CN102885928A

CN102885928A - 一种治疗黄疸的中药注射剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102885928A
Application number: CN2012103532928A
Authority: CN
Inventors: 韩晋; 周旭
Original assignee: 302th Hospital of PLA
Current assignee: Fifth Medical Center of PLA General Hospital
Priority date: 2012-09-20
Filing date: 2012-09-20
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2032-09-20
Also published as: CN102885928B

Abstract

本发明一种治疗黄疸的中药注射剂及其制备方法，属于中药制剂技术领域。所述中药注射剂是通过对茵陈、栀子、黄芩和黄连进行水煮、醇沉得到酸性醇液，对黄柏和大黄进行乙醇渗漉得到乙醇渗漉液，将两者混合后，进行醇沉，加入浓氨溶液调节pH值至8.0-9.0，分取上清得碱性醇液，减压浓缩，回收乙醇得药液；药液加注射用水适量，过滤，灭菌即得治疗黄疸的中药注射剂，每1mL中药注射剂中栀子苷C₁₇H₂₄O₁₁的含量≥1.0mg。本发明中药注射剂具有对慢性乙型病毒性肝炎的黄疸治疗效果良好的优点。

Description

一种治疗黄疸的中药注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药药剂技术领域，具体涉及一种治疗黄疸的中药注射剂及其制备方法。

背景技术

我国是病毒性肝炎大国，共有1.2亿以上长期携带乙型肝炎病毒（HBV），每年死于HBV感染相关的肝病人数约28万例。病毒性肝炎治疗以抗病毒为主，但临床上常见在慢性病程进展期出现黄疸持久不退，严重者导致肝硬化，甚至肝衰竭，退除黄疸可延缓病毒性肝病病程，改善患者生存质量。目前退黄药物主要包括西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、茴三硫、门冬氨酸钾镁等，但是均因治疗成本高，疗效不显著，副作用大，不能长期服用。中医药在治疗肝炎后残留黄疸中具有较大的优势。

发明内容

中医理论中《金匮要略》曰：“黄家所得，从湿得之”。黄疸病机属湿，肝炎后期，湿邪大部分已被清化，肝体已渐复，但肝用未痊。失于疏泄，残留湿邪流注于络脉，壅聚生热，瘀热未行故仍有残黄。肝硬化久病入络，瘀热不行，易酿湿生热，亦有久留不去之残黄，临床可见口粘、尿黄、苔腻等湿阻之症及胁肋胀闷疼痛，唇舌紫暗，爪甲不华络瘀之证。湿性阴柔粘腻，难以速清，邪滞日久，盘踞络脉。络为湿注，不能流行气血，故可见胁肋胀闷疼痛，唇舌紫暗，爪甲不华之证。湿阻络脉，气化不行，又易重生湿气故临床上可见口苦、尿黄、苔腻之证。

本发明的目的在于公开了一种治疗黄疸的中药注射剂。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种治疗黄疸的中药注射剂，由原料药茵陈500g、栀子200g、黄芩150g、黄连10g、黄柏40g和大黄100g通过下述方法制备所得：

(1)、茵陈、栀子、黄芩、大黄加水煎煮二次，第一次加6倍水，煎煮1.5h，第二次加4倍水，煎煮1.0h，合并二次煎液，浓缩至250mL，得到50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL的浓缩液；往该浓缩液中加4倍量90-92%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，减压回收乙醇，得50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL的药液125mL；往该药液中加6倍量92-94%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，得到酸性醇液(Ⅰ)；

(2)、将黄柏和黄连粉碎成粗粉或中粉，加6倍量90%-95%乙醇，按渗漉法，先浸渍24h，然后以流速为3-5mL/min开始渗漉，收集乙醇渗漉液(Ⅱ)；

(3)、合并(Ⅰ)和(Ⅱ)两部分醇液，减压浓缩，回收乙醇，得到50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL时的药液100mL，加9倍量95%乙醇进行醇沉，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液得酸性醇液；往酸性醇液中加入浓氨溶液调节pH值至8.0-9.0，冷藏静置48h以上，分取上清得碱性醇液，减压浓缩，回收乙醇得药液；

(4)、药液加注射用水，热压灭菌，冷却后冷藏静置2周以上；分取上清液，加灭菌20%NaOH溶液调节pH值至8.7±0.3，110℃下热压灭菌45min，冷藏静置48h以上；分取上清液，加0.1%针剂用活性炭，搅拌，110℃下热压灭菌45min，冷藏静置48h以上；滤过，滤液加吐温-80和注射用水至1000mL，其中吐温-80加入量为终体积的0.5%，同时用灭菌20%NaOH调节pH值至8.7±0.3，0.8-0.46μm微孔滤膜滤过，滤液于100℃灭菌30min，即得治疗黄疸的中药注射剂，每1mL中药注射剂中栀子苷C₁₇H₂₄O₁₁含量≥1.0mg。

上述技术方案所述的治疗黄疸的中药注射剂，其中，每1mL中药注射剂含总固体≥16mg。

一种治疗黄疸的中药注射剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)、称取原料药茵陈500g、栀子200g、黄芩150g、黄连10g、黄柏40g和大黄100g；

(2)、茵陈、栀子、黄芩、大黄加水煎煮二次，第一次加6倍水，煎煮1.5h，第二次加4倍水，煎煮1.0h，合并二次煎液，浓缩至250mL，得到50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL的浓缩液；往该浓缩液中加4倍量90-92%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，减压回收乙醇，得50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL的药液125mL；往该药液中加6倍量92-94%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，得到酸性醇液(Ⅰ)；

(3)、将黄柏和黄连粉碎成粗粉或中粉，加6倍量90%-95%乙醇，按渗漉法，先浸渍24h，然后以流速为3-5mL/min开始渗漉，收集乙醇渗漉液(Ⅱ)；

(4)、合并(Ⅰ)和(Ⅱ)两部分醇液，减压浓缩，回收乙醇，得到50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL时的药液100mL，加9倍量95%乙醇进行醇沉，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液得酸性醇液；往酸性醇液中加入浓氨溶液调节pH值至8.0-9.0，冷藏静置48h以上，分取上清得碱性醇液，减压浓缩，回收乙醇得药液；

(5)、药液加注射用水，热压灭菌，冷却后冷藏静置2周以上；分取上清液，加灭菌20%NaOH溶液调节pH值至8.7±0.3，110℃下热压灭菌45min，冷藏静置48h以上；分取上清液，加0.1%针剂用活性炭，搅拌，110℃下热压灭菌45min，冷藏静置48h以上；滤过，滤液加吐温-80和注射用水至1000mL，其中吐温-80加入量为终体积的0.5%，同时用灭菌20%NaOH调节pH值至8.7±0.3，0.8-0.46μm微孔滤膜滤过，滤液于100℃灭菌30min，即得每1mL中药注射剂中栀子苷C₁₇H₂₄O₁₁含量≥1.0mg的中药注射剂。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明的中药注射剂具有清热化湿，利胆退黄的功效，用于各型肝炎、胆道感染、胆石症属湿热内蕴之阳黄者。

2、本发明的中药注射剂对慢性乙型病毒肝炎残留的黄疸具有良好的治疗效果。

3、本发明中所采用的原料均为市场上的普通药材，与目前所使用的西药相比不会给患者的治疗带来经济负担，从而免去了患者的后顾之忧。

附图说明：

1、图1为本发明中药注射剂的制备工艺流程图；

2、图2为对照品溶液液相色谱图；

3、图3为供试品溶液液相色谱图。

具体实施方式：

为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体试验例对本发明作进一步的说明。

实施例1：本发明中药注射剂的制备：

一种治疗黄疸的中药注射剂的制备方法，包括下述步骤：

(2)、茵陈、栀子、黄芩、大黄加水煎煮二次，第一次加6倍水，煎煮1.5h，第二次加4倍水，煎煮1.0h，合并二次煎液，浓缩至250mL，得到50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL的浓缩液；对该浓缩液加乙醇，醇沉2次，其中第一次加4倍量90-92%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，减压回收乙醇，得药液125mL(50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL）；第二次往该药液中加6倍量92-94%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，得到酸性醇液(Ⅰ)；

(4)、合并(Ⅰ)和(Ⅱ)二部分醇液，减压浓缩，回收乙醇，得到50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL时的药液100mL，加9倍量95%乙醇进行醇沉，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液得酸性醇液；往酸性醇液中加入浓氨溶液调节pH值至8.0-9.0，于冰箱中静置48h以上，分取上清得碱性醇液，减压浓缩，回收乙醇得药液；

(5)、药液加注射用水适量，热压灭菌，冷却后冷藏静置2周以上；分取上清液，加灭菌20%NaOH溶液调节pH值至8.7±0.3，110℃下热压灭菌45min，冷藏静置48h以上；分取上清液，加0.1%针剂用活性炭，搅拌，110℃下热压灭菌45min，冷藏静置48h以上；滤过，滤液加吐温-80和注射用水至1000mL，其中吐温-80加入量为终体积的0.5%，同时用灭菌20%NaOH调pH值8.7±0.3，0.8-0.46μm微孔滤膜滤过，滤液分装，100℃灭菌30min，即得治疗黄疸的中药注射剂，每1mL中药注射剂中栀子苷C₁₇H₂₄O₁₁含量≥1.0mg。

实施例2：中药注射剂中总固体的测定：

总固体：精密量取实施例1制备所得的中药注射剂10mL置于预先恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3h，后置干燥器中冷却0.5h，取出，迅速成定重量，计算，即得中药注射剂中总固体含量。本品每1mL注射剂含总固体≥16mg。

实施例3:栀子苷C₁₇H₂₄O₁₁含量测定：

栀子苷：按照高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂，甲烷-水(25:75)为流动相，检测波长242nm。理论塔板数按栀子苷计算，应不低于1800。

对照品溶液制备：精密称取栀子苷对照品5mg，置于5mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；精密量取1mL，置于10mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1mL含栀子苷100μg)。

供试品溶液的制备：精密量取实施例1制备所得的中药注射剂3mL，置于10mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，对照品溶液的液相色谱图如图2所示，供试品溶液的液相色谱图如图3所示，由图2和图3可得每1mL中药注射剂中栀子苷C₁₇H₂₄O₁₁含量≥1.0mg。

以下通过临床研究的具体试验例来说明本发明的中药注射剂在治疗黄疸上所具有的有益效果：

试验例1、治疗黄疸的临床试验例；

1、资料与方法：

1.1、药品与仪器中药注射剂(本发明制备)；优思弗胶囊(规格:250mg/粒,德国霍克药厂);AU-5400全自动生化仪(LYMPUS)。

1.2、病例选择

(1)诊断标准均符合2000年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案诊断标准。

(2)入选标准入选前3个月未应用此两种药物治疗,开始治疗时TBiL>34.2ummol·L^-1,连续治疗时间≥4周。

(3)排除标准入选前应用该两种药物治疗,合并其他急慢性疾病,连续治疗时间<4周者。

1.3、一般资料符合上述入选条件的99例住院患者,男性48例,女性52例,男∶女92:100,年龄17岁-68岁,平均(47.2±14.6)岁,发病到确诊时间0.5-216个月,平均39个月。

1.3.1、临床分期标准根据临床症状、体征及B超检测,对临床症状相对较轻、皮肤巩膜轻度黄染(TBiL<34.1μmol·L^-1),无明显肝脾肿大,B超提示肝组织轻度异常者,临床判断为早期；而临床出现重度黄疸(TBiL>171μmol·L^-1)明显肝脾肿大、腹部胀满,曾出现腹水、上消化道出血等并发症,B超明确提示肝硬化者临床判断为晚期；介于早、晚之间者为中期。

1.3.2、临床主要表现症状有乏力、纳差、尿黄、腹胀、皮肤瘙痒、牙龈出血；阳性体征主要是黄疸、肝掌、蜘蛛痣、脾脏肿大、肝脏肿大。

1.4、实验室检测指标血清生化指标采用全自动生化分析仪测定血清总胆红素(TbiL),并复测每份标本。

1.5、病例分组中药注射剂组50例,含临床早期病例28例、中期17例、晚期5例;熊去氧胆酸（UDCA）组49例,含临床分期为早期的病例29例,中期18例,晚期病例3例。

1.6、治疗方法设2个治疗组,分别为(1)中药注射剂组,给予50ml/d,iv；(2)UDCA组，给予UDCA 250mg/次,tid；各治疗组均给予抗病毒、保肝、支持治疗；有腹水者酌情给予利尿剂和补充人血白蛋白、有其他并发症的予以对症治疗，4周为1个疗程。

1.7、疗效标准治疗后患者临床症状明显减轻或消失评价为有效；治疗前及治疗后1、2、4周复查患者血清总胆红素(TbiL)的变化，胆红素水平明显降低评价为有效。

1.8、统计学方法SPSS统计软件处理,两组患者在治疗前血清胆红素水平经检验t=1.692，P>0.05,两组在治疗前无显著差异。

2、结果：

2.1、两组患者临床症状好转人数与时间的比较：在治疗1、2周结束时中药注射剂组累计有效人数均高于UDCA组,中药注射剂组总有效率高于UDCA组，见表1。

表1两组临床症状疗效比较

※：治疗不同时间（单位：周）

2.2、两组患者退黄效果比较经统计可见在治疗2周结束时中药注射剂组退黄效果好于UDCA组；治疗4周结束时，中药注射剂组退黄有效率高于UDCA组，其退黄效果也好于UDCA组，见表2。

表2两组治疗前后血清总胆红素(TbiL)水平比较

3、结果分析：

本研究用临床症状好转有效率及TBiL下降有效率作为衡量指标，两组治疗方案在治疗结束时症状好转有效率无统计学意义(P>0.05)；4周实验结束时TBiL下降有效率中药注射剂组效果明显优于UDCA组(P<0.05)，本中药注射剂对乙型肝炎黄疸患者疗效显著。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims

1.一种治疗黄疸的中药注射剂，由原料药茵陈500g、栀子200g、黄芩150g、黄连10g、黄柏40g和大黄100g通过下述方法制备所得：

(1)、茵陈、栀子、黄芩、大黄加水煎煮二次，第一次加6倍水，煎煮1.5h，第二次加4倍水，煎煮1.0h，合并二次煎液，浓缩至约250mL，得到50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL的浓缩液；往该浓缩液中加4倍量90-92%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，减压回收乙醇，得50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL的药液125mL；往该药液中加6倍量92-94%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，得到酸性醇液(Ⅰ)；

(3)、合并(Ⅰ)和(Ⅱ)两部分醇液，减压浓缩，回收乙醇，得到50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL时的药液约100mL，加9倍量95%乙醇进行醇沉，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液得酸性醇液；往酸性醇液中加入浓氨溶液调节pH值至8.0-9.0，冷藏静置48h以上，分取上清得碱性醇液，减压浓缩，回收乙醇得药液；

2.根据权利要求1所述的治疗黄疸的中药注射剂，其特征在于：每1mL中药注射剂含总固体≥16mg。

3.一种治疗黄疸的中药注射剂的制备方法，包括下述步骤：

(2)、茵陈、栀子、黄芩、大黄加水煎煮二次，第一次加6倍水，煎煮1.5h，第二次加4倍水，煎煮1.0h，合并二次煎液，浓缩至约250mL，得到50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL的浓缩液；往该浓缩液中加4倍量90-92%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，减压回收乙醇，得50℃热测相对密度1.10～1.30g/mL的药液125mL；往该药液中加6倍量92-94%乙醇，搅拌均匀，静置48h以上，分取上清液，得到酸性醇液(Ⅰ)；

(5)、药液加注射用水，热压灭菌，冷却后冷藏静置2周以上；分取上清液，加灭菌20%NaOH溶液调节pH值至8.7±0.3，110℃下热压灭菌45min，冷藏静置48h以上；分取上清液，加0.1%针剂用活性炭，搅拌，110℃下热压灭菌45min，冷藏静置48h以上；滤过，滤液加吐温-80和注射用水至1000mL，其中吐温-80加入量为终体积的0.5%，同时用灭菌20%NaOH调节pH值至8.7±0.3，0.8-0.46μm微孔滤膜滤过，滤液于100℃灭菌30min，即得，即得每1mL中药注射剂中栀子苷C₁₇H₂₄O₁₁含量≥1.0mg的中药注射剂。