆、5~20重量份的交联聚维酮和0.1~5.0重量份的二氧化硅。
3.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于所述的片剂组合物还包含一种或多种药学上可接受的润滑剂。
4.根据权利要求3所述的片剂组合物，其特征在于所述的润滑剂的含量为0.5~5.0重量份。
5.根据权利要求4所述的片剂组合物，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、PEG6000或滑石粉中的任意一种或多种。
6.权利要求1~6中任一项所述的片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：
a、使用常规的方法将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混合，
b、将a所得混合物制粒，
c、将二氧化硅与b所制颗粒混合，制备素片，
d、所得素片使用水溶性包衣材料薄膜包衣；
其特征在于：c步骤中二氧化硅和颗粒的混合时间为30秒到360秒。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于c步骤中混合时间在30秒~180秒之间。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所制备的片剂中碳酸司维拉姆含量为400mg/片或者800mg/片。
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