CN102138990B - 一种益气养肝,清热解毒的中药组合物制备方法及新用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种益气养肝，清热解毒的中药组合物的制备方法及新用途，该中药组合物由生黄芪、虎杖、猪苓、柴胡、当归、白花蛇舌草、大黄、白芍、冬虫夏草菌丝粉等原料药制成，用于治疗慢性迁延性、活动型肝炎。

Description

一种益气养肝,清热解毒的中药组合物制备方法及新用途

本发明为分案申请，原案申请号为200710119345.9，原案申请日为2007年7月20日，原案名称为一种益气养肝，清热解毒的中药组合物及其制备方法。 

技术领域

本发明涉及一种益气养肝，清热解毒的中药组合物及其制备方法，尤其涉及一种用于慢性迁延性活动型肝炎证见气阴两虚，湿热未清等的中药组合物及其制备方法，属于中药技术领域。 

背景技术

1995年前把慢性乙型肝炎分为：慢性迁延性肝炎(CPH)和慢性活动型乙型肝炎(CAH)两类。1995年第五次全国传染病会议，肝病专家对病毒性肝炎防治方案进行了修改。对无论是乙型、丙型、丁型或新型病毒引起的慢性肝炎诊断均被划分轻度、中度、重度三类。 

乙型病毒性肝炎(简称乙肝或乙型肝炎)是我国当前流行最广泛、危害最严重的一种传染病。卫生条件较差、经济发展水平较低是该病流行的基础。临床表现：乏力、食欲减退、厌油、恶心、呕吐、腹泻、腹胀、发热、黄疸、有半数人起病隐匿，体检中发现，肝功能异常，血清及乙肝表面抗原、乙肝病毒脱氧核糖核酸、乙肝病毒免疫球蛋白M，脱氧核糖核酸聚合酶均为阳性。 

慢性乙型病毒性肝炎起病缓慢，病程长，病情反复多变，迁延难愈。治疗慢性肝炎，西医多采用干扰素及核苷酸类抗病毒药物，但此类药物远期疗效、药物的安全性和耐药性等方面都很难保证。中医认为，慢性乙型肝炎产生的原因为人体正气不固，湿热疫毒内侵，留恋不去，导致肝、脾、肾受损，从而形成正虚邪实的局面。其中，湿热及病程中产生的致病因素一一瘀血，是肝炎慢性化的重要因素。根据湿热、瘀血的多少和脏腑虚实的程度，不同病理变化， 运用不同的治法(一种治法为主，多种治法合用)，选用不同的处方进行治疗。中医药治疗慢性乙型肝炎有确切的疗效，尤其是在抗肝纤维化、防止肝炎慢性化，调节免疫、护肝降酶等方面，疗效较好。 

发明内容

本发明提供了一种益气养肝，清热解毒的药物组合物，主要用于慢性迁延性、活动型肝炎的治疗。 

本发明的另一目的是提供了该药物组合物的制备方法。 

本发明提供的中药组合物由下述重量配比的原料制备而成： 

本发明药物组合物优选为： 

本发明药物组合物优选为： 

本发明药物组合物优选为： 

本发明药物组合物还通过科学的制备工艺，制备成适合临床应用的胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、滴丸剂、分散片、泡腾剂、缓释制剂等各种制剂，不仅克服了传统中药制剂的缺点，而且显著提高了药物疗效。 

本发明药物组合物的制备方法为： 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并煎液浓缩至相对密度1.20-1.40(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，加入适宜的辅料制备成临床应用的各种制剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、滴丸剂、分散片、泡腾剂、缓释制剂等。 

本发明药物组合物的优选的制备方法为： 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，装入胶囊，即得。 

本发明药物组合物中黄芪补气固表，利尿除湿，虎杖清热解毒，利湿退黄，共为君药。猪苓渗湿健脾，白芍柔肝，缓急止痛，当归补血活血，止痛，以上各药共为臣药。柴胡疏肝解郁，白花蛇舌草清热解毒、利尿，大黄清热解毒，冬虫夏草补肺益肾，以上各药共为佐药。本方益气养肝，清热解毒，用于气阴两虚，湿热未清证，慢性迁延性活动型肝炎有上述症候者。本发明药物组合物体现了中医治疗慢性乙型肝炎固本治标的特点，不仅肝肾脾胃之气血得到补益，而且湿热之毒得以从体内清除。 

有益效果： 

试验例一 

1.材料与方法 

1.1实验动物：昆明小鼠，清洁级，雌雄兼用，分笼饲养，体重18-23g，共60 只。 

1.2分组：将120只昆明小鼠随机分为8组，每组15只，A组为正常对照组；B组为模型对照组；C、D、E组为阳性对照药物(市售肝达康片)治疗组；F、G、H组为按照实施例1制备的本发明药物组合物治疗组。 

1.3造模方法：采用卡介苗和脂多糖联合的方法建立免疫性肝损伤小鼠模型。各组动物适应性喂养3d后，除正常对照组外，每只小鼠1次尾静脉注射卡介苗5×10⁷个活菌，于注射BCG后第12d静脉注射脂多糖7.5μg/鼠，于16h后处死取材，正常对照组2次都以相同方法注射等量生理盐水。 

1.4给药与处理：静脉注射卡介苗的第一天起开始灌胃给药，1次/d。正常对照组与模型对照组：生理盐水灌胃，灌胃量同药物治疗组的用药容量；阳性对照药物治疗组：肝达康片药物大、中、小剂量(相当成人服用量的10、20、30倍)给药；本发明药物治疗组：按照实施例1制备的本发明药物大、中、小剂量(相当成人服用量的10、20、30倍)给药。正常对照组于第12d注射生理盐水后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检；其余3组于静脉注射脂多糖后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检。 

1.5观察指标及检测方法：①检测谷-丙转氨酶(ALT)：采用化学比色法测定。②内源性一氧化氮(NO)测定：采用放射免疫法，剖取0.5g肝脏制成10％肝组织匀浆，在4℃条件下，3000转/min，离心10min，取上清液。③内皮素(ET)检测：采用放免法直接测定血浆ET浓度。④病理观察：持续灌胃12d后，全部小鼠眼球采血处死，立即剖取肝组织，大体观察肝脏质地、色泽、有无结节、出血等，并取肝脏组织同一部位作病理切片，用10％的甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋切片，HE染色，光镜下观察肝脏病理形态学变化。 

2.结果 

表1各组小鼠病理积分的变化情况 

表2各组血清ALT、ET、NO的变化情况比较 

*与模型组比较，*P＜0.05、**P＜0.01；△与阳性对照组比较，△P＜0.05。 

从以上结果可以看出，本发明药物对肝损伤小鼠血清中ALT、ET、NO含量有显著性改善，与阳性对照药物比较有显著性差异。 

2、对慢性肝损伤的保护作用 

大鼠皮下注射10％5ml/kg四氯化碳油溶液，每周2次，连续注射3个月，造成四氯化碳慢性肝损伤动物模型，观察本发明药物对损伤肝的保护作用。 

表3本发明药物对慢性肝损伤大鼠的保护作用(X±SD) 

*与模型组比较，*P＜0.05、**P＜0.01；△与阳性对照组比较，△P＜0.05。 

实验结果表明，与模型组比较，阳性对照药物和本发明药物的大、中、小剂量组的SGPT、SGOT含量明显降低；阳性对照药物的大、小剂量组和本发明药物大、中、小剂量组的A/G值明显升高；本发明药物大、中、小剂量组血清中羟脯氨酸含量明显降低，阳性对照药物大、中、小剂量组血清中羟脯氨酸含量无明显差异。以上结果表明，本发明药物对慢性肝损伤大鼠的保护作用优于阳性对照药物。 

3、利胆、退黄作用 

3.1利胆作用 

表4本发明药物组合的利胆作用(X±SD) 

*与正常对照组比较，*P＜0.05 **P＜0.01；△与阳性对照组比较，△P＜0.05。 

实验结果表明，与正常组比较，阳性对照药物的大、中剂量组的胆汁量明显增多，而本发明药物大、中、小剂量组的胆汁量明显增多，阳性对照药物小剂量组无明显差异(P＞0.05)；本发明药物与阳性对照药物比较，小鼠胆汁分泌量有显著性增多。 

3.2退黄作用 

表5本发明药物组合物对阻塞性黄疸小鼠的保护作用(X±SD) 

*与正常对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01；△与阳性对照组比较，△P＜0.05。 

实验结果表明，与正常组比较，模型组的血清中SGPT、SB含量明显升高；与模型组比较，阳性对照药物和本发明药物的大、中剂量组以及本发明药物小剂量组的SGPT含量明显降低；本发明药物大、中剂量组的SB含量明显降低。以上试验结果表明，本发明药物对阻塞性黄疸小鼠的保护作用显著优于阳性对照药物。 

3.3对小鼠网状内皮系统对血流中惰性碳粒的吞噬廓清能力的影响 

表6本发明药物组合物对巨噬细胞吞噬功能的影响(X±SD) 

*与正常对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01；△与阳性对照组比较，△P＜0.05。 

实验结果表明，与正常组比较，模型组的K值明显降低(P＜0.01)。与模型组比较，阳性对照药物和本发明药物的大、中剂量组的以及本发明药物小剂量组K值明显增高(P＜0.01)，而阳性对照药物小剂量的作用不明显(P＞0.05)。本发明药物对巨噬细胞的吞噬功能较阳性对照药物有显著性提高。 

以上药效学试验结果表明，本发明药物对免疫性肝损伤小鼠体内的ET和ON水平有显著性降低，抗肝纤维化，能够有效治疗慢性肝炎。对慢性肝损伤大鼠有显著保护作用，有效提高小鼠胆汁分泌量，对阻塞型黄疸型肝损伤小鼠有保护作用，对小鼠网状内皮系统对血流中惰性碳粒的吞噬廓清能力有显著提高。 

试验例二 

1.1一般资料 

选择确诊为慢性乙型肝炎的住院及部分门诊病例200例列为观察对象，随机分为治疗组和对照组。具体分布如下表： 

表7门诊病例分组基本情况 

从上表可以看出，治疗组和对照组在各项基本指标分布上没有显著性差异。 

1.2诊断标准 

参照2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修定的《病毒性肝炎防治方案》和有关慢性乙型病毒性肝炎的诊断标准而制定。中医辨证标准及症状体征量化标准参照《中药新药临床研究指导原则》而制定。 

1.3纳入标准 

①符合乙型病毒性肝炎西医诊断标准者。 

②年龄在18～65岁之间，性别不限。 

③病程在半年以上。 

1.4排除标准 

①合并HAV、HCV、，HDV、HFV感染者。 

②HBV所致的重型肝炎、失代偿期肝硬化和肝癌患者。 

③长期酗酒者、精神病患者及孕妇。 

④合并有心脑血管、呼吸、泌尿和造血系统等严重原发病者。 

⑤18岁以下或65岁以上的患者。 

2治疗方法 

2.1治疗组 

按照实施例1制备的本发明药物组合物，服用量，一次3～4粒，一日3次。 

2.2对照组 

市售肝达康片，服用量，一次8～10片，一日3次。 

观察时间为6个疗程，其中部分病例，可延长疗程至1年。治疗结束后随访6个月。 

观察期间禁止加用对免疫功能和病毒复制有影响的其它药物.如干扰素、胸腺肤、病毒唑、阿昔洛韦等。 

3结果 

3.1观察指标 

观察胁痛、食欲、乏力、腹胀、黄疽、肝脾肿大、舌苔、脉象等.采用积分法记录。肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、血清胆红素(TB)、白蛋白(A)、球蛋白(G)；病原学指标(HBsAg、抗HBs，HBeAg、抗HBe、抗HBe，蛋 

白电泳；肝纤维化指标：透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)和IV型胶原。 

3.2综合疗效评定标准 

完全应答(显效)：ALT复常.HBV-DNA，HBeAg，HBsAg均阴转；部分应答(有效)：ALT复常.HBV-DNA和HBeAg阴转，但HBsAg仍阳性；无应答(无效)：未达到上述指标者。 

3.4总体疗效分析 

治疗中、治疗后未见任何不良反应。 

(1)症状体征：治疗组各组症状均有不同程度的改善P＜0.01；对照组乏力、黄疽、腹胀也有一定改善，P＜0.05；与对照组相比，本发明药物组合物能明显改善患者的胁痛、纳差症状.P＜0.05见表1)。 

表8治疗前后症状、体征积分变化(x±s，n＝100) 

各组治疗前后比较**P＜0.01，*P＜0.05，治疗组与对照组比较 

P＜0.05。 

(2)综合疗效： 

表9综合治疗情况 

治疗组与对照组比较 

P＜0.05。 

从以上结果可以看出，在治疗慢性乙型肝炎的疗效上本发明药物总有效率显著高于阳性对照药物。 

3.5肝功能改变 

血清转氨酶活性对于诊断病毒性肝炎。了解肝细胞损去的程度有一定的参考价值.在乙肝活动时转氨酶常有升高。本发明药物与阳性对照药物对慢性乙型肝炎患者肝功能的改变，结果见下表。 

表10治疗前后肝功能改变(x±s，n＝100) 

注：各组治疗前后比较，*P＜0.05 

从上表可以看出，本发明药物组合物和阳性对照药物对慢性乙型肝炎患者肝功能有显著性改善，本发明药物的效果优于阳性对照药物。 

3.6肝纤维化指标变化 

LN为细胞外基质糖蛋白，是基底膜的主要成分，与纤维化、门静脉高压程度有良好的相关性；HA是细胞外间质的重要成分.对诊断肝硬化的敏感性、特异性较高；同步检测血。清HA，LN，IV型胶原基本能反应肝纤维化的程度。结果见下表： 

表11治疗前后肝纤维化指标变化(x±s，n＝100) 

注：各组治疗前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与阳性对照组比较 

P＜0.05。 

观察结果显示：本发明药物组和阳性对照组病例治疗后.透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、IV型胶原(IVC)等肝纤维化指标均有不同程度的改善。两组患者升高的血清HA，LN，IV型胶原都，较治疗前有显著差异。本发明药物的疗效显著优于阳性对照药物。 

从以上临床试验结果可以看出，本发明药物对慢性乙型肝炎的治疗有较好疗效，且无临床不良反应。 

下面进一步详细说明本发明所述的技术方案，但本发明并不因此而受到任何限制。 

具体实施例

实施例1 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合 并煎液浓缩至相对密度1.20-1.40(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，加入适宜的辅料制备成临床应用的各种制剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、滴丸剂、分散片、泡腾剂、缓释制剂等。 

实施例2 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，装入胶囊，即得。 

实施例3 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，装入胶囊，即得。 

实施例4 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮 

次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，装入胶囊，即得。 

实施例5 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩 

至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀， 

装入胶囊，即得。 

实施例6 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，装入胶囊，即得。 

实施例7 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩 至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，装入胶囊，即得。 

实施例8 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，装入胶囊，即得。 

实施例9 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，装入胶囊，即得。 

实施例10 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合 均匀，制粒，干燥，整粒，加入少量硬脂酸镁，混匀， 

衣，即得。 

实施例11 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，药物细粉与熔融的聚乙二醇4000按照3∶7的比例混合均匀，在70～80℃保温，匀速，滴入冷却的液体石蜡中，沥尽冷却液，干燥，即得滴丸。 

实施例12 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉混合均匀，药物细粉与植物油按照1∶1的比例混合，加入适量助悬剂，混匀，压制成软胶囊，即得。 

实施例13 

以上九味，除冬虫夏草菌丝粉外，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液 浓缩至相对密度1.36-1.38(60℃)，加乙醇使含醇量达到65％，静置24h，取上清液回收乙醇，真空干燥，粉碎，与冬虫夏草菌丝粉及适量淀粉混合均匀，装入胶囊，即得。 

Claims (7)

1.一种治疗慢性迁延性、活动型肝炎的中药药物组合物的制备方法，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备：

2.一种治疗慢性迁延性、活动型肝炎的中药药物组合物的制备方法，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备：

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述原料药的重量配比为：

4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所述中药药物组合物是由下述重量配比的原料药制备而成：

5.如权利要求1-4任一所述方法制备的药物在制备治疗慢性肝损伤药物中的应用。

6.如权利要求1-4任一所述方法制备的药物在制备治疗慢性肝炎药物中的应用。

7.如权利要求1-4任一所述方法制备的药物在制备治疗阻塞型黄疸型肝损伤药物中的应用。