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CN102869656B - 四氢苯并噻吩化合物 - Google Patents

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CN102869656B CN201180021504.6A CN201180021504A CN102869656B CN 102869656 B CN102869656 B CN 102869656B CN 201180021504 A CN201180021504 A CN 201180021504A CN 102869656 B CN102869656 B CN 102869656B
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Abstract

本发明的目的在于提供具有肠道磷酸转运蛋白(NPT-IIb)抑制作用、作为高磷血症的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物。下式(I)的四氢苯并噻吩化合物具有NPT-IIb抑制作用，可以作为高磷血症的预防和/或治疗剂使用。(式中，R1为-O-低级烷基、-低级亚烷基-苯基等，R2和R3相同或不同，为H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基等，或者R2和R3可以与所键合的氮原子成为一体而形成5至7元饱和环状氨基，R4相同或不同，为卤素、低级烷基等，n为0～2)。

Description

四氢苯并噻吩化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、例如高磷血症治疗用药物组合物的有效成分有用的四氢苯并噻吩化合物。
背景技术
磷是维持生命所必需的元素，在各种生物体功能中发挥非常重要的作用。磷主要从食物中以磷酸的形式经消化道摄取，其几乎全部排泄到尿中，由此保持、调节体内的总量。已知在尿的生成过程中，磷酸几乎全部在肾小球中过滤，仅必要量的磷酸在肾小管中再吸收。因此，当肾小球过滤能力随着肾功能衰竭的发展而下降时，磷排泄不充分，从而呈现血清磷浓度的异常上升即高磷血症。
高磷血症引起磷的尿中排泄促进因子FGF-23和甲状旁腺激素(iPTH)的血中浓度上升。iPTH的异常上升属于一种称为甲状旁腺功能亢进的肾功能衰竭并发症，通过骨代谢的活化也会诱发异位性钙化等。可见，高磷血症因其伴随的生物体的代偿作用而成为肾功能下降带来的其他并发症的原因或恶化因素之一。
由此可见，认为诱发各种肾功能衰竭并发症的高磷血症已经成为骨折、骨痛等所致的肾功能衰竭患者的QOL下降、起因于心血管系统钙化的心血管系统疾病所致的肾功能衰竭患者的死亡的重要原因。因此，高磷血症在临床上也成为非常大的问题。
目前，作为高磷血症的治疗，为了抑制从消化道吸收磷，使用磷吸附剂例如以沉淀碳酸钙为代表的各种钙盐制剂、以盐酸司维拉姆为代表的聚合物或者碳酸镧、氢氧化铝、铁制剂等金属盐制剂。但是，这些药剂存在由于需要每天给药数克而导致的服药依从性差、便秘、腹泻等消化系统症状、血清钙浓度上升和各种金属的蓄积等各种问题，因而要求开发这些方面得到改善的新的高磷血症治疗药(例如，参考非专利文献1)。
另一方面，认为存在于消化道和肾小管的刷缘膜上的磷酸转运蛋白参与磷的吸收和排泄。迄今为止已经报道了许多磷酸转运蛋白，其中，在消化道的磷酸吸收中NPT-IIb发挥主要作用，在肾的磷酸再吸收中NPT-IIa发挥主要作用。另外，还报道了这些分子为钠和磷酸的共转运体。因此认为，通过抑制NPT-IIb的功能能够抑制从消化道吸收磷(例如，参考非专利文献2)。
由以上内容暗示，NPT-IIb抑制剂有望成为代替目前在临床上使用的各种磷吸附剂的具有新作用机理的高磷血症治疗药。
专利文献1中，作为具有NPT-IIb抑制作用的化合物，公开了通式(A)表示的化合物，具体而言，也公开了具有四氢苯并噻吩骨架的化合物，但2位和3位的取代基各自与本发明化合物不同。即，在3位的取代基为肼基羰基这一点上与3位的取代基为苯基氨基甲酰基的本发明化合物明显不同。此外，2位的取代基为苯甲酰氨基，但该苯环的取代基中不包括本发明化合物这样的氨磺酰基。
Figure GDA00003152835800021
(式中，A表示5～9元不饱和杂环等，R5表示芳基等，R101与R102一起表示=O，等等，Z表示以下的式(I)、式(ii)或式(iii)表示的化合物。式中的其他符号参考该公报)
Figure GDA00003152835800031
另外，专利文献2和3中，作为具有NPT-IIb抑制作用的化合物，分别公开了具有三唑骨架和喹唑啉酮骨架的化合物，但未公开象本发明化合物这样具有四氢苯并噻吩骨架的化合物。
专利文献4中公开了通式(B)表示的化合物，但未公开象本发明化合物这样、四氢苯并噻吩环的2位的取代基为氨磺酰苯甲酰氨基的化合物。
Figure GDA00003152835800032
(式中，R2表示任选被取代的苯基氨基等，R3表示任选被取代的苯基等，n表示1等。式中的其他符号参考该公报)
专利文献5中公开了例如式(C)等表示的化合物，但未公开具有苯基来代替环丙基作为四氢苯并噻吩环的3位取代基即氨基甲酰基的取代基的化合物和具有氨磺酰基作为四氢苯并噻吩环的2位取代基即苯甲酰氨基的苯环的取代基的化合物。
Figure GDA00003152835800041
专利文献6中公开了例如式(D)等表示的化合物，专利文献7中公开了例如式(E)等表示的化合物，专利文献8中公开了例如式(F)等表示的化合物，但均未公开具有氨磺酰基作为四氢苯并噻吩环的2位取代基即苯甲酰氨基的苯环的取代基的化合物。
Figure GDA00003152835800042
Figure GDA00003152835800043
Figure GDA00003152835800044
专利文献9中公开了例如式(G)等表示的化合物，但未公开具有苯环作为四氢苯并噻吩环的3位取代基即氨基甲酰基的取代基的化合物和具有氨磺酰基作为四氢苯并噻吩环的2位取代基即苯甲酰氨基的苯环的取代基的化合物。
Figure GDA00003152835800051
专利文献10中公开了例如式(H)等表示的化合物，但未公开具有苯基作为四氢苯并噻吩环的3位取代基即氨基甲酰基的取代基的化合物和具有氨磺酰苯基来代替2位取代基即环丁基羰基氨基的环丁基的化合物。
专利文献11中公开了通式(K-a)表示的化合物，但是，首先，在不具有四氢苯并噻吩骨架这一点上就与本发明化合物不同。另外，公开了通式(K-b)表示的化合物，可能含有四氢苯并噻吩骨架，但在2位取代基为经取代的氨基甲酰基这一点上与2位取代基为经取代的羰基氨基的本发明化合物不同，而且，在3位取代基为吡咯烷基羰基氨基这一点上也与3位取代基为苯基氨基甲酰基的本发明化合物不同。
Figure GDA00003152835800053
Figure GDA00003152835800061
(式中，X表示S或O，R1表示-NH(C1-C4烷基)或以下的基团等，
R2表示C1-C10烷基、C3-C8环烷基、苯基、5至7元杂芳基等，k表示2～4的整数，R3表示任选被取代的苯基等，n表示0～4的整数。式中的其他符号参考该公报)
专利文献12中公开了通式(L)表示的化合物，但是，首先，在含有四氢噻吩并[2,3-c]吡啶骨架这一点上就与含有四氢苯并噻吩骨架的本发明化合物不同。另外，未具体公开2位的取代基为苯基氨基羰基的化合物。
(式中，R2表示芳基任选被取代的芳基氨基羰基等。式中的其他符号参考该公报)
专利文献13中公开了式(M-a)或式(M-b)表示的化合物，但未公开具有苯环作为四氢苯并噻吩环的3位取代基即氨基甲酰基的取代基的化合物。
Figure GDA00003152835800071
另外，专利文献4～13中，既未记载也未暗示这些化合物具有NPT-IIb抑制作用或用于高磷血症的预防或治疗。
此外，作为在数据库中已知的化合物，有式(N)、式(O)或式(P)表示的化合物。式(N)或式(O)表示的化合物不具有苯环作为四氢苯并噻吩环的3位取代基即氨基甲酰基的取代基。另外，式(P)表示的化合物与式(I)的化合物不同。而且，既未记载也未暗示这些化合物具有NPT-IIb抑制作用或用于高磷血症的预防或治疗。
Figure GDA00003152835800072
Figure GDA00003152835800081
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/085382号小册子
专利文献2：国际公开第2003/048134号小册子
专利文献3：日本特开2007-131532号公报
专利文献4：国际公开第2009/079373号小册子
专利文献5：国际公开第2007/009661号小册子
专利文献6：国际公开第2006/093518号小册子
专利文献7：国际公开第2006/044826号小册子
专利文献8：国际公开第2006/026619号小册子
专利文献9：国际公开第2005/033102号小册子
专利文献10：国际公开第2005/023818号小册子
专利文献11：国际公开第2009/087564号小册子
专利文献12：国际公开第2004/069149号小册子
专利文献13：美国专利申请公开第2009/0163545号说明书
非专利文献
非专利文献1：“KDIG0Clinical Guideline for the Diagnosis,Evaluation,Prevention,and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineraland Bone Disorder(CKD-MBD)”,KidneyInternational,76,Supplement113(2009)
非专利文献2：Journal of the American Society of Nephrology,20：p2348-2358(2009)
发明内容
本发明提供具有NPT-IIb抑制作用、作为高磷血症的预防和治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。
本发明人对具有NPT-IIb抑制作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，本发明的四氢苯并噻吩化合物作为具有NPT-IIb抑制作用的化合物有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐以及含有式(I)的化合物或其盐及赋形剂的药物组合物。
Figure GDA00003152835800091
式(I)中，
R1为-O-低级烷基、-低级亚烷基-苯基或-低级亚烷基-吡啶基(在此，苯基或吡啶基可以由羧基或被保护的羧基取代)，
R2和R3相同或不同，为H、低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、含氮饱和杂环、-低级亚烷基-芳基或-低级亚烷基-杂芳基(在此，低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和含氮饱和杂环可以被取代)，
或者，R2和R3可以与所键合的氮原子成为一体而形成5至7元饱和环状氨基(在此，5至7元饱和环状氨基可以被取代)，
R4相同或不同，为卤素、低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-NO2或式(II)表示的基团，
Figure GDA00003152835800101
(式(II)中，R41和R42相同或不同，为H、可以被取代的低级烷基，或者R41和R42可以与所键合的氮原子成为一体而形成5至7元饱和环状氨基)
n为0～2，
但是，不包括N-(4-甲氧基苯基)-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺]
另外，本发明涉及式(Ia)的化合物或其盐以及含有式(Ia)的化合物或其盐及赋形剂的药物组合物。
[式(Ia)中，
R1a为-O-低级烷基、-低级亚烷基-苯基或-低级亚烷基-吡啶基(在此，苯基或吡啶基可以被羧基或被保护的羧基取代)，
R2a和R3a相同或不同，为H、低级烷基、环烷基、苯基、吡啶基、-低级亚烷基-苯基或-低级亚烷基-吡啶基(在此，环烷基、苯基或吡啶基可以被羧基或被保护的羧基取代，低级烷基可以被-O-低级烷基、-[CH(-OH)]m-H、羧基或被保护的羧基取代)，
或者，R2a和R3a可以与所键合的N原子成为一体而形成5至7元饱和环状氨基(在此，5至7元饱和环状氨基可以具有取代基)，
R4a为卤素、低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-NO2或式(IIa)表示的基团，
Figure GDA00003152835800111
(式(IIa)中，R41a和R42a相同或不同，为H、可以被取代的低级烷基，或者R41a和R42a可以与所键合的N原子成为一体而形成5至7元饱和环状氨基)
m为1～5，
na为0～2，
但是，不包括N-(4-甲氧基苯基)-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺]
另外，如果没有特别说明，本说明书中某一化学式中的符号也用于其他化学式时，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐或者式(Ia)的化合物或其盐的高磷血症治疗用药物组合物。另外，该组合物包括含有式(I)的化合物或其盐或者式(Ia)的化合物或其盐的高磷血症治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐或者式(Ia)的化合物或其盐在制造高磷血症治疗用药物组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐或者式(Ia)的化合物或其盐在高磷血症治疗中的应用、用于高磷血症治疗的式(I)的化合物或其盐或者式(Ia)的化合物或其盐、以及包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐或者式(Ia)的化合物或其盐的高磷血症治疗方法。需要说明的是，“对象”为需要该预防或治疗的人或其他动物，作为某一方式为需要该预防或治疗的人。
另外，式(Ia)的化合物或其盐包含在式(I)的化合物或其盐中。因此，本说明书中，式(I)的化合物的说明也包括式(Ia)的化合物的说明。
发明效果
式(I)的化合物或其盐或者式(Ia)的化合物或其盐具有NPT-IIb抑制作用，可以作为高磷血症等的预防和/或治疗剂使用。
具体实施方式
“低级烷基”是直链或支链的碳原子数为1～6(以下简记为C1-6)的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。作为再一方式为甲基、乙基。作为又一方式为甲基。
“低级亚烷基”是直链或支链的C1-6的亚烷基，例如为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。作为另一方式为C1-4亚烷基，作为再一方式为亚乙基或亚丙基。作为又一方式为亚甲基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“环烷基”是C3-10的饱和烃环基，可以具有桥键。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式为C3-8环烷基，作为再一方式为C3-6环烷基，作为又一方式为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，作为又一方式为环丙基或环己基。
“芳基”是C6-14的单环～三环式芳香族烃环基，包括与C5-8环烯烃在其双键部位稠合而形成的环基。例如为苯基、萘基、5-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等。作为另一方式为苯基。
“杂环”是指选自下述i)和ii)中的环基：i)含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的3～8元、作为另一方式为5～7元的单环杂环；ii)该单环杂环与选自单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃组成的组中的1个或2个环稠合而形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮中的杂原子的二～三环式杂环。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
作为“杂环”，可以列举以下的方式。
(1)单环式饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式饱和杂环基，例如氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛烷基等；
(b)含有1～3个氮原子以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，例如：硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、
Figure GDA00003152835800131
唑烷基、吗啉基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环基，例如：四氢噻喃基等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，例如：氧硫杂环戊基(オキサチオラニル)等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，例如：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基等；
(2)单环式不饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式不饱和杂环基，例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、二氢三嗪基、氮杂环庚三烯基等；
(b)含有1～3个氮原子以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如：噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、
Figure GDA00003152835800141
唑基、异
Figure GDA00003152835800142
唑基、
Figure GDA00003152835800143
二唑基、
Figure GDA00003152835800144
嗪基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如：噻吩基、硫杂环庚三烯基、二氢二噻喃基、二氢二硫杂环戊二烯基(ヒドロジチオニル)等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体而言有二氢氧杂噻喃基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如：呋喃基、吡喃基、氧杂环庚三烯基、二氧杂环戊烯基(ジオキソリル)等；
(3)稠合多环式饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.2]壬基等；
(b)含有1～4个氮原子以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：三硫杂二氮杂茚基、二氧杂环戊烷并咪唑烷基等；
(c)含有1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：2,6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基等；
(4)稠合多环式不饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、吖啶基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、酞嗪基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基等；
(b)含有1～4个氮原子以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并
Figure GDA00003152835800151
唑基、二氢苯并
Figure GDA00003152835800152
唑基、二氢苯并
Figure GDA00003152835800153
嗪基、苯并
Figure GDA00003152835800154
二唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure GDA00003152835800155
唑基等；
(c)含有1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并噻吩基、苯并二噻喃基、二苯并[b,d]噻吩基等；
(d)含有1～3个硫原子和1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并氧杂噻喃基、吩
Figure GDA00003152835800156
嗪基等；
(e)含有1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并二氧杂环戊烯基(ベンゾジオキソリル)、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、苯并吡喃基、二苯并[b,d]呋喃基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等；
等。
“环状氨基”是指可以部分地具有不饱和键并且可以含有氮、氧、硫的3-8元环的环状胺的一价基团。具体而言，可以列举上述“杂环”中记载的(1)“单环式饱和杂环基”、(2)“单环式不饱和杂环基”中的氮原子形成一价基团的环状氨基。
作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
作为饱和环状氨基，可以列举例如：氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基，作为不饱和环状氨基，可以列举例如：吡咯-1-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、吡咯啉-1-基、咪唑啉-1-基、1,2-二氢嘧啶-1-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基、氮杂环庚三烯-1-基。
作为R2和R3与所键合的氮原子成为一体而形成的5至7元饱和环状氨基的例子，可以列举：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或氮杂环庚烷-1-基。作为另一方式，可以列举：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基。作为再一方式，可以列举：哌嗪-1-基、吗啉-4-基。作为又一方式，可以列举哌嗪-1-基。
作为R41和R42与所键合的氮原子成为一体而形成的5至7元饱和环状氨基的例子，可以列举：吡咯烷-1-基、吗啉-4-基。
“杂芳基”是具有上述的“杂环”的(2)中的芳香环的环基或(4)中的至少一个芳香环作为构成要素的杂环基，可以列举例如：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、唑基、异
Figure GDA00003152835800162
唑基、噻二唑基、
Figure GDA00003152835800163
二唑基、噻吩基、呋喃基等单环式杂芳基，吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并
Figure GDA00003152835800164
唑基、苯并异
Figure GDA00003152835800165
唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等二环式杂芳基，咔唑基、二苯并[b,d]呋喃基、二苯并[b,d]噻吩基等三环式杂芳基。
作为R2和R3中的“杂芳基”的例子，可以列举：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、吡唑基。作为另一方式，可以列举吡啶基。
“含氮饱和杂环”是指象上述的“杂环”的(1)(a)、(1)(b)、(3)(a)和(3)(b)等中记载的基团那样、含有至少一个氮原子并且可以进一步含有选自氧和硫中的杂原子的单环式饱和杂环或稠合多环式饱和杂环。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
作为R2和R3中的“含氮饱和杂环”的例子，可以列举：氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛烷基。作为另一方式，可以列举哌啶基。
“被保护的羧基”可以包括以下基团。
(1)酯化的羧基。具体而言，可以列举：-CO-O-低级烷基、-CO-O-低级烯基、-CO-O-低级炔基、-CO-O-低级亚烷基-O-低级烷基、-CO-O-低级亚烷基-芳基、-CO-O-低级亚烷基-O-芳基等。
(2)酰胺化的羧基。具体而言，可以列举：-CO-NH2、-CO-NH-低级烷基、-CO-N(低级烷基)2、-CO-N(低级烷基)-芳基、-CO-N(低级烷基)-(低级亚烷基-芳基)、-CO-NH-低级亚烷基-OH、-CO-NH-低级亚烷基-CO2H等。
作为另一方式，可以列举-CO-O-甲基、-CO-O-乙基、-CO-O-叔丁基等-CO-O-低级烷基。
本说明书中，“可以被取代”是指未取代或具有1～5个取代基。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
作为R2和R3中的“低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和含氮饱和杂环可以被取代”中的取代基，可以列举例如：卤素；低级烷基；吡啶基；羧基；被保护的羧基；可以被一个或者两个相同或不同的低级烷基取代的氨基；-O-低级烷基；-[CH(-OH)]m-H；-OH。作为另一方式，可以列举：羧基；被保护的羧基。作为再一方式，可以列举羧基。
作为R2和R3与所键合的氮原子成为一体而形成的“5至7元饱和环状氨基”、“吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或氮杂环庚烷-1-基”或“哌嗪-1-基”中的取代基，可以列举例如：卤素；-OH；氧代(=O)；-O-低级烷基；氰基；硝基；环烷基；芳基；杂环；低级亚烷基-芳基；低级亚烷基-杂环；可以被卤素、-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基；羧基；被保护的羧基；-CO-低级烷基。
作为另一方式，可以列举：低级烷基；羧基；被保护的羧基；-CO-低级烷基；芳基。作为再一方式，可以列举：低级烷基；羧基；-CO-低级烷基。作为又一方式，可以列举-CO-低级烷基。
作为R41或R42中的“可以被取代的低级烷基”中的取代基，可以列举-OH。
式(I)的化合物或其盐的某些方式如下所示。
(1-1)R1为-O-低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R1为-O-甲基的化合物或其盐。
(1-2)R1为-低级亚烷基-吡啶基的化合物或其盐。作为另一方式，R1为吡啶-4-基甲基的化合物或其盐。
(1-3)R1为-低级亚烷基-(被羧基或被保护的羧基取代的苯基)的化合物或其盐。作为另一方式，R1为-低级亚烷基-(被羧基取代的苯基)的化合物或其盐。作为再一方式，R1为2-(4-羧基苯基)乙基或3-(4-羧基苯基)丙基的化合物或其盐。作为又一方式，R1为2-(4-羧基苯基)乙基的化合物或其盐。作为又一方式，R1为3-(4-羧基苯基)丙基的化合物或其盐。
(2-1)R2为可以被选自由羧基、被保护的羧基、-OH、吡啶基、羧基苯基和甲氧基羰基苯基组成的组中的一个以上取代基取代的低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R2为被羧基取代的C2-4烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R2为2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基或2-羧基丙烷-2-基的化合物或其盐。
(2-2)R2为可以被选自由羧基和被保护的羧基组成的组中的一个以上取代基取代的环烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R2为被羧基取代的C3-6环烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R2为1-羧基环丙基或4-羧基环己基的化合物或其盐。
(2-3)R2为可以被选自由羧基、被保护的羧基和-O-低级烷基组成的组中的一个以上取代基取代的苯基的化合物或其盐。作为另一方式，R2为被羧基取代的苯基的化合物或其盐。作为再一方式，R2为4-羧基苯基的化合物或其盐。
(2-4)R2为可以被选自由羧基和被保护的羧基组成的组中的一个以上取代基取代的吡啶基的化合物或其盐。
(2-5)R2为2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、2-羧基丙烷-2-基、1-羧基环丙基、4-羧基环己基或4-羧基苯基的化合物或其盐。
(3-1)R3为可以被选自由-O-低级烷基和可以被一个或两个相同或不同的低级烷基取代的氨基组成的组中的一个以上取代基取代的低级烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为甲基、乙基、异丙基、正丙基、2-甲氧基乙基或2-(二异丙基氨基)乙基的化合物或其盐。作为再一方式，R3为甲基、乙基、异丙基或正丙基的化合物或其盐。
(3-2)R3为环烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为环丙基的化合物或其盐。
(3-3)R3为被低级烷基取代的哌啶-4-基的化合物或其盐。作为另一方式，R3为1-(异丙基)哌啶-4-基的化合物或其盐。
(3-4)R3为甲基、乙基、异丙基、正丙基或环丙基的化合物或其盐。
(4-1)n为0的化合物或其盐。
(4-2)n为1、R4为卤素、甲基、-OH、-O-甲基、-NO2、2-羟基乙基氨基、吡咯烷-1-基或吗啉-4-基的化合物或其盐。
(5-1)R2和R3与所键合的氮原子成为一体而为各自可以被一个以上选自由低级烷基、羧基、被保护的羧基、-CO-低级烷基和苯基组成的组中的取代基取代的、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉4-基的化合物或其盐。
(5-2)R2和R3与所键合的氮原子成为一体而为4-乙酰基哌嗪-1-基的化合物或其盐。
(5-3)R2和R3与所键合的氮原子成为一体而为吗啉-4-基的化合物或其盐。
(5-4)R2和R3与所键合的氮原子成为一体而为可以被一个以上选自由羧基和被保护的羧基组成的组中的取代基取代的、哌啶-1-基化合物或其盐。
(6)上述(1-1)～(5-4)记载的基团中的两个以上基团的组合的化合物或其盐。
本发明中，包括上述(6)所述的那样、上述(1-1)～(5-4)中记载的基团中的一个或两个以上基团的组合的化合物或其盐，包括其具体例在内可以列举以下的方式。
(7)n为0的化合物或其盐。
(8)R1为-低级亚烷基-(被羧基或被保护的羧基取代的苯基)的(7)的化合物或其盐。
(9)R1为-低级亚烷基-(被羧基取代的苯基)的(8)的化合物或其盐。
(10)R2为各自被羧基取代的、低级烷基、环烷基或苯基的(9)的化合物或其盐。
(11)R3为低级烷基或环烷基的(10)的化合物或其盐。
(12)R2和R3与所键合的氮原子成为一体而为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或氮杂环庚烷-1-基(这些基团可以被取代)的(9)的化合物或其盐。
(13)R2和R3与所键合的氮原子成为一体而为可以被取代的哌嗪-1-基的(12)的化合物或其盐。
作为本发明中包含的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(3-羧基丙基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(1-羧基环丙基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(1-羧基环丙基)(异丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰](乙基)氨基}苯甲酸、
4-{3-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基丁基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{3-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸、
或它们的盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体的形态记载式(I)的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，从而可能存在基于此而产生的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。
此外，本发明还包括式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)化合物的盐是式(I)化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱形成盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐，铵盐等。
此外，本发明也包括式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene所著的《Green’s Protectivegroups in Organic Synthesis》(有机合成中的保护基)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。在该方法中，在引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此能够得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性的制造方法进行说明。各制造方法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，式(I)的化合物的制造方法不限于以下所示的例子。
(第一制造方法)
之一
Figure GDA00003152835800231
之二
Figure GDA00003152835800232
式(I)的化合物可以通过化合物(1-1a)与化合物(1-1b)的酰胺化反应或者化合物(1-2a)与化合物(1-2b)的磺酰胺化反应而得到。
在该反应中，使用等量或者一方过量的化合物(1-1a)和化合物(1-1b)或者化合物(1-2a)和化合物(1-2b)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～120℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或水以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure GDA00003152835800241
六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure GDA00003152835800242
四氟硼酸盐(TBTU)、溴(三吡咯烷-1-基)
Figure GDA00003152835800243
六氟磷酸盐、1,1’-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、Bop试剂(Aldrich公司，美国)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure GDA00003152835800244
六氟磷酸盐(HBTU)、三氯氧磷、三氯化磷、三苯基膦/N-溴代琥珀酰亚胺等，但是不限于这些，另外，也可以使用负载有缩合剂的聚苯乙烯树脂，例如PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide)(Biotage AB公司，瑞典)。有时使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)对反应是有利的。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。另外，有时使用微波反应装置(Biotage公司)时可使反应顺畅进行。根据情况，为了除去反应结束后的过量的胺，也可以使用负载有异氰酸酯的聚苯乙烯树脂，例如PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Biotage公司，瑞典)等。另外，为了除去反应结束后的过量的羧酸、前述的添加剂，也可以使用负载有季铵盐的聚苯乙烯树脂，例如MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Biotage公司，瑞典)等。
另外，也可以使用将化合物(1-1b)的羧酸或化合物(1-2a)的磺酸转变为反应性衍生物后与胺进行反应的方法。反应性衍生物可以列举例如：将羧酸或磺酸与草酰氯、三氯氧磷、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、以及与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。例如，作为化合物(1-2a)的反应性衍生物，可以列举化合物(1-2a-1)，可以通过该化合物(1-2a-1)与化合物(1-2b)的磺酰胺化反应而得到本发明化合物(I)。
另外，反应性衍生物(1-2a-1)可以如后述的(原料合成2)所示，不经由磺酸(1-2a)而得到。
这些步骤可以参考前述的“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”中记载的酰化、磺酰化的条件、S.R.Sandler和W.Karo所著的“Organic Functional Group Preparations”(第2版，第1卷，美国学术出版社公司，1991年)以及日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”(14卷(2005年)(丸善))等中记载的方法。
(第二制造方法)
之一
Figure GDA00003152835800251
之二
Figure GDA00003152835800252
(式中，L2表示离去基。下同)
上述“之一”中，式(I)的化合物中的、R3为低级烷基、环烷基、含氮饱和杂环、-低级亚烷基-芳基或-低级亚烷基-杂芳基(在此，低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和含氮饱和杂环可以被取代)的化合物可以通过化合物(2-1a)与化合物(2-1b)的胺的烷基化反应而得到。
上述“之二”中，式(I)的化合物中的、R2为低级烷基、环烷基、含氮饱和杂环、-低级亚烷基-芳基或-低级亚烷基-杂芳基(在此，低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基和含氮饱和杂环可以被取代)的化合物可以通过化合物(2-2a)与化合物(2-2b)的胺的烷基化反应而得到。
在此，离去基的例子包括卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(2-1a)和化合物(2-1b)或者化合物(2-2a)和化合物(2-2b)，将它们的混合物在对反应为惰性的溶剂中或无溶剂条件下、在冷却下至加热回流下、优选在0℃至80℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。
这些步骤可以参考前述的“Organic Functional GroupPreparations”、“実験化学講座(第5版)”14卷等中记载的方法。
(第三制造方法)
之一
Figure GDA00003152835800271
之二
Figure GDA00003152835800272
(式中，A1为亚苯基或吡啶二基，A2为低级亚烷基、环烷烃二基、亚苯基或吡啶二基，k为1～6，Ra和Rb相同或不同，为低级烷基)
式(I)的化合物中的、由通式(I-1b)或通式(I-2b)表示的化合物各自可以通过通式(I-1a)或通式(I-2a)表示的化合物的水解来制造。在此，水解反应可以参考前述的“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
此外，具有各种官能团例如羧基、酰胺基、羟基、烷基氨基等的本发明化合物(I)，也可以由如上制造的本发明化合物(I)通过将公知的烷基化、酰化、取代反应、氧化、还原、水解、脱保护、卤化等本领域技术人员通常可以采用的步骤(参考前述的“実験科学講座(第5版)”、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”等)进行任意组合来制造。另外，这些本领域技术人员通常可以采用的步骤也可以适用于制造中间体。
(原料合成1)
步骤1-1表示的步骤是通过使用化合物(3-1)和化合物(3-2)的酯化反应而分别得到化合物(3-3)的步骤。酯化反应可以参考前述的“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
步骤1-2、步骤1-3和步骤1-4表示的步骤分别是通过使用化合物(3-3)和化合物(3-4)、化合物(3-3)和化合物(3-6)以及化合物(3-3)和化合物(3-8)的磺酰胺化反应而分别得到化合物(3-5)、化合物(3-7)和化合物(3-9)的步骤。磺酰胺化反应可以参考第一制造方法的之二来进行。
步骤1-5和步骤1-6表示的步骤分别是通过使用化合物(3-5)和化合物(2-1b)、化合物(3-7)和化合物(2-2b)的胺的烷基化反应而得到化合物(3-9)的步骤。胺的烷基化反应可以参考第二制造方法来进行。
步骤1-7表示的步骤是通过将化合物(3-9)脱保护而得到化合物(1-1b)的步骤。本步骤的脱保护可以应用本领域技术人员通常使用的脱保护条件。例如，可以参考前述的“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”、p573-575等来进行。另外，可以参考第三制造方法通过水解来进行。
步骤1-8表示的步骤是通过使用化合物(3-10)和化合物(3-11)的磺酰胺化反应而得到化合物(1-1b)的步骤。磺酰胺化反应可以参考第一制造方法的之二来进行。
(原料合成2)
Figure GDA00003152835800291
步骤2-1表示的步骤是通过使用化合物(4-1)和化合物(4-2)的酰胺化反应而得到化合物(4-3)的步骤。酰胺化反应可以参考第一制造方法的之一来进行。
步骤2-2所示的步骤是利用Gewald反应通过化合物(4-3)和化合物(4-4)的反应而得到作为Gewald反应的中间体的化合物(4-5)的步骤。另外，步骤2-3表示的步骤是通过化合物(4-5)与硫的反应得到作为噻吩衍生物的化合物(1-1a)的步骤。在该反应中，通过将化合物(4-3)与化合物(4-4)的混合物或者化合物(4-5)与硫的混合物分别在对反应为惰性的溶剂中、在碱的存在下、在室温～加热下通常搅拌0.1小时～5天来进行。需要说明的是，步骤2-2和步骤2-3也可以同时进行。即，也可以通过将化合物(4-3)、化合物(4-4)和硫的混合物在对反应为惰性的溶剂中、在碱的存在下、在室温～加热下通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合溶剂。作为碱，没有特别限制，可以列举吗啉等有机碱。这些步骤可以参考McKibben,B.P.,et al.,Tetrahedron Lett.,40:5471,(1999)等中记载的方法。
步骤2-4表示的步骤是通过使用化合物(1-1a)和化合物(4-6)的酰胺化反应得到化合物(1-2a-1)的步骤。酰胺化反应可以参考第一制造方法的之一来进行。
另外，化合物(2-1a)或化合物(2-2a)可以各自通过使用化合物(1-2a-1)和化合物(3-4)或者化合物(1-2a-1)和化合物(3-6)的磺酰胺化反应而得到。磺酰胺化反应可以参考第一制造方法的之二来进行。
(原料合成3)
Figure GDA00003152835800311
(式中，Rc表示R2或R2中芳基或环烷基上容许的取代基，Boc表示叔丁基-O-CO-)
步骤3-1表示的步骤是通过化合物(5-1)和化合物(5-2)的胺的烷基化反应得到化合物(1-2b-1)的步骤。胺的烷基化反应可以参考第二制造方法来进行。
步骤3-2表示的步骤是通过化合物(5-3)和化合物(5-2)的还原氨基化反应得到化合物(1-2b-2)的步骤。还原氨基化反应可以参考A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor所著的“Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations II”第2卷、Elsevier Pergamon、2005年或前述的“実験化学講座(第5版)”等来进行。
步骤3-3表示的步骤是通过化合物(5-4)的还原氨基化及与其接续的Boc化反应得到化合物(5-5)的步骤。Boc化反应可以参考前述的“Protective Groups in Organic Synthesis”来进行。
步骤3-4表示的步骤是通过使化合物(5-5)的Boc脱离而得到化合物(1-2b-3)的步骤。Boc的脱离可以参考前述的“Protective Groups inOrganic Synthesis”来进行。
(原料合成4)
Figure GDA00003152835800321
(式中，Z表示被保护的羧基)
步骤4-1表示的步骤是通过化合物(6-1)和化合物(6-2)的Horner-Wadsworth-Emmons反应得到化合物(6-3)的反应。在该反应中，将化合物(6-1)和化合物(6-2)的混合物在对反应为惰性的溶剂中、在碱的存在下、在冷却下至加热回流下、优选0℃至80℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。作为碱的例子，可以列举：甲醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、双(三甲基硅基)氨基锂等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢化钠等无机碱。这些步骤可以参考W.S.Wadsworth,Jr.,W.D.Emmons所著的Journalof American Chemical Society,1961,83：1733等中记载的方法。
步骤4-2表示的步骤是通过化合物(6-3)的加氢反应得到化合物(6-4)的反应。加氢反应可以参考M.Hudlicky所著的“Reductions inOrganic Chemistry,第二版(ACSmonograph:188)”，ACS，1996年；前述的“実験化学講座(第5版)”19卷(2005年)等中记载的方法。
步骤4-3表示的步骤是通过化合物(6-5)与化合物(6-6)的Claisen-Schmidt反应得到化合物(6-7)的反应。Claisen-Schmidt反应可以参考J.march所著的“Advanced Organic Chemistry,第四版”、WileyInterscience、1992年等中记载的方法。
步骤4-4表示的步骤是通过化合物(6-7)的加氢反应得到化合物(6-8)的反应。加氢反应可以参考C.W.Jefford所著的TetrahedronLetter,1994,35：4759等中记载的方法。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过普通的外消旋体光学拆分法(例如，形成与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶或者使用手性柱等的层析等)得到。另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验来确认。
试验例1：大鼠NPT-IIb表达细胞的33P磷酸摄取抑制作用
大鼠NPT-IIb表达细胞的制作
以大鼠小肠cDNA文库为模板，依照常规方法通过PCR将大鼠NPT-IIb ORF克隆到p3×FLAG-CMV-10中。然后，将克隆的大鼠NPT-IIb表达质粒转染到293细胞中，使用G418获取大鼠NPT-IIb稳定表达细胞株。
大鼠NPT-IIb表达细胞中的磷酸摄取抑制评价体系
将大鼠NPT-IIb表达细胞播种到96孔板中，并温育过夜。除去培养基，用缓冲液A(137mM N-甲基-D-葡糖胺、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、10mM HEPES(用HCl调节pH到7.4))清洗后，添加缓冲液B(137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgCl2、0.1mMKH2PO4、10mM HEPES(用KOH调节pH到7.4))。然后，将评价浓度的10倍浓度的化合物用缓冲液B稀释来制备，并进行添加。在CO2培养箱中温育后，添加含有50μCi/mL的33P的缓冲液B，再次在CO2培养箱中温育。反应后除去缓冲液，用缓冲液C(137mM NaCl，10mMTris/HCl，pH7.2)清洗，然后添加マイクロシンチ-20，利用トップカウント测定33P摄取。抑制率由下式求出。
抑制率(%)=(1-(药物处理孔的33P摄取)/(DMSO添加孔的33P摄取))×100
对于若干式(I)的化合物，将1μM药效评价浓度下的大鼠NPT-IIb抑制作用示于表1中。其中，Ex表示后述的实施例编号(下同)。
[表1]
EX 大鼠NPT-IIb抑制率(%)
2 83
4 82
5 87
10 42
12 76
14 71
17 75
21 85
23 86
25 52
27 58
29 51
34 80
58 65
70 83
102 87
109 52
试验例2：32P磷酸经口负荷大鼠的血中放射活性上升抑制作用(磷酸吸收抑制作用)
将Wistar系雄性大鼠(6-7周龄)断食24小时后，用作实验动物。化合物以浓度为0.6mg/mL的方式悬浊或溶解到溶剂中使用。以3mg/kg的用量对化合物给用组的动物强制经口给用化合物。以5mL/kg的用量对标准组的动物给用不含化合物的溶剂。化合物给用或溶剂给用5分钟后，以7.2mL/kg的用量经口给用含32P磷酸水溶液(8.3mM NaH2PO4)，15分钟和30分钟后从眶窦采血并收集血清。用液体闪烁计数器测定0.1mL血清中的放射活性。由测定值计算AUC0-30min，作为磷酸吸收计数。由所得到的计算值利用下式求出磷酸吸收抑制率。
磷酸吸收抑制率(%)=(1-化合物给用组磷酸吸收计数/标准组磷酸吸收计数)×100
结果确认：若干式(I)的化合物具有抑制从肠道吸收磷酸的作用。对于若干式(I)的化合物，将3mg/kg的药效评价用量下的磷酸吸收抑制率示于表2中。
[表2]
EX 磷酸吸收抑制率(%)
2 ≥60
4 ≥60
12 ≥60
14 47
23 ≥60
34 ≥60
58 ≥60
102 ≥60
上述试验的结果是，在若干式(I)的化合物中确认到NPT-IIb抑制作用和抑制从肠道吸收磷酸的作用。因此，式(I)的化合物可以用于高磷血症等的治疗等。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域通常使用的赋形剂即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝酸镁等混合。组合物可以依照常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除含有惰性稀释剂以外，可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，有例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类或者Polysorbate80(药典名)等。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如经过除菌过滤器的过滤、配合杀菌剂或照射来进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浊到无菌水或者无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括：软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ローション剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举：聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇(Lauromacrogol)、倍半油酸脱水山梨糖醇等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固态、液态或半固态的物质，可以通过现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剂)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，该给药量可以一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜给药剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg的量一天一次或分为多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
式(I)的化合物或其盐可以与前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例记载的化合物。另外，原料化合物的制造方法分别示于制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或者对本领域技术人员显而易见的方法来制造。
另外，实施例、制造例和后述的表中，有时使用以下的缩略语。Pr：制造例编号、Ex：实施例编号、Structure：结构式、Syn：制造法(数字表示该实施例化合物通过与该实施例编号的化合物同样的制造法制造)、Data：理化数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，如果没有特别说明则表示(M+H)+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，如果没有特别说明则表示(M-H)-)、EI：质谱分析中的m/z值(电离法EI，如果没有特别说明则表示(M)+)、FAB+：质谱分析中的m/z值(电离法FAB，如果没有特别说明则表示(M+H)+)、FAB-：质谱分析中的m/z值(电离法FAB，如果没有特别说明则表示(M-H)-)、APCI+：质谱分析中的m/z值(电离法APCI，如果没有特别说明则表示(M+H)+)、APCI/ESI+：质谱分析中的m/z值(同时进行电离法APCI和ESI，如果没有特别说明则表示(M+H)+)、APCI/ESI-：质谱分析中的m/z值(同时进行电离法APCI和ESI，如果没有特别说明则表示(M-H)-)、CI+：质谱分析中的m/z值(电离法CI，如果没有特别说明则表示(M+H)+)、NMR：DMSO-d6中的1H NMR中的峰的δ(ppm)、s：单峰(光谱)、d：双峰(光谱)、t：三重峰(光谱)、q：四重峰(光谱)、br：宽峰(光谱)(例：br s)、m.p.：熔点。
结构式中的HCl表示该化合物以盐酸盐的形式分离。
另外，为方便起见，将浓度mol/L用M表示。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
制造例1
(1)在冰冷却下向(4-硝基苄基)膦酸二乙酯50.3g和甲醇500mL的混合物中滴加甲醇钠的甲醇溶液(约5mol/L、73.7mL)，并在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下用1小时向反应混合物中滴加4-甲酰基苯甲酸甲酯30.6g和甲醇300mL的混合物，滴加后在室温下搅拌15小时。滤取析出物，得到作为黄白色固体的4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯48.8g。EI：283
(2)向4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯48.8g、THF600mL和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)200mL的混合物中添加10%钯/炭(用55%H2O润湿)10.0g，并在氢气气氛下(1个大气压)在室温下搅拌8小时。将反应容器内用氩气置换后，用硅藻土(セライト)层过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩，向残渣中添加水1000mL并在室温下搅拌30分钟。滤取析出物，得到作为白色固体的4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯43.3g。
制造例2
(1)在室温下向1-(4-硝基苯基)乙酮16.5g、4-甲酰基苯甲酸甲酯16.4g和乙醇100mL的混合物中滴加哌啶4.0mL，并在加热回流下搅拌8小时。滤取析出物，得到米黄色固体24.6g作为粗产物。将粗产物悬浮到乙醇100mL中，并在加热回流下搅拌6小时。滤取析出物，得到作为米黄色固体的4-[3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯24.0g。ESI+：312
(2)在氩气气氛下、在冰冷却下向4-[3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯5.0g和甲醇150mL的混合物中滴加浓硫酸5.0mL。在氩气气氛下、在冰冷却下向反应混合物中添加钯/炭。在室温下置换为氢气(三个大气压)后，在室温下搅拌24小时。用硅藻土层过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩。在冰冷却下向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液进行中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿)纯化，得到作为粉红色油的4-[3-(4-氨基苯基)丙基]苯甲酸甲酯2.9g。
制造例3
在冰冷却下向4-[2-(4-氨基苯基)乙基]苯甲酸甲酯43.9g、氰基乙酸22.3g和DMF150mL的混合物中在室温下添加EDCI盐酸盐49.5g。在室温下搅拌24小时后，在室温下向反应混合物中添加水450mL。在室温下剧烈搅拌30分钟后，滤取析出物，得到白色固体4-(2-{4-[(氰基乙酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯54.2g。
制造例4
在冰冷却下向4-[3-(4-氨基苯基)丙基]苯甲酸甲酯16.0g、氰基乙酸7.70g和DMF50mL的混合物中添加EDCI盐酸盐17.1g。在室温下搅拌18小时后，在室温下向反应混合物中添加水200mL。在室温下剧烈搅拌30分钟后，滤取析出物，得到作为米黄色固体的4-(3-{4-[(氰基乙酰基)氨基]苯基}丙基)苯甲酸甲酯19.3g。
制造例5
(1)在室温下向4-(2-{4-[(氰基乙酰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯54.0g、环己酮50.0mL和甲苯300mL的混合物中滴加吗啉15.0mL。在反应装置上安装Dean-Stark型脱水管，将反应混合物在120℃下搅拌3小时。接着，将反应混合物在加热回流下再搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温后，减压浓缩。再向残渣中添加异丙醚200mL，并搅拌14小时。滤取析出的固体，得到米黄色固体4-[2-(4-{[氰基(环己叉基)乙酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯53.2g。ESI+：403
(2)在室温下向4-[2-(4-{[氰基(环己叉基)乙酰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯53.2g、硫4.5g和DMF80mL的混合物中滴加吗啉12.0mL。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和食盐水并用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加异丙醇使其悬浊。滤取析出的固体，得到米黄色固体4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯43.1g。
制造例6
在冰冷却下将4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯43.0g、三乙胺14.0mL和二氯甲烷430mL的混合物滴加到3-(氯磺酰)苯甲酰氯24.8g和二氯甲烷215mL的混合物中，并在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用乙醇洗涤，得到作为黄色固体的4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯59.5g。
制造例7
(1)在室温下向4-(3-{4-[(氰基乙酰基)氨基]苯基}丙基)苯甲酸甲酯19.3g、环己酮18mL和甲苯100mL的混合物中滴加吗啉5.0mL。在反应装置上安装Dean-Stark型脱水管，将反应混合物在加热回流下搅拌8小时。将反应混合物冷却到室温，然后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(正己烷-氯仿和乙酸乙酯-氯仿)纯化，得到红褐色无定形物质4-[3-(4-{[氰基(环己叉基)乙酰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯作为粗产物。ESI+：417
(2)将(1)中得到的粗产物4-[3-(4-{[氰基(环己叉基)乙酰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯、硫2.0g、吗啉5.0mL和DMF10mL的混合物在50℃下搅拌1小时。将反应液自然冷却后，向残渣中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(乙酸乙酯-氯仿)纯化，得到作为红褐色无定形物质的4-[3-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯21.7g。
制造例8
在冰冷却下向4-[3-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯3.34g、三乙胺2.2mL和二氯甲烷40mL的混合物中添加3-(氯磺酰)苯甲酰氯2.2g和二氯甲烷10mL的混合物，并在室温下搅拌7小时。将反应混合物减压浓缩，并将残渣悬浊到乙醇中。滤取析出物，得到作为黄色固体的4-[3-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯1.42g。
制造例9
在室温下向环丙胺3.35g、乙酸1.0mL、三乙酰氧基硼氢化钠9.34g和1,2-二氯乙烷30mL的混合物中滴加4-氧代环己烷甲酸乙酯5.00g。在室温下搅拌14小时后，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止。向反应混合物中添加氯仿进行萃取后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(氨水-甲醇-氯仿)纯化，得到作为无色油状物质的4-(环丙胺)环己烷甲酸乙酯5.62g。
制造例10
将反式4-氨基环己烷甲酸25.6g悬浊到甲醇150mL中，在冰冷却下滴加亚硫酰氯15.7mL。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩，并将残渣悬浊到异丙醚中。滤取析出物，得到作为白色固体的反式4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐34.4g。
制造例11
(1)将反式4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐1.30g、乙酸钠1.65g、丙酮5.2mL、乙酸1.3mL和1,2-二氯乙烷13mL的混合物在室温下搅拌30分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠4.28g，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加碳酸钾4.64g、水10mL，在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到无色油状物。向所得油状物中添加焦碳酸二叔丁酯2.93g和1,4-二氧杂环己烷13mL，并在室温下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的反式4-[(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基]环己烷甲酸甲酯1.46g。ESI+：300
(2)向反式4-[(叔丁氧羰基)(异丙基)氨基]环己烷甲酸甲酯1.8g和乙酸乙酯20mL的混合物中添加4.0M氯化氢/乙酸乙酯溶液20mL，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，得到作为无色固体的反式4-(异丙基氨基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐1.18g。
制造例12
将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯2.00g、异丙基胺1.55g和DMF10mL的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到作为无色固体的3-[(异丙基氨基)甲基]苯甲酸甲酯1.20g。
制造例13
在冰冷却下向3-(氯磺酰)苯甲酰氯23.9g、吡啶7.9mL和二氯甲烷100mL的混合物中滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙醇14mL，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加水并用氯仿萃取，将有机层减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色固体的3-(氯磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯29.4g。
制造例14
将反式4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐604mg、三乙胺0.90mL和二氯甲烷10mL的混合物在室温下搅拌30分钟，依次添加吡啶10mL和3-(氯磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.00g，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的3-{[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.27g。
制造例15
将3-{[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯450mg、碘乙烷0.15mL、碳酸钾422mg和DMF4.5mL的混合物在65℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取后，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色油状物。向所得到的油状物中添加四丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液(1.0M、2.0mL)和THF4.5mL，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加0.2M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.2M盐酸、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到作为无色固体的3-{乙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸355mg。
制造例16
在室温下向3-{[反式4-(甲氧基羰基)环己基]磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.00g和DMF10mL的混合物中添加2-溴乙基甲基醚0.63g和碳酸钾0.94g，并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，然后添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，向所得到的残渣和THF10mL的混合物中添加TBAF的THF溶液(1.0M、4.0mL)，并在室温下搅拌3小时。再次加入TBAF的THF溶液(1.0M、2.0mL)，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释后，依次用0.2M盐酸、水和饱和食盐水洗涤。所得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到作为无色非晶固体的3-{[反式4-(甲氧基羰基)环己基](2-甲氧基乙基)氨磺酰}苯甲酸915mg。
制造例17
(1)将反式4-(异丙基氨基)环己烷甲酸甲酯盐酸盐734mg、三乙胺0.90mL和二氯甲烷10mL的混合物在室温下搅拌30分钟，依次添加吡啶10mL和3-(氯磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.00g，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为淡黄色固体的3-{异丙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯311mg。ESI+：484
(2)将3-{异丙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯305mg、TBAF的THF溶液(1.0M、1.0mL)和THF3.0mL的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加0.2M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.2M盐酸、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到作为无色固体的3-{异丙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸240mg。
制造例18
(1)将3-(氯磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.00g、环丙胺1.2mL和吡啶20mL的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1.0M盐酸、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到作为淡黄色油状物的3-(环丙基氨磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.12g。EI：341
(2)将3-(环丙基氨磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.12g、4-溴丁酸乙酯1.45g、碳酸钾2.57g和DMF21mL的混合物在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的3-[环丙基(4-乙氧基-4-氧代丁基)氨磺酰]苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.48g。ESI+：456
(3)将3-[环丙基(4-乙氧基-4-氧代丁基)氨磺酰]苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.48g、TBAF的THF溶液(1.0M、10mL)和THF25mL的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加0.2M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.2M盐酸、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到作为无色固体的3-[环丙基(4-乙氧基-4-氧代丁基)氨磺酰]苯甲酸1.87g。
制造例19
(1)将1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯盐酸盐774mg、三乙胺1.4mL和二氯甲烷15mL的混合物在室温下搅拌30分钟，依次添加吡啶15mL和3-(氯磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.50g，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.80g。
(2)将3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯450mg、碘丙烷0.22mL、碳酸钾451mg和DMF4.5mL的混合物在65℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取后，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到淡黄色油状物。向所得到的油状物中添加TBAF的THF溶液(1.0M、2.0mL)和THF4.5mL，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加0.2M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.2M盐酸、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到作为无色油状物的3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基](异丙基)氨磺酰}苯甲酸319mg。
制造例20
将3-(氯磺酰)苯甲酸2.00g、4-氨基苯甲酸甲酯1.37g和吡啶20mL的混合物在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到作为桃色固体的3-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰}苯甲酸665mg。
制造例21
(1)将3-(氯磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.50g、4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯772mg和吡啶15mL的混合物在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物的3-{[4-(甲氧基羰基)苯基](甲基)氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.54g。ESI+：450
(2)将3-{[4-(甲氧基羰基)苯基](甲基)氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.5g、TBAF的THF溶液(1.0M、7.0mL)和THF15mL的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加0.2M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.2M盐酸、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到作为无色固体的3-{[4-(甲氧基羰基)苯基](甲基)氨磺酰}苯甲酸1.11g。
制造例22
向3-(氯磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.04g和吡啶10mL的混合物中添加4-氨基苯甲酸甲酯512mg，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加10%柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为白色固体的3-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯1.25g。
制造例23
在冰冷却下向3-(氯磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.09g和二氯甲烷20mL的混合物中添加2-氨基苯甲酸甲酯982mg和吡啶2.10mL，并在室温下搅拌15小时。向反应混合物中添加10%柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物质的2-{[(3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}苯基)磺酰]氨基}苯甲酸甲酯2.61g。
制造例24
向3-(氯磺酰)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.0g和二氯甲烷40mL的混合物中添加吡啶5.0mL、6-氨基烟酸甲酯1.0g和N,N-二甲基吡啶-4-胺761mg，并在室温下搅拌14小时。将反应混合物减压浓缩，然后向残渣中添加10%柠檬酸水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色粉末的6-{[(3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}苯基)磺酰]氨基}烟酸甲酯1.8g。
制造例25
(1)向3-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯320mg和乙腈5mL的混合物中添加碳酸钾203mg和碘乙烷0.119mL。在70℃下搅拌5小时后，再添加碳酸钾102mg、碘乙烷0.059mL，并在70℃下搅拌10小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物质的3-{乙基[4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯334mg。ESI+：464
(2)向3-{乙基[4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰}苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯330mg和THF5.0mL的混合物中添加TBAF的THF溶液(1.0M、1.42mL)，并在室温下搅拌15小时。向反应混合物中添加0.1M盐酸水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层用0.1M盐酸水溶液、10%柠檬酸水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到作为白色固体的3-{乙基[4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰}苯甲酸238mg。
制造例26
(1)向6-{[(3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}苯基)磺酰]氨基}烟酸甲酯500mg和DMF10mL的混合物中添加1-碘丙烷0.300mL、碳酸钾522mg，并在80℃下搅拌5小时。将反应混合物自然冷却后，添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(氯仿-乙酸乙酯)纯化，得到作为无色油状物质的6-{丙基[(3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}苯基)磺酰]氨基}烟酸甲酯200mg。ESI+：479
(2)向6-{丙基[(3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}苯基)磺酰]氨基}烟酸甲酯175mg和THF5mL的混合物中滴加TBAF的THF溶液(1M、0.750mL)，并在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加0.1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，进行减压干燥，由此得到作为无色粉末的3-{[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基](丙基)氨磺酰}苯甲酸110mg。
制造例27
在氩气气氛下、在冰冷却下向1-异丙基哌啶-4-胺1.06g、碳酸钾1.00g和DMF5.0mL的混合液中滴加4-溴丁酸乙酯0.70g和DMF2.0mL的混合物，并用DMF3.0mL洗涤。在室温下搅拌96小时后，将反应混合物减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(氨水-甲醇-氯仿)纯化，得到作为黄色油状物质的4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]丁酸乙酯0.47g。
制造例28
向2-氰基-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺和DMF20mL的混合物中添加环己酮2.45g、硫880mg和吗啉2.18mL，并在50℃下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为淡黄色固体的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺2.0g。
制造例29
在冰冷却下向氰基乙酸18.0g和草酰氯25mL的混合物中添加DMF0.07mL和二氯甲烷10mL，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩后，向残渣中添加甲苯，并再次减压浓缩。重复该操作，除去过量的氯化氢和草酰氯。在冰冷却下将所得到的粗产物和二氯甲烷50mL的混合物添加到1M氢氧化钠水溶液80mL、二氯甲烷300mL和4-(吡啶-4-基甲基)苯胺14.3g的混合物中。在试剂混合时适时添加1M氢氧化钠水溶液进行调节，以使反应溶液保持碱性。在室温下搅拌30分钟后，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用乙醇重结晶，得到作为淡黄色固体的2-氰基-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]乙酰胺10.2g。
制造例30
在室温下向2-氰基-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]乙酰胺5.02g和DMF30mL的混合物中添加环己酮2.0g、硫720mg和吗啉1.78mL，并在50℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残渣悬浊于乙醇中。滤取析出物，得到作为米黄色固体的2-氨基-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺1.15g。
分别使用对应的原料，与制造例9的方法同样地制造制造例9-1的化合物，与制造例15的方法同样地制造制造例15-1和15-2的化合物，与制造例18的方法同样地制造制造例18-1的化合物，与制造例19的方法同样地制造制造例19-1至19-3的化合物，与制造例22的方法同样地制造制造例22-1的化合物，与制造例23的方法同样地制造制造例23-1的化合物，与制造例25的方法同样地制造制造例25-1至25-3的化合物，与制造例26的方法同样地制造制造例26-1至26-3的化合物，与制造例27的方法同样地制造制造例27-1的化合物。后述表中示出制造例化合物的结构和理化数据。
实施例1
将3-{乙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸319mg、草酰氯0.10mL、二氯甲烷2.5mL和DMF1滴的混合物在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。将所得到的粗产物和二氯甲烷2.5mL的混合物添加到吡啶0.050mL、4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg和二氯甲烷2.5mL的混合物中，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为黄色泡状固体的4-(2-{4-[({2-[(3-{乙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯320mg。
实施例2
将4-(2-{4-[({2-[(3-{乙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯300mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.5mL和乙醇3.0mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩后，向所得到的残渣中依次添加水、柠檬酸300mg、二氯甲烷，并滤取析出物。将滤液分离出有机层并减压蒸馏。将先前取得的固体与滤液的浓缩物混合，并将混合物用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化。粗产物用乙醚洗涤，得到作为淡黄色晶体的4-{2-[4-({[2-({3-[(反式4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸203mg。
实施例3
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯300mg、4-(环丙基氨基)环己烷甲酸乙酯298mg和二氯甲烷3.0mL的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后，残渣用硅胶柱层析法(仅氯仿)纯化，得到作为黄色粉末固体的4-(2-{4-[({2-[(3-{环丙基[4-(乙氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯314mg。
实施例4、实施例5
将4-(2-{4-[({2-[(3-{环丙基[4-(乙氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯300mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.0mL和乙醇3.0mL的混合物加热回流3天。将反应混合物减压浓缩，残渣用1.0M盐酸中和，然后滤取析出物。所得到的固体用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，得到4-{2-[4-({[2-({3-[(反式4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸(高极性级分)和4-{2-[4-({[2-({3-[(顺式4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸(低极性级分)。将各级分利用乙酸乙酯-己烷进行悬浊，分别得到作为无色结晶的4-{2-[4-({[2-({3-[(反式4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸(实施例4)114mg和4-{2-[4-({[2-({3-[(顺式4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸(实施例5)56mg。
实施例6
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(环丙基氨磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg、溴乙酸乙酯95mg、碳酸钾105mg和DMF2.5mL的混合物在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为淡黄色固体的4-{2-[4-({[2-({3-[环丙基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯218mg。
实施例7
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(环丙基氨磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg、5-溴戊酸甲酯111mg、碳酸钾105mg和DMF2.5mL的混合物在80℃下搅拌过夜。再添加四丁基碘化铵42mg，并在100℃下搅拌3小时。再添加5-溴戊酸甲酯370mg、四丁基碘化铵140mg和碳酸钾262mg，并在100℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为淡黄色固体的4-{2-[4-({[2-({3-[环丙基(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯213mg。
实施例8
将4-{2-[4-({[2-({3-[(4-乙氧基-4-氧代丁基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯200mg、碘乙烷0.050mL、碳酸钾113mg和DMF2.0mL的混合物在60℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为黄色固体的4-{2-[4-({[2-({3-[(4-乙氧基-4-氧代丁基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯137mg。
实施例9
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg、3-(甲基氨基)丙酸叔丁酯125mg和二氯甲烷2.5mL的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为淡黄色泡状固体的4-{2-[4-({[2-({3-[(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯209mg。
实施例10
将4-{2-[4-({[2-({3-[(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯200mg、三氟乙酸2.0mL和二氯甲烷2.0mL的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，向所得到的粗产物中添加5.0M氢氧化钠水溶液0.50mL和乙醇2.0mL，并加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，向所得到的残渣中添加水和柠檬酸(500mg)，并用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化。粗产物用乙酸乙酯洗涤，得到作为无色结晶的4-{2-[4-({[2-({3-[(2-羧基乙基)(甲基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸135mg。
实施例11
将3-[环丙基(4-乙氧基-4-氧代丁基)氨磺酰]苯甲酸3.00g、草酰氯0.70mL和二氯甲烷33mL、DMF1滴的混合物在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。将所得到的粗产物和二氯甲烷33mL的混合物添加到吡啶0.70mL、4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯3.33g和二氯甲烷33mL的混合物中，并在室温下搅拌2小时。反应混合物依次用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)和使用NH硅胶的柱层析法(乙酸乙酯)纯化。所得到的固体用乙醇洗涤，得到作为淡黄色固体的4-{2-[4-({[2-({3-[环丙基(4-乙氧基-4-氧代丁基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯4.82g。
实施例12
(1)将4-{2-[4-({[2-({3-[环丙基(4-乙氧基-4-氧代丁基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯4.82g、1.0M氢氧化钠水溶液20mL和乙醇20mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用ODS柱层析法(乙腈-水)纯化。向粗产物中依次添加1.0M盐酸和二氯甲烷，并滤取析出物。向所得到的固体中添加1.0M氢氧化钠水溶液使其溶解，并用ODS柱层析法(乙腈-水)纯化。将生成物冷冻干燥，得到作为黄色粉末固体的4-{2-[4-({[2-({3-[(3-羧基丙基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸的钠盐1.86g。ESI+：730
(2)向(1)中所得到的4-{2-[4-({[2-({3-[(3-羧基丙基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸的钠盐927mg和水9.3mL的混合物中添加1.0M盐酸3.0mL，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加二氯甲烷9.3mL，然后滤取结晶。所得到的结晶用乙醇洗涤，得到无色结晶。将所得到的结晶168mg在乙腈16mL中在加热回流下搅拌20小时，得到作为无色结晶的4-{2-[4-({[2-({3-[(3-羧基丙基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸158mg。
实施例13
(1)将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯600mg、1-氨基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐390mg、三乙胺0.27mL和二氯甲烷6.0mL的混合物在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为淡黄色固体的4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基]氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯523mg。ESI+：730
(2)将4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基]氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯250mg、碘乙烷0.081mL、碳酸钾142mg和DMF2.5mL的混合物在60℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为黄色固体的4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基](乙基)氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯243mg。
实施例14
将4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基](乙基)氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯237mg、5.0M氢氧化钠水溶液0.5mL和乙醇2.4mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中依次添加水、柠檬酸、二氯甲烷和THF。分离有机层后，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化。所得到的粗产物用乙醚洗涤，得到作为淡黄色结晶的4-{2-[4-({[2-({3-[(1-羧基环丙基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸142mg。
实施例15
将3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基](异丙基)氨磺酰}苯甲酸307mg、草酰氯0.10mL、二氯甲烷2.5mL和DMF1滴的混合物在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。将所得到的粗产物和二氯甲烷2.5mL的混合物添加到吡啶0.050mL、4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg和二氯甲烷2.5mL的混合物中，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为黄色泡状固体的4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基](异丙基)氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯279mg。
实施例16
将4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基](异丙基)氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯290mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.5mL和乙醇2.9mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中依次添加水、柠檬酸、二氯甲烷和THF。分离有机层后，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化。所得到的粗纯化物用乙醚洗涤，得到作为淡黄色固体的4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基](异丙基)氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸169mg。
实施例17
将4-(2-{4-[({2-[(3-{[1-(乙氧基羰基)环丙基](异丙基)氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}乙基)苯甲酸137mg、5.0M氢氧化钠水溶液0.5mL和乙醇1.4mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中依次添加水、柠檬酸、二氯甲烷和THF。分离有机层后，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化。所得到的粗产物用乙醚洗涤，得到作为淡黄色结晶的4-{2-[4-({[2-({3-[(1-羧基环丙基)(异丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸74mg。
实施例18
向4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯100mg和DMF2mL的混合物中添加3-{[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基](丙基)氨磺酰}苯甲酸105mg、HATU110mg、N-乙基二异丙基胺0.060mL，并在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到作为淡褐色粉末的6-[{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰}(丙基)氨基]烟酸甲酯110mg。
实施例19
(1)将3-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰}苯甲酸347mg、草酰氯0.090mL、二氯甲烷3.0mL和DMF1滴的混合物在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。将所得到的粗产物和二氯甲烷3.0mL的混合物添加到吡啶0.070mL、4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯300mg和二氯甲烷3.0mL的混合物中，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为黄色泡状固体的4-({[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰}氨基)苯甲酸甲酯505mg。ESI+：752
(2)将4-({[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰}氨基)苯甲酸甲酯350mg、异丙碘0.070mL、碳酸钾193mg和DMF3.5mL的混合物在80℃下搅拌过夜。再添加异丙碘0.14mL，并进一步在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为淡黄色固体的4-(异丙基{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰}氨基)苯甲酸甲酯264mg。
实施例20
向3-{乙基[4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰}苯甲酸238mg和二氯甲烷5.0mL的混合物中添加1滴DMF后，在冰冷却下添加草酰氯。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩。向所得到的残渣和二氯甲烷5.0mL的混合物中添加吡啶0.053mL、4-[2-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯190mg，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化。向所得到的黄白色无定形物质中添加乙醇使其悬浊，并滤取析出物，得到作为黄白色固体的4-(乙基{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰}氨基)苯甲酸甲酯
实施例21
向4-(乙基{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰}氨基)苯甲酸甲酯275mg和甲醇5.0mL的混合物中添加1M氢氧化钠水溶液2.0mL，并在60℃下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩后，向残渣中添加1M盐酸，并滤取析出物。使用甲醇将所得到的黄白色固体固体化，并滤取析出物，得到作为黄白色结晶的4-{[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰](乙基)氨基}苯甲酸248mg。
实施例22
在冰冷却下向3-{乙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酸332mg、DMF1滴和二氯甲烷3mL的混合物中添加草酰氯0.11mL，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩后，向所得到的粗产物和二氯甲烷3mL的混合物中添加吡啶0.11mL和4-[3-(4-{[(2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯300mg，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩后，所得残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯和己烷-氯仿)纯化，得到作为黄色非晶固体的4-(3-{4-[({2-[(3-{乙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}丙基)苯甲酸甲酯241mg。
实施例23
向4-(3-{4-[({2-[(3-{乙基[反式4-(甲氧基羰基)环己基]氨磺酰}苯甲酰)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基}羰基)氨基]苯基}丙基)苯甲酸甲酯230mg、甲醇2mL和THF2mL的混合物中添加1M NaOH水溶液2mL，并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却后，减压浓缩。所得到的残渣用水稀释，然后用1M盐酸中和。向反应混合物中添加THF0.5mL，并滤取析出物。将所得到的固体在乙醇10mL中悬浊后，滤取析出物，得到作为米黄色结晶的4-{3-[4-({[2-({3-[(反式4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸147mg。
实施例24
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯300mg、2-甲基-吡咯烷-2-甲酸氢溴酸盐247mg、三乙胺0.17mL和二氯甲烷3.0mL的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(甲醇-氯仿)纯化，得到作为黄色粉末固体的1-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰}-2-甲基脯氨酸164mg。
实施例25
将1-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰}-2-甲基脯氨酸160mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.0mL和甲醇1.6mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用1.0M盐酸中和。滤取析出物，得到作为淡黄色固体的1-[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰]-2-甲基脯氨酸133mg。
实施例26
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯300mg、1-乙酰基哌嗪181mg和二氯甲烷3.0mL的混合物在室温下搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。所得到的残渣依次用乙醇、水洗涤，得到作为淡黄色固体的4-{2-[4-({[2-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯305mg。
实施例27
将4-{2-[4-({[2-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯300mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.5mL和乙醇3.0mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用1.0M盐酸中和，然后滤取析出物。所得到的固体用硅胶柱层析法(甲醇-氯仿)纯化，得到作为无色结晶的4-{2-[4-({[2-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸116mg。
实施例28
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg、3-(甲基氨基)丙烷-1,2-二醇83mg和二氯甲烷2.5mL的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为淡黄色泡状固体的4-{2-[4-({[2-({3-[(2,3-二羟基丙基)(甲基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯241mg。
实施例29
将4-{2-[4-({[2-({3-[(2,3-二羟基丙基)(甲基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯230mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.5mL和乙醇2.3mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中依次添加水、柠檬酸、二氯甲烷。分离有机层，并减压浓缩。使用THF-己烷将所得到的残渣固体化，得到作为无色固体的4-{2-[4-({[2-({3-[(2,3-二羟基丙基)(甲基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸180mg。
实施例30
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯250mg、N-甲基-D-葡糖胺153mg和二氯甲烷2.5mL的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用水洗涤，得到作为黄色固体的1-去氧-1-[{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-D-葡糖醇256mg。
实施例31
将1-去氧-1-[{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}苯基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}氨基甲酰基)苯基]磺酰}(甲基)氨基]-D-葡糖醇250mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.5mL和乙醇2.5mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，残渣用ODS硅胶柱层析法(乙腈-水)纯化。将生成物冷却干燥，得到作为黄色泡状固体的1-{[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰](甲基)氨基}-1-去氧-D-葡糖醇钠33mg。
实施例32
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯1.00g、环丙胺0.22mL和二氯甲烷10mL的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为淡黄色固体的4-[2-(4-{[(2-{[3-(环丙基氨磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯850mg。
实施例33
将4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯磺酰)苯甲酰]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯600mg、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐394mg、三乙胺0.27mL和二氯甲烷6.0mL的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用硅胶柱层析法(己烷-氯仿)纯化，得到作为淡黄色固体的4-{2-[4-({[2-({3-[(4-乙氧基-4-氧代丁基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯442mg。
实施例34
将4-{2-[4-({[2-({3-[环丙基(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯208mg、1.0M氢氧化钠水溶液1.5mL和乙醇2.1mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩后，向所得到的残渣中依次添加水、柠檬酸300mg、二氯甲烷和THF，分离有机层，并减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化。将粗产物用乙醚洗涤，得到作为无色结晶的4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基丁基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸163mg。
实施例35
将2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺10.6mg、3-(4-乙酰基-哌嗪-1-磺酰)苯甲酸10.9mg、HATU16.0mg、N,N-二异丙基乙胺0.012mL和DMA1mL的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加氯仿和水并分液后，将有机层减压浓缩。所得到的残渣用制备型高效液相色谱(甲醇-0.1%甲酸水溶液)纯化，得到2-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰]苯甲酰}氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺5.2mg。
实施例36
向2-氨基-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺9.1mg、3-(吗啉-4-磺酰)苯甲酸8.1mg、N,N-二异丙基乙基胺0.016mL和DMF0.5mL的混合物中添加HATU11.4mg和DMF0.1mL的混合物，并在60℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加氯仿和水并分液，然后将有机层减压浓缩。所得到的残渣用制备型高效液相色谱(甲醇-0.1%甲酸水溶液)纯化，得到2-{[3-(吗啉-4-基磺酰)苯甲酰]氨基}-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺8.9mg。
与实施例1至36的方法同样地制造实施例37至153的化合物。后述表中示出了实施例化合物的结构、理化数据和制造方法。
[表3]
Figure GDA00003152835800661
[表4]
Figure GDA00003152835800671
[表5]
Figure GDA00003152835800681
[表6]
[表7]
Figure GDA00003152835800701
[表8]
Figure GDA00003152835800711
[表9]
Figure GDA00003152835800721
[表10]
Figure GDA00003152835800731
[表11]
Figure GDA00003152835800741
[表12]
Figure GDA00003152835800751
[表13]
Figure GDA00003152835800761
[表14]
Figure GDA00003152835800771
[表15]
Figure GDA00003152835800781
[表16]
Figure GDA00003152835800791
[表17]
Figure GDA00003152835800801
[表18]
Figure GDA00003152835800811
[表19]
[表20]
Figure GDA00003152835800831
[表21]
Figure GDA00003152835800841
[表22]
Figure GDA00003152835800851
[表23]
[表24]
Figure GDA00003152835800871
[表25]
Figure GDA00003152835800881
[表26]
Figure GDA00003152835800891
[表27]
Figure GDA00003152835800901
[表28]
Figure GDA00003152835800911
[表29]
[表30]
Figure GDA00003152835800931
[表31]
Figure GDA00003152835800941
[表32]
Figure GDA00003152835800951
[表33]
[表34]
Figure GDA00003152835800971
[表35]
Figure GDA00003152835800981
[表36]
Figure GDA00003152835800991
[表37]
Figure GDA00003152835801001
[表38]
Figure GDA00003152835801011
[表39]
[表40]
Figure GDA00003152835801031
[表41]
[表42]
Figure GDA00003152835801051
[表43]
Figure GDA00003152835801061
[表44]
Figure GDA00003152835801071
[表45]
Figure GDA00003152835801081
[表46]
Figure GDA00003152835801091
[表47]
Figure GDA00003152835801101
[表48]
Figure GDA00003152835801111
[表49]
Figure GDA00003152835801121
[表50]
Figure GDA00003152835801131
[表51]
[表52]
Figure GDA00003152835801151
[表53]
Figure GDA00003152835801161
[表54]
Figure GDA00003152835801171
[表55]
Figure GDA00003152835801181
[表56]
[表57]
[表58]
Ex Data
43 EIS+：772
44 ESI+：702
45 APCI/ESI-：702
46 APCI/ESI+：718
47 ESI+：732
48 ESI+：716
49 ESI+：716
50 FAB-：736
51 ESI+：808
52 ESI+：758
53 ESI+：758
54 ESI+：758
55
56 ESI+：857
57 ESI+：859
58 ESI+：780
59 ESI+：786
60
61 ESI+：788
62 APCI/ESI+：718
63 ESI+：774
64 ESI+：744
65 ESI+：760
66 APCI/ESI-：700
67 APCI/ESI+：718
68 ESI+：772
[表59]
Ex Data
69 ESI+：730
70 ESI+：744
71 ESI+：758
72 APCI/ESI-：728
73 APCI/ESI+：795
74 APCI/ESI+：809
75 APCI/ESI+：809
76 ESI+：766
77 FAB+：794
78 ESI+：808
79 ESI+：794
80 ESI+：724
81 ESI+：766
82 ESI+：766
83 ESI+：766
84 ESI+：766
85 ESI+：767
86 ESI+：767
87 ESI+：767
88 ESI+：767
89 ESI+：738
90 ESI-：714
91 ESI+：788
92 ESI+：772
93 ESI+：815
94 ESI+：817
[表60]
Figure GDA00003152835801231
[表61]
Ex Data
115 ESI+：686
116 ESI+：645
117 ESI+：643
118 ESI+：638
119 ESI+：617
120 ESI+：577
121 ESI+：573
122 ESI+：556
123 ESI+：572
124 ESI+：590
125 ESI+：554
126 ESI+：588
127 ESI+：586
128 ESI+：568
129 ESI+：540
130 ESI+：574
131 ESI+：570
132 ESI+：631
133 ESI+：574
134 ESI+：568
135 ESI+：570
136 ESI+：574
137 ESI+：598
138 ESI+：574
139 ESI+：602
140 ESI+：634
[表62]
Ex Data
141 ESI+：582
142 ESI+：584
143 ESI+：616
144 ESI+：542
145 ESI+：514
146 ESI+：542
147 ESI+：625
148 ESI+：623
149 ESI+：571
150 ESI+：568
151 ESI+：565
152 ESI+：500
153 ESI+：486
[表63]
Figure GDA00003152835801261
[表64]
Figure GDA00003152835801271
[表65]
Figure GDA00003152835801281
[表66]
Figure GDA00003152835801291
[表67]
Figure GDA00003152835801301
[表68]
Figure GDA00003152835801311
[表69]
Figure GDA00003152835801321
[表70]
Figure GDA00003152835801331
产业实用性
式(I)的化合物或其盐或者式(Ia)的化合物或其盐具有NPT-IIb抑制作用，可以作为高磷血症的预防和治疗剂使用。

Claims (14)

1.4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(3-羧基丙基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(1-羧基环丙基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(1-羧基环丙基)(异丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰](乙基)氨基}苯甲酸、
4-{3-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基丁基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸、
4-{3-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸、
或者它们的盐。
2.4-{2-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸或其盐。
3.4-{2-[4-({[2-({3-[(3-羧基丙基)(环丙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]乙基}苯甲酸或其盐。
4.4-{3-[4-({[2-({3-[(4-羧基环己基)(乙基)氨磺酰]苯甲酰}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-基]羰基}氨基)苯基]丙基}苯甲酸或其盐。
5.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其用于高磷血症预防或治疗。
7.权利要求1所述的化合物或其盐在制造高磷血症预防用或治疗用药物组合物中的应用。
8.一种药物组合物，其含有权利要求2所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其用于高磷血症预防或治疗。
10.权利要求2所述的化合物或其盐在制造高磷血症预防用或治疗用药物组合物中的应用。
11.一种药物组合物，其含有权利要求3所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其用于高磷血症预防或治疗。
13.权利要求3所述的化合物或其盐在制造高磷血症预防用或治疗用药物组合物中的应用。
14.一种药物组合物，其含有权利要求4所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
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