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CN102421739A - 羧酸化合物 - Google Patents

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CN102421739A
CN102421739A CN2010800177533A CN201080017753A CN102421739A CN 102421739 A CN102421739 A CN 102421739A CN 2010800177533 A CN2010800177533 A CN 2010800177533A CN 201080017753 A CN201080017753 A CN 201080017753A CN 102421739 A CN102421739 A CN 102421739A
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CN
China
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acetate
trimetylene
spiral shell
compound
methyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN2010800177533A
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English (en)
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根来贤二
大贯圭
米德康博
仓本和幸
浦野泰治
渡边英之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Publication date
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Abstract

本发明的目的在于提供作为医药组合物、胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防/治疗剂有用的、具有GPR40激动作用的羧酸化合物。本发明人对具有GPR40激动作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，在第2或第3环部分上经由亚甲基结合羧酸、或者在第2或第3环部分上经由-O-亚甲基或-NH-亚甲基结合被6元单环芳香环取代的苯环的本发明化合物(I)或其制药学上容许的盐具有优良的GPR40激动活性。并且还发现这些化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用，强烈抑制糖负荷后的血糖上升，从而完成了本发明。

Description

羧酸化合物
技术领域
本发明涉及作为医药、特别是胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防/治疗剂有用的新的羧酸化合物其制药学上容许的盐。
背景技术
糖尿病是以慢性高血糖为主要症状的疾病，由于胰岛素作用的绝对或相对不足而发病。临床上根据其特征大致分为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。在非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，胰腺β细胞的胰岛素分泌下降是主要的发病原因之一，特别是可以观察到由初期的胰岛素分泌障碍导致的餐后高血糖。
近来，通过大规模临床试验，确认到纠正餐后高血糖对于抑制糖尿病性并发症的发病以及发展是很重要的。另外，有报道称在只有餐后高血糖的时期就会发生动脉硬化，以及餐后持续轻度高血糖会提高心血管疾病等原因引起的死亡率。这表明餐后高血糖即使为轻度也是心血管死亡的独立危险因子。根据以上的发现，开始认识到对餐后高血糖进行药物治疗的必要性。
目前，作为胰岛素分泌促进剂，磺酰脲(SU)剂是主流，但已知其容易引起低血糖，并且长期给药时会因胰脏的衰竭(疲弊)而引起继发失效。另外，SU剂对于控制两餐之间的血糖是有效的，但是难以抑制餐后的高血糖。
据报道，GPR40是作为脂肪酸的受体被鉴定的、在胰脏β细胞中高表达的G蛋白偶联受体，其参与脂肪酸的胰岛素分泌作用(非专利文献1)。
因此，期待GPR40激动剂基于胰岛素分泌促进作用而纠正餐后高血糖，因此，GPR40激动剂作为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或者临界型(糖耐量/空腹时血糖值异常)轻度糖尿病的预防/治疗剂有用。
在专利文献1中，报道了包含广泛化合物的式(A)化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药或者糖尿病的预防和/或治疗药有用。但是，未具体公开具有本申请发明的结构的化合物。
Figure BDA0000100896160000021
(式中，环P表示可以具有取代基的芳香环，环Q表示除
Figure BDA0000100896160000022
以外还可以进一步具有取代基的芳香环，X和Y表示间隔基(スペ一サ一)，
Figure BDA0000100896160000023
表示能够释放阳离子的基团)。
在专利文献2中，报道了式(B)化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药或者糖尿病的预防和/或治疗药有用。
Figure BDA0000100896160000031
(式中的符号参见该公报)。
在专利文献3中，报道了式(C)化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药或者糖尿病的预防和/或治疗药有用。
Figure BDA0000100896160000032
(式中的符号参见该公报)。
在专利文献4中，报道了式(D)的
Figure BDA0000100896160000033
唑烷二酮化合物具有降血糖作用和降血脂作用，对糖尿病的治疗有用。
(式中的符号参见该公报)。
在专利文献5中，报道了式(E)化合物对高脂血症、高血糖症、肥胖等有用。
Figure BDA0000100896160000041
(式中的A表示氧原子或硫原子。其它符号参见该公报)。
在非专利文献2中，报道了式(F)的
Figure BDA0000100896160000042
二唑烷二酮化合物具有降血糖作用，对糖尿病的治疗有用。
Figure BDA0000100896160000043
(式中，X表示O、S或N，Y表示C或N，n表示1或2。其它符号参见该文献)。
在专利文献6中，报道了式(G)化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药或者糖尿病的预防和/或治疗药有用。
Figure BDA0000100896160000044
(式中的符号参见该公报)。
在专利文献7中，报道了式(H)化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药或者糖尿病的预防和/或治疗药有用。
Figure BDA0000100896160000051
(式中，
表示
Figure BDA0000100896160000053
，其它符号参见该公报)。
在专利文献8中，报道了式(J)化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药或者糖尿病的预防和/或治疗药有用。
Figure BDA0000100896160000054
(式中的符号参见该公报)。
在专利文献9中，报道了式(K)化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进药或者糖尿病(IDDM、NIDDM等)等GPR40相关疾病的预防和/或治疗药有用。
Figure BDA0000100896160000061
(式中的符号参见该公报)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/041266号小册子
专利文献2：国际公开第2005/063729号小册子
专利文献3：国际公开第2005/063725号小册子
专利文献4：日本专利申请特开平2000-212174号公报
专利文献5：日本专利申请特开平7-2848号公报
专利文献6：国际公开第2005/087710号小册子
专利文献7：国际公开第2004/106276号小册子
专利文献8：国际公开第2008/001931号小册子
专利文献9：国际公开第2008/066097号小册子
非专利文献
非专利文献1：Nature，英国，2003年，422卷，173-176页
非专利文献2：European Journal of Medicinal Chemistry，法国，2001年，36卷，31-42页
发明内容
本发明的目的在于提供作为医药组合物、胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防/治疗剂有用的具有GPR40激动作用化合物。
本发明人对于具有GPR40激动作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，在第2或第3环部分上经由亚甲基结合羧酸、或者在第2或第3环部分上经由-O-亚甲基或-NH-亚甲基结合被6元单环芳香环取代的苯环的本发明化合物(I)或其制药学上容许的盐具有优良的GPR40激动活性。并且还发现这些化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用，强烈抑制糖负荷后的血糖上升，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下式(I)表示的羧酸化合物或其制药学上容许的盐、以及含有式(I)表示的羧酸化合物或其制药学上容许的盐的组合物。
Figure BDA0000100896160000071
(式中，
L为O或NH，
R1为H或低级烷基，
X为1，2-亚苯基或-Z-C(R2)(R3)-，
Z为O或CH2，
R2和R3：R2与R3一体化而成为可以被取代的C2-7亚烷基，
R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H、卤素、可以被取代的低级烷基或-O-(可以被取代的低级烷基)，
R10为H、OH、-O-(可以被取代的杂环基)或-O-(CR101R102)n-R103，
R101和R102彼此相同或不同，为H、OH、卤素或可以被取代的低级烷基，或者
R101和R102彼此一体化而成为氧代(＝O)，
n为1、2、3或4，
R103为H、OH、卤素、NRN1RN2、-SO2-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的芳基、-O-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的杂环基，
RN1和RN2彼此相同或不同，为H、-SO2-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的低级烷基，
R11、R12和R13彼此相同或不同，为H、卤素、可以被取代的低级烷基或-O-(可以被取代的低级烷基)，
Ya和Yb彼此相同或不同，为N或C-RY，
RY为H、卤素、可以被取代的低级烷基或-O-(可以被取代的低级烷基))。
另外，如果没有特别说明，当本说明书中的某个化学式中的符号在另外的化学式中也使用时，同一符号表示同一含义。另外，R10中的-O-(CR101R102)n-R103中的n为2、3或4时，CR101R102可以彼此相同或不同，例如，n＝2的情况下，可以为-O-C(＝O)-CH2-R103。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的GPR40相关疾病的预防用或治疗用医药组合物，即含有式(I)的化合物或其盐的GPR40相关疾病的预防或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造GPR40相关疾病的预防用或治疗用医药组合物中的应用、用于GPR40相关疾病的预防或治疗的式(I)的化合物或其盐、以及包括对患者给用有效量的式(I)的化合物或其盐的GPR40相关疾病的预防或治疗方法。
发明效果
本发明化合物具有优良的GPR40激动作用，因此作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或临界型(糖耐量/空腹时血糖值异常)轻度糖尿病)等GPR40相关疾病的预防/治疗剂有用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。另外，本说明书中，有时将“式(I)的化合物或其盐”记作“本发明化合物(I)”或“化合物(I)”。
本说明书中，“低级烷基”是指直链或支链的碳原子数为1至6(以下简记为C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为再一方式，为C1-3烷基。
“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。作为另一方式，为C1-6亚烷基，作为再一方式，为C1-4亚烷基，作为再一方式，为C1-3亚烷基，作为再一方式，为C2-7亚烷基。
“芳基”是指C6-14的单环～三环式芳香烃环基，包括与C5-8环烯烃在其双键部位稠合而成的环基。例如苯基、萘基、5-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等。
“杂环”是指从下述i)和ii)中选择的环基：i)含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的3～8元、另一方式为5～7元的单环杂环；ii)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃组成的组中的1或2个环稠合而形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮的杂原子的二～三环式杂环(这些二～三环式杂环包括螺环)。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
“杂环”可以列举以下形式。
(1)单环式饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式饱和杂环基，例如，氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛烷基、氮杂环庚烷-1-基、高哌嗪基等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，例如，硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、
Figure BDA0000100896160000101
唑烷基、吗啉基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环基，例如，四氢噻喃基等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，例如，氧硫杂环戊烷基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环基，例如，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基等；
(2)单环式不饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式不饱和杂环基，例如，吡咯基、2-吡咯啉基、咪唑基、2-咪唑啉基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、二氢三嗪基、氮杂环庚三烯基等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、
Figure BDA0000100896160000102
唑基、异
Figure BDA0000100896160000103
唑基、二唑基、
Figure BDA0000100896160000105
嗪基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如，噻吩基、硫杂环庚三烯基、二氢二噻喃基、二氢二硫杂环戊二烯基(ジヒドロジチオニル)、2H-噻喃基等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体而言有二氢氧杂噻喃基(ジヒドロオキサチオピラニル)等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如，呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、2H-吡喃基、氧杂环庚三烯基、二氧杂环戊烯基等；
(3)稠合多环式饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.2]壬基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、2，3，6，8-四氮杂螺[4.5]癸-8-基等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，三硫杂二氮杂茚基、二氧杂环戊烷并咪唑烷基、6-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-硫杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基等；
(c)含有1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，2，6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基、2-氧杂-6-硫杂螺[4.5]癸-8-基等；
(4)稠合多环式不饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、四唑并苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、吖啶基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、酞嗪基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、吡啶并吡咯烷基、三唑并哌啶基、9，10-二氢吖啶基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-基、2，3，6，8-四氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-基等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并唑基、二氢苯并
Figure BDA0000100896160000112
唑基、二氢苯并
Figure BDA0000100896160000113
嗪基、苯并
Figure BDA0000100896160000114
二唑基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure BDA0000100896160000115
唑基、噻唑并哌啶基、10H-吩噻嗪基、6-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-基、6-硫杂-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-基等；
(c)含有1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并噻吩基、苯并二噻喃基、苯并二氢吡喃基(クロマニル)、二苯并[b，d]噻吩基等；
(d)含有1～3个硫原子和1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并氧杂噻喃基、吩
Figure BDA0000100896160000121
嗪基、2-氧杂-6-硫杂螺[4.5]癸-3-烯-8-基等；
(e)含有1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基(クロメニル)、异苯并吡喃基、二苯并[b，d]呋喃基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、呫吨基等；
等。
“含氮杂环”基是指上述的“杂环”基中，象(1)(a)、(1)(b)、(2)(a)、(2)(b)、(3)(a)、(3)(b)、(4)(a)和(4)(b)等这样含有1～5个氮原子的杂环基。
“含氮单环式饱和杂环”基是指上述“单环式饱和杂环”基中，象(1)(a)、(1)(b)等这样含有1～5个氮原子的杂环基。
“含氮单环式不饱和杂环”基是指上述“杂环”基中，象(2)(a)、(2)(b)等这样含有1～5个氮原子的杂环基。
“含氮稠合多环式饱和杂环”基是指上述“杂环”基中，象(3)(a)、(3)(b)等这样含有1～5个氮原子的杂环基。
“含氮稠合多环式不饱和杂环”基是指上述“杂环”基中，象(4)(a)和(4)(b)等这样含有1～5个氮原子的杂环基。
“6元单环芳香环”是指上述“芳基”和“杂环”中，具有芳香性的6元环结构的单环式环基。例如，苯基、吡啶基、嘧啶基等。
另外，上述“芳基”和“杂环”基是以一价基团来记载的，但是，这些基团根据情况也可以表示二价以上的基团。
“卤素”是指F、Cl、Br、I，优选为F、Cl、Br。
“R2与R3一体化而成为C2-7亚烷基”是指R2和R3与它们所结合的碳原子成为一体而形成C3-8的饱和烃环。作为该饱和烃环，例如有环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。作为另一方式，为C2-6亚烷基，作为再一方式，为C2-4亚烷基。
本说明书中，“可以被取代”是指未被取代或者具有1～5个取代基。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同也可以彼此不同。例如，-NRN1RN2中的RN1和RN2均为低级烷基的情况下，本取代基包括乙基甲基氨基。
作为R103中的“可以被取代的芳基”和“可以被取代的杂环”基中允许的取代基的某一方式，可以列举例如下述的(a)～(i)中所示的基团及氧代(＝O)。另外，作为另一方式，可以列举例如下述的(a)、(b)、(f)和(i)中所示的基团及氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举例如下述的(i)中所示的基团及氧代(＝O)。
(a)卤素。
(b)-OH、-O-低级烷基(该低级烷基可以被1～3个卤素取代)。
(c)可以被1个或2个低级烷基取代的氨基、硝基。
(d)-SH、-S-低级烷基(该低级烷基可以被1个～3个卤素取代)。
(e)-SO2-低级烷基、-SO2-环烷基、-SO2-杂环基、-SO2-芳基、可以被1个或2个低级烷基取代的氨基磺酰基。
(f)-CHO、-CO-低级烷基、-CO-环烷基、-CO-单环式饱和杂环基(该杂环基可以被卤素、低级烷基、-O-低级烷基或氧代(＝O)取代)、氰基。
(g)芳基或环烷基。其中，这些基团各自可以被卤素、低级烷基或-O-低级烷基取代。
(h)杂环基。其中，该杂环基可以被卤素、低级烷基、-O-低级烷基或氧代(＝O)取代。
(i)可以被选自上述(a)～(h)所示的取代基中的1个以上的基团取代的低级烷基。
作为“R2与R3一体化而成为可以被取代的C2-7亚烷基”中允许的取代基的某一方式，可以列举例如上述的(a)～(h)中所示的基团。另外，作为另一方式，可以列举例如上述的(a)、(b)、(f)中所示的基团及氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举例如上述的(a)和(b)中所示的基团及氧代(＝O)。
作为R10中的“可以被取代的杂环基”中允许的取代基的某一方式，可以列举例如上述的(a)～(i)中所示的基团及氧代(＝O)。另外，作为另一方式，可以列举例如上述的(a)、(b)、(f)和(i)中所示的基团及氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举例如上述的(i)中所示的基团及氧代(＝O)。
作为R101和R102中的“可以被取代的低级烷基”中允许的取代基的某一方式，可以列举例如上述的(a)～(h)中所示的基团。另外，作为另一方式，可以列举例如上述的(a)～(e)中所示的基团及氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举例如上述的(b)中所示的基团及氧代(＝O)。
作为R103中的“可以被取代的低级烷基”中允许的取代基的某一方式，可以列举例如上述的(a)～(h)中所示的基团。另外，作为另一方式，可以列举例如上述的(g)和(h)中所示的基团及氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举例如上述的(g)中所示的基团及氧代(＝O)。
作为R4、R5、R6、R7、R8和R9中的“可以被取代的低级烷基”中允许的取代基的某一方式，可以列举例如上述的(a)～(h)中所示的基团。另外，作为另一方式，可以列举例如上述的(a)、(b)中所示的基团及氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举例如上述的(a)中所示的基团及氧代(＝O)。
作为R11、R12和R13中的“可以被取代的低级烷基”中允许的取代基的某一方式，可以列举例如上述的(a)～(h)中所示的基团。另外，作为另一方式，可以列举例如上述的(a)、(b)中所示的基团及氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举例如上述的(a)中所示的基团及氧代(＝O)。
作为RN1和RN2中的“可以被取代的低级烷基”中允许的取代基的某一方式，可以列举例如上述的(a)～(h)中所示的基团。另外，作为另一方式，可以列举例如上述的(a)、(b)中所示的基团及氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举例如上述的(a)中所示的基团及氧代(＝O)。
作为RY中的“可以被取代的低级烷基”中允许的取代基的某一方式，可以列举例如上述的(a)～(h)中所示的基团。另外，作为另一方式，可以列举例如：上述的(a)、(b)中所示的基团及氧代(＝O)。作为再一方式，可以列举例如上述的(a)中所示的基团及氧代(＝O)。
作为本发明化合物(I)的某一方式，示出式(I’)的化合物或其盐。
Figure BDA0000100896160000151
(式中，
L为O或NH，
R1为H或低级烷基，
X为1，2-亚苯基或-Z-C(R2)(R3)-，
Z为O或CH2，
R2和R3：R2与R3一体化而成为C2-7亚烷基，
R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H、卤素、低级烷
基或-O-低级烷基，
R10为H、OH、-O-杂环基或-O-(CR101R102)n-R103，
R101和R102彼此相同或不同，为H、OH、卤素或可以被OH取代的低级烷基，或者，
R101与R102彼此一体化而成为氧代(＝O)，
n为1、2、3或4，
R103为H、OH、卤素、NRN1RN2、-SO2-低级烷基、或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基或者可以被低级烷基或氧代(＝O)取代的杂环基，
RN1和RN2彼此相同或不同，为H、-SO2-低级烷基或可以被氧代(＝O)取代的低级烷基，
Ya和Yb彼此相同或不同，为N或C-RY，
RY为H、卤素、低级烷基或-O-低级烷基)。
本发明化合物(I)和(I’)的某些方式如下所示。
(1)R1为H、甲基或乙基的化合物。
(2)R1为H的化合物。
(3)X为1，2-亚苯基的化合物。
(4)X为-Z-C(R2)(R3)-、Z为CH2的化合物。
(5)X为-Z-C(R2)(R3)-、Z为O的化合物。
(6)R2和R3一体化而成为C2-7亚烷基的化合物。
(7)R2和R3一体化而成为亚乙基的化合物。
(8)R6为低级烷基的化合物。
(9)R6为甲基的化合物。
(10)R4、R5和R7为H的化合物。
(11)R8和R9为低级烷基的化合物。
(12)R8和R9为甲基的化合物。
(13)R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，n为2、3或4，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基的化合物。
(14)R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基的化合物。
(15)Ya和Yb为C-RY、RY为H的化合物。
另外，作为本发明化合物(I)和(I’)的另一些方式，为上述(1)～(15)中记载的基团中两个以上组合而成的化合物，具体可以列举以下化合物。
(16)R1为H、甲基或乙基，X为1，2-亚苯基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，n为2、3或4，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(17)R1为H、甲基或乙基，X为1，2-亚苯基，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(18)R1为H，X为1，2-亚苯基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，n为2、3或4，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(19)R1为H，X为1，2-亚苯基，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(20)R1为H、甲基或乙基，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为CH2，R2和R3一体化而成为C2-7亚烷基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，n为2、3或4，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(21)R1为H、甲基或乙基，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为CH2，R2和R3一体化而成为亚乙基，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(22)R1为H，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为CH2，R2和R3一体化而成为C2-7亚烷基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，n为2、3或4，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(23)R1为H，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为CH2，R2和R3一体化而成为亚乙基，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(24)R1为H、甲基或乙基，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为O，R2和R3一体化而成为C2-7亚烷基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，n为2、3或4，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(25)R1为H、甲基或乙基，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为O，R2和R3一体化而成为亚乙基，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(26)R1为H，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为O，R2和R3一体化而成为C2-7亚烷基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，n为2、3或4，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
(27)R1为H，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为O，R2和R3一体化而成为亚乙基，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基，Ya和Yb为C-RY，RY为H的化合物。
另外，作为本发明化合物(I)和(I’)的再一些方式，可列举以下的化合物。
(28)R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H或低级烷基的化合物。
(29)R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H或甲基的化合物。
(30)Ya和Yb为N的化合物.。
(31)Ya和Yb为C-RY的化合物。
(32)L为O的化合物。
(33)L为NH的化合物。
(34)R10为H或-O-(CR101R102)n-R103的化合物。
(35)R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基的化合物。
(36)R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基的化合物。
(37)n为2、3或4的化合物。
(38)R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基的化合物。
(39)R103为OH或甲氧基的化合物。
(40)R11、R12和R13为H的化合物。
另外，作为本发明化合物(I)和(I’)的再一些方式，为上述(1)～(15)和(28)～(40)中记载的基团中两个以上组合而成的化合物，具体可以列举以下的化合物。
(41)(28)所述的化合物，其中，R6为低级烷基。
(42)(28)～(29)所述的化合物，其中，R6为甲基。
(43)(28)～(29)所述的化合物，其中，R4、R5和R7为H。
(44)(28)所述的化合物，其中，R8和R9为低级烷基。
(45)(28)～(29)所述的化合物，其中，R8和R9为甲基。
(46)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(45)所述的化合物，其中，R1为H、甲基或乙基。
(47)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(45)所述的化合物，其中，R1为H。
(48)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(47)所述的化合物，其中，X为1，2-亚苯基。
(49)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(47)所述的化合物，其中，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为CH2。
(50)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(47)所述的化合物，其中，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为O。
(51)(8)～(12)、(28)～(29)、(41)～(47)或(50)所述的化合物，其中，R2和R3一体化而成为C2-7亚烷基。
(52)(8)～(12)、(28)～(29)、(41)～(47)或(50)所述的化合物，其中，R2和R3一体化而成为亚乙基。
(53)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(52)所述的化合物，其中，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103。
(54)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(53)所述的化合物，其中，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基。
(55)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(53)所述的化合物，其中，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基。
(56)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(55)所述的化合物，其中，n为2、3或4。
(57)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(56)所述的化合物，其中，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基。
(58)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(56)所述的化合物，其中，R103为OH或甲氧基。
(59)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(52)所述的化合物，其中，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，n为2、3或4，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基。
(60)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(52)所述的化合物，其中，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基。
(61)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(60)所述的化合物，其中，Ya和Yb为N。
(62)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(60)所述的化合物，其中，Ya和Yb为C-RY。
(63)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(60)所述的化合物，其中，Ya和Yb为C-RY，RY为H。
(64)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(63)所述的化合物，其中，L为O。
(65)(8)～(12)、(28)～(29)或(41)～(63)所述的化合物，其中，L为NH。
(66)(1)～(39)或(41)～(65)所述的化合物，其中，R11、R12和R13为H。
作为本发明中包含的具体的化合物的例子，可以列举以下的化合物。
(3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基)乙酸、
{5’-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸、
{5’-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸、
{3-[(2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸、
{3-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸、
{3-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸、
[5’-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
(5’-{[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸、
(5’-{[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸、
[5’-({[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
(6-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
(6-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
{6-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{6-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
[5’-({[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[5’-({3-[2-(2-羟基乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[5’-({3-[2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[(1’S)-5’-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[(1’R)-5’-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
(6-{[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
{6-[(4’-{[(3R)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{6-[(4’-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
(6-{[4’-(2-乙氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
(6-{[4’-(3-甲氧基丙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
[(9S)-3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基]乙酸、
[(9R)-3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基]乙酸、
[(3R)-6-{[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
[(3S)-6-{[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
[(3R)-6-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
[(3S)-6-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
[(3R)-6-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
[(3S)-6-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
{(3R)-6-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3S)-6-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3R)-6-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3S)-6-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
[(1’S)-5’-({[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[(1’R)-5’-({[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
{(3R)-6-[(4’-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3S)-6-[(4’-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3R)-6-[(4’-{[(3R)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸或
{(3S)-6-[(4’-{[(3R)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以异构体的一种形态记载式(I)的化合物，但是，本发明也包括除此以外的异构体，也包括异构体的分离产物、或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，可能存在基于此的光学异构体。本发明包括式(I)化合物的光学异构体的拆分物、或者它们的混合物。
另外，本发明也包含式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药，是指具有通过溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.，5，2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)化合物的盐是式(I)化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。
另外，本发明也包含式(I)化合物及其盐的各种水合物或溶剂化物、以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。
另外，本说明书中，使用以下符号。
Pr：制造例编号、
Ex：实施例编号、
Data：物理化学数据、
FAB+：表示FAB-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外，表示[M+H]+峰、
FAB-：表示FAB-MS(阴离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外，表示[M-H]-峰、
ESI+：表示ESI-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外，表示[M+H]+峰、
ESI-：表示ESI-MS(阴离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外，表示[M-H]-峰、
EI：表示EI-MS(阳离子)中的m/z值，除特别说明的情况以外，表示M+峰、
NMR1：DMSO-d6中的1H NMR的δ(ppm)、
NMR2：CDCl3中的1H NMR的δ(ppm)、
Structure：结构式(*：由于存在不对称碳原子而具有立体异构体的化合物中，未确定绝对构型的化合物)、
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基、
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮、
DMSO：二甲亚砜、
THF：四氢呋喃、
EtOAc：乙酸乙酯、
DMF：N，N-二甲基甲酰胺、
CDI：羰基二咪唑、
DBU：二氮杂双环十一碳烯。
(制造法)
式(I)的化合物及其盐，可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(可以容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。特别是在以下的制造例和实施例化合物中，当使用具有OH的化合物时，有时优选引入适当的保护基来进行反应以使该OH基不发生副反应。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.greene著、Green’s Protectivegroupsin Organic Synthesis(第4版、2006年)中记载的保护基等，可以根据反应条件适当选择使用这些保护基。在这样的方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。
另外，式(I)化合物的前药，可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)化合物的代表性制造方法。各制法也可以参考该说明附带的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第1制法)
Figure BDA0000100896160000271
本发明化合物(I)，可以通过化合物(8)的加氢反应来得到。
在该反应中，在氢气气氛下、在对反应惰性的溶剂中、在金属催化剂存在下，将化合物(8)搅拌通常1小时～5天。该反应通常在冷却下至加热下、优选在室温下进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、水、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合物。作为金属催化剂，适合使用钯炭、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂、铂板、氧化铂等铂催化剂、还原镍、雷尼镍(ラネ一ニツケル)等镍催化剂、四(三苯基膦)氯化铑等铑催化剂、还原铁等铁催化剂等。也可以使用相对于化合物(8)为等量～过量的环己烯、甲酸或甲酸铵等代替氢气作为氢源。
另外，本反应有时也可以通过在甲醇的存在下使镁与化合物(8)接触来进行。该反应通常在冷却下至加热下、优选在室温下进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、水、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合物。
[文献]
M.Hudlicky著“Reductions in Organic Chemistry，2nd ed(ACSMonograph：188)”，ACS，1996年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”，19卷(2005年)(丸善)
(第2制法)
Figure BDA0000100896160000281
本发明化合物(I)中R1＝H的化合物(Ia)可以通过化合物(10)的氧化反应来得到。
在该反应中，在对反应惰性的溶剂中，在冷却下至加热下、优选-20℃～80℃下，使用等量或过量的氧化剂将化合物(10)处理通常0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、水或它们的混合物。作为氧化剂，适合使用例如：次氯酸钠、过氧化氢、氢过氧化枯烯、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、オキソン(注册商标)、活性二氧化锰、铬酸、高锰酸钾、高碘酸钠。另外，使用次氯酸钠作为氧化剂的情况下，为了捕集反应体系中产生的氯化合物，有时使用2-甲基-2-丁烯这样的化合物、在磷酸二氢钠等酸性条件下进行时，能够使反应有利地进行。
[文献]
B.M.Trost著“Comprehensive Organic Synthesis”，第7卷，1991年
M.Hudlicky著“Oxidation in Organic Chemistry(ACS Monograph：186)”，ACS，1990年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”，17卷(2005年)(丸善)
(第3制法)
Figure BDA0000100896160000291
本发明化合物(I)中L为O的化合物(Ic)，可以通过化合物(6)与化合物(18c)的光延反应来得到。
该反应中，在对反应惰性的溶剂中，在冷却下至加热下、优选-20℃～80℃下，在偶氮化合物和磷化合物的存在下，将化合物(6)用等量或过量的(18c)处理通常0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合物。作为偶氮化合物，可以使用例如：1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯，作为磷化合物，适合使用例如：三丁基膦、三苯基膦。另外，也可以使用例如(氰基亚甲基)三甲基正膦或(氰基亚甲基)三丁基正膦等磷叶立德化合物代替偶氮化合物和磷化合物。
(第4制法)
Figure BDA0000100896160000301
本发明化合物(Id)可以通过化合物(7)与化合物(18d)的反应来得到。
在该反应中，使用等量或一方过量的化合物(7)和化合物(18d)，将它们的混合物在还原剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在-45℃～加热回流下、优选0℃～80℃下搅拌通常0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、甲醇、乙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、以及它们的混合物。作为还原剂，可以列举：氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在分子筛等脱水剂或乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等酸存在下进行反应。根据反应，有时通过化合物(7)和化合物(18d)的缩合而生成的亚胺可以以稳定的中间体形式分离。这种情况下，可以生成该亚胺中间体，根据需要先进行分离，然后进行还原反应，得到化合物(Id)。另外，也可以代替上述利用还原剂的处理，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中、在乙酸、盐酸等酸存在或不存在下，使用还原催化剂(例如，钯炭、雷尼镍等)进行反应。此时，优选在常压～50个大气压的氢气气氛下、在冷却下至加热下进行反应。
[文献]
A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor著“Comprehensive OrganicFunctional group Transformations II”，第2卷，Elsevier Pergamon，2005年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”，14卷(2005年)(丸善)
(其它制法)
式(I)中的各种取代基，通过以本发明化合物(I)为原料，使用本领域技术人员显而易见的反应或这些反应的变形方法，可以容易地转变为其它官能团。例如，可以将水解、烷基化、卤化、加氢等本领域技术人员通常可以采用的步骤任意组合来进行。以下列举几个例子。另外，R10中具有二羟基的化合物可以通过将具有亚甲基二氧基或二甲基亚甲基二氧基的化合物水解来得到。
(第5制法)
Figure BDA0000100896160000311
(式中，Lv表示离去基)
本发明化合物(Ib)可以通过化合物(Ia)与R1a-Lv的反应来得到。在此，离去基的例子包括：卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
在该反应中，使用化合物(Ia)和等量或过量的R1a-Lv，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或无溶剂条件下、在冷却下至加热回流下、优选0℃至80℃下搅拌通常0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。
另外，上述反应中没有特别限制，例如，也可以使用Ullmann反应或Buchwald-Hartwig反应等中使用的催化剂来进行。在此使用的催化剂没有特别限制，可以将三(二苄叉丙酮)钯、四(三苯基膦)钯等与4，5-双(二苯基膦基)-9，9’-二甲基呫吨(Xantphos)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(XPhos)等适当组合使用。
另外，上述反应也可以在缩合剂的存在下进行。作为在此使用的缩合剂的例子，没有特别限制，可以使用二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著，“Organic Functional groupPreparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”，14卷(2005年)(丸善)
(原料合成1)
Figure BDA0000100896160000331
(式中，R表示低级烷基，RB表示H或低级烷基或者两个RB成为一体表示C2-7亚烷基)
化合物(7)可以由化合物(1)制造。
首先，化合物(2)可以通过化合物(1)的硼酸酯化反应来得到。
在该反应中，在对反应惰性的溶剂中，在冷却下至加热下、优选在-20℃～60℃下，将化合物(1)与等量或过量的硼酸酯化试剂的混合物在有机金属化合物的存在下搅拌通常0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳烃类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、DMF、DMSO、EtOAc、乙腈或水、以及它们的混合物。作为硼酸酯化试剂的例子，可以列举硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯等。作为本反应中使用的有机金属化合物的例子，可以列举正丁基锂等有机锂化合物。
另外，化合物(2)中RB为H的化合物，可以参考前述的Wuts等人的文献，通过将化合物(2)进行水解反应来得到。
另外，化合物(5)可以通过化合物(2)与化合物(3R)的偶联反应来得到。
在该反应中，将化合物(2)与等量或过量的化合物(3R)的混合物在对反应惰性的溶剂中或无溶剂条件下、在冷却下至加热回流下、优选在0℃～80℃下搅拌通常0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、甲醚、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱或碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。
另外，上述反应中没有特别限制，例如，也可以使用在铃木-宫浦交叉偶联反应中使用的催化剂来进行。在此使用的催化剂没有特别限制，可以使用：四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)等。另外，也可以使用金属钯(0)进行偶联反应。
化合物(6)可以通过化合物(5)的还原反应来得到。
在该反应中，在对反应惰性的溶剂中，在冷却下至加热下、优选-20℃～80℃下，将化合物(5)用等量或过量的还原剂处理通常0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯以及它们的混合物。作为还原剂，适合使用：氢化铝锂、硼氢化钠或氢化二异丁基铝等氢化物还原剂、钠、锌、铁、铂等金属还原剂、以及下述文献中的还原剂。
最后，化合物(7)可以通过化合物(6)的氧化反应来制造。在此，氧化反应可以使用(第2制法)记载的反应条件进行。另外，本反应中，适合使用Swern氧化等DMSO氧化或利用Dess-Martin试剂的氧化。
[文献]
M.Hudlicky著“Reductions in Organic Chemistry，2nd ed(ACSMonograph：188)”，ACS，1996年
R.C.Larock著“Comprehensive Organic Transformations”，第2版，VCH Publishers，Inc.，1999年
T.J.Donohoe著“Oxidation and Reduction in OrganicSynthesis(Oxford Chemistry Primers 6)”，Oxford Science Publications，2000年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”，14卷(2005年)(丸善)
(原料合成2)
Figure BDA0000100896160000351
化合物(8c)可以由化合物(6)制造。
首先，化合物(7c)可以通过化合物(6)的取代反应来得到。该反应中，可以通过(其它制法)的(第2制法)记载的方法制造。
然后，化合物(8c)可以通过将化合物(7c)进行雷福尔马茨基(Reformatsky)反应来得到。
在该反应中，使用化合物(7c)和等量或过量的化合物(20)，将它们的混合物在锌粉末的存在下、在对反应惰性的溶剂中或无溶剂条件下、在冷却下～加热回流下、优选0℃～200℃、更优选20℃～120℃下搅拌通常0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合物。另外，也可以预先对锌粉末和化合物(20)进行处理，制成雷福尔马茨基试剂后用于反应。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著“Organic Functional groupPreparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”，14卷(2005年)(丸善)
Synthesis 2006，4，629-632
(原料合成3)
Figure BDA0000100896160000361
化合物(10)可以由化合物(7b)制造。
首先，化合物(9)可以通过将化合物(7b)进行偶联反应和加氢反应来得到。在此，偶联反应可以使用后述的(原料合成4)记载的反应条件来进行，加氢反应可以使用前述的(第1制法)记载的反应条件来进行。
然后，化合物(10)可以通过化合物(9)的还原反应来得到。本反应中，可以使用：氢化铝锂、硼氢化钠或氢化二异丁基铝等氢化物还原剂、钠、锌、铁、铂等金属还原剂、以及前述的(原料合成1)记载的文献中的还原剂。
(原料合成4)
Figure BDA0000100896160000371
(式中，Pr1表示保护基，RP表示低级烷基)
化合物(16)可以由化合物(12P)制造。
首先，化合物(15P)可以通过化合物(12P)与磷酸酯的偶联反应来得到。本反应没有特别限制，例如，可以通过Horner-Emmons反应或Wittig反应来进行。
在该反应中，在对反应惰性的溶剂中，在冷却下至加热下、优选-20℃～80℃下，将化合物(12P)在等量或过量的磷酸酯化合物(21)的存在下处理通常0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合物。有时在双(三甲基甲硅烷基)氨化钠、正丁基锂、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠等碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。作为磷酸酯化合物(21)的例子，可以列举(氰基甲基)膦酸二乙酯等。另外，也可以代替磷酸酯化合物(21)、在磷化合物的存在下使用化合物(22)来进行本反应。作为磷化合物的例子，适合使用烷基三苯基
Figure BDA0000100896160000381
盐，更具体地，可以列举：(甲氧基甲基)三苯基氯化
Figure BDA0000100896160000382
(甲硫基甲基)三苯基等。
然后，化合物(16)可以通过将化合物(15P)进行加氢反应和脱保护反应来得到。在此，加氢反应可以使用制造法(第1制法)记载的反应条件来进行，脱保护反应可以参考前述的Wuts等人的文献来进行。
(原料合成5)
Figure BDA0000100896160000384
化合物(18b)可以通过将化合物(16P)进行还原反应、氧化反应、取代反应和脱保护反应来得到。还原反应可以应用(原料合成1)记载的反应条件、氧化反应可以应用(第2制法)记载的反应条件、取代反应可以应用(第5制法)记载的反应条件来进行。
式(I)的化合物，可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过进行常规成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以应用异构体间物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的普通光学拆分法(例如，形成与光学活性的碱或者酸的非对映异构体盐的分级结晶法或使用手性柱等的层析法等)而得到。另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验法1：GPR40激动活性测定
i)人GPR40的克隆
按照以下所述的步骤，以人基因组DNA(Clontech公司)作为模板，通过PCR法得到GPR40的全长序列。
使用序列号1表示的碱基序列构成的寡核苷酸作为正向引物，使用序列号2表示的碱基序列构成寡核苷酸作为反向引物。另外，所述正向引物和反向引物各自的5’末端附加有包含XbaI识别位点的碱基序列。关于PCR，使用Taq DNA聚合酶(Ex Taq DNA聚合酶；タカラバイオ公司)，在5％二甲亚砜(DMSO)存在下，将94℃(15秒)/55℃(30秒)/72℃(1分钟)构成的循环重复30次。结果，扩增出约0.9kbp的DNA片段。将该DNA片段用XbaI消化后，插入到质粒pEF-BOS-dhfr(NucleicAcids Research，18，5322，1990)的XbaI位点，由此得到质粒pEF-BOS-dhfr-GPR40。
质粒pEF-BOS-dhfr-GPR40中GPR40基因的碱基序列，使用DNA测序仪(ABI377DNA测序仪；Applied Biosystems公司)，通过双脱氧终止法来确定。GPR40基因的碱基序列如序列号3表示的碱基序列所示。序列号3表示的碱基序列具有903个碱基的开放读码框(ORF)，由该ORF预测出的氨基酸序列(300个氨基酸)如序列号4表示的氨基酸序列所示。
ii)GPR40稳定表达细胞的取得
作为表达GPR40蛋白质的细胞，使用CHO dhfr-细胞(二氢叶酸还原酶(dhfr)基因缺失的CHO细胞)。另外，作为用于表达GPR40蛋白质的表达质粒，使用前述i)中得到的质粒pEF-BOS-dhfr-GPR40。在6孔板(旭テクノグラス公司)中、在含有10％胎牛血清(FCS)的αMEM培养基中播种CHO dhfr-细胞并培养过夜使其铺满80-90％后，使用转染试剂(Lipofectamine2000；Invitrogen公司)将质粒pEF-BOS-dhfr-GPR40以每孔2μg进行基因导入。基因导入后培养24小时，然后稀释细胞并再次播种。此时，从含有10％FCS的αMEM培养基变更为含有10％FCS但不含核酸的αMEM培养基。培养20天后，分别回收形成的细胞群落并进行培养，取得稳定表达GPR40的CHO细胞。从中选择对作为内源性配体的油酸、亚油酸具有高反应性的细胞。
iii)GPR40激动活性测定
本试验中，以细胞内钙浓度的变动为指标，通过FLIPR(注册商标，モレキユラ一デバイス公司)进行测定。以下，对试验方法进行说明。
将表达人GPR40的CHO细胞株在384孔黑色培养板(ベクトン·デツキンソン公司)中以每孔6×103个进行播种，并在CO2温育箱中培养过夜。
发光色素使用Calcium-3检测试剂盒(モレキユラ一デバイス公司)，每一瓶溶解于HBSS-HEPES缓冲液(pH 7.4、1×HBSS、20mM HEPES、インビトロジエン公司)10ml中。将丙磺舒(Sigma公司)35.68mg用1MNaOH 250μl溶解后，加入HBSS-HEPES缓冲液250μl进行制备。荧光色素溶液通过将以每个板平均为16mL的HBSS-HEPES缓冲液、640μl的荧光色素、32μl的丙磺舒混合来制备。除去板中的培养基，每孔注入40μl荧光色素溶液，然后在室温下温育2小时。待测化合物用DMSO溶解后，用HBSS-HEPES缓冲液稀释，向板中注入10μl，开始反应，通过FLIPR测定细胞内钙浓度的变动。根据测定1分钟后的荧光强度变化的用量反应曲线，计算待测化合物的EC50值。
结果，本发明化合物显示GPR40激动活性。本发明化合物的代表性化合物的EC50值如表1所示。Ex表示后述的实施例化合物编号。
[表1]
  Ex   EC50(μM)   Ex   EC50(μM)   Ex  EC50(μM)
  2   0.52   21   0.81   23  0.52
  2-2   0.79   21-1   0.75   25b  0.21
  4   0.25   21-2   0.81   25-3a  0.56
  6   0.78   21-3   0.71   25-3b  0.19
  8   0.61   22   0.25   25-5a  0.35
  8-3   0.61   22-1   0.27   25-5b  0.26
  8-12   0.59   22-2   0.43   25-7a  0.49
  20   0.49   22-3   0.47   25-7b  0.33
试验方法2：使用MIN6细胞的胰岛素分泌促进作用
本试验中，使用小鼠胰β细胞株MIN6细胞研究待测化合物的胰岛素分泌促进作用。以下对试验方法进行说明。
在96孔板中以5×104个/孔(200μl)播种MIN6细胞。培养基使用含有10％FBS、55μM 2-巯基乙醇、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM(25mM葡萄糖)。两天后用抽吸器除去培养基，用加热到37℃的含有2.8mM葡萄糖的KRB-HEPES(116mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mMKH2PO4、1.2mM MgSO4、0.25mM CaCl2、25mM NaHCO3、0.005％无FFA的BSA、24mM HEPES(pH 7.4))200μl洗涤一次，再次加入该缓冲液200μl在37℃温育1小时。用抽吸器除去上述缓冲液，再次用缓冲液洗涤(200μl)，然后在每孔中加入100μl在含有2.8mM或22.4mM葡萄糖的KRB-HEPES中添加有规定浓度的待测化合物的溶液，并在37℃温育2小时。分取上述样品，稀释100倍，使用胰岛素RIA试剂盒(アマシヤムRI公司)对胰岛素浓度进行定量。
结果，确认本发明化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用。
试验方法3：正常小鼠单次经口糖负荷试验
本试验中，使用正常小鼠对待测化合物的糖负荷后的血糖上升抑制作用进行了研究。以下对试验方法进行说明。
将预先饲养一周后的雄性ICR小鼠(6周龄)断食过夜，作待测动物。待测化合物使用0.01M氢氧化钠水溶液作为给药溶剂，在葡萄糖(2g/kg)负荷前30分钟时以10mg/kg经口给药。对照组给用0.01M氢氧化钠水溶液。计算葡萄糖负荷30分钟时相对于对照组的血糖上升抑制率(％)。
代表性化合物的试验结果如表2所示。Ex表示后述的实施例化合物编号。结果，确认本发明化合物具有优良的血糖上升抑制作用。
[表2]
  Ex   血糖上升抑制率(％)   Ex   血糖上升抑制率(％)   Ex   血糖上升抑制率(％)
  2   37   8-12   24   22   34
  2-2   34   20   40   22-1   35
  4   20   21   43   22-2   34
  6   35   21-1   30   22-3   38
  8   25   21-2   23   23   20
  8-3   21   21-3   32   25b   33
(比较实验)
对于国际公开第2005/087710号小册子中记载的实施例72的化合物，使用与上述试验方法3同样的方法，测定10mg/kg经口给药时的血糖上升抑制率，为9％，以30mg/kg经口给药时的血糖上升抑制率为20％。另一方面，本发明化合物中，存在以0.3mg/kg经口给药时也显示20％以上的血糖上升抑制作用的化合物。因此可知，本发明化合物以低于该化合物的用量有效地显示血糖上升抑制作用。另外，本试验中，将血糖上升抑制率显示为20％以上的最小给药量、或相对于对照组显示显著性(Dunnet多重比较检验)下降的最小给药量作为最小有效用量(MED)。
由以上内容可以确认，式(I)的化合物具有优良的GPR40激动作用，具有强烈的胰岛素分泌促进作用和血糖上升抑制作用的效果。因此，可以作为胰岛素分泌促进剂或糖尿病的预防/治疗剂使用。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的医药组合物，可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，包含无菌的水性或者非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性的溶剂，例如有乙醇等醇类。这样的组合物，可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如经除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或者照射来进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或者无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一シヨン剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浊液形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，经口给药的情况下，每天的给药量按体重计约为0.001～约100mg/kg、优选0.1～30mg/kg、更优选0.1～10mg/kg是适当的，将其一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计约为0.0001～10mg/kg是适当的，一天一次或分多次给药。另外，对于经粘膜给药剂，以按体重计约为0.001～100mg/kg的量一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以是配合剂也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不仅限于以下所示的具体实施例和制造例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合、或者本领域技术人员显而易见的方法来制造。
制造例1
在氮气流下向4-溴-3，5-二甲基苯酚(150.00g)的乙腈(1200mL)溶液中加入碳酸钾(257.80g)。接着，滴加氯甲基甲基醚(68mL)，并在室温下搅拌1小时。然后，向反应混合物中加入碳酸钾(25.80g)，并在室温下搅拌15分钟。接着，向反应混合物中滴加氯甲基甲基醚(5.6mL)，并在室温下搅拌1.5小时。最后，在室温下向反应混合物中滴加氯甲基甲基醚(2.8mL)，并在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，用乙腈洗涤。减压浓缩滤液，所得残渣用乙醚稀释，然后用1M氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥后，通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到2-溴-5-(甲氧基甲氧基)-1，3-二甲基苯(180.30g)，为浅黄色固体。
与制造例1的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例1-1的化合物。
制造例2
在氮气流下、在干冰-丙酮浴冷却下，向2-溴-5-(甲氧基甲氧基)-1，3-二甲基苯(124.36g)的THF(845mL)溶液中滴加1.55M正丁基锂己烷溶液(360mL)，并在相同温度下搅拌0.5小时。然后，向反应混合物中滴加硼酸三异丙酯(135mL)的THF(150mL)溶液，并在相同温度下搅拌0.5小时。移除干冰-丙酮浴，边升温到约5℃边搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(400mL)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，向所得残渣中加入水(300mL)和庚烷(200mL)，并在室温下搅拌5分钟。然后，在冰冷却下搅拌0.5小时，滤出固体并用水(100mL)和庚烷(100mL)洗涤。在减压下加热干燥所得固体，由此得到[4-(甲氧基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]硼酸(100.53g)，为白色固体。
制造例3
在搅拌下向3-溴-2-甲基苯甲酸(112.0g)和甲醇(1000mL)的混合物中加入浓硫酸(31mL)。将该反应混合物在加热回流下搅拌22小时。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中一点一点地加入饱和碳酸氢钠水溶液(110mL)和碳酸氢钠(50g)，调节pH到7～8。再加入水(200mL)，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(116.4g)，为淡黄色固体。
制造例4
将{5’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸(56.25g)、碳酸氢钾(20.00g)、碘甲烷(12.7mL)和DMF(850mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入碳酸氢钾(5.30g)和碘甲烷(3.3mL)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，向所得残渣中加入水(1000mL)，并用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到{5’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸甲酯(26.50g)，为淡褐色饴状物。
制造例5
在氮气流下，将[4-(甲氧基甲氧基)-2，6-二甲基苯基]硼酸(86.00g)、3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(86.00g)、磷酸钾(239.07g)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.55g)和乙酸钯(II)(0.85g)混合后，加入甲苯(1290mL)和水(129mL)。将反应混合物升温到70℃，并在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物自然冷却到室温，加水(300mL)并用硅藻土(セライト)过滤，然后加入乙酸乙酯并分液。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-甲苯-乙酸乙酯)纯化，由此得到4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲酸甲酯(105.93g)，为浅黄色晶体。
与制造例5的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例5-1至5-2的化合物。
制造例6
将5-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶(7.21g)、2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(6.10g)、乙酸钯(II)(242mg)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(848mg)、磷酸钾(12.7g)、甲苯(100mL)和水(10mL)的混合物在氮气氛下、在80℃搅拌搅拌24小时。将反应混合物自然冷却到室温，然后加入水和乙酸乙酯，通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液分液后，用乙酸乙酯萃取水层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到3-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苯甲酸甲酯(7.30g)，为淡黄色油状物。
与制造例6的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例6-1至6-4的化合物。
制造例7
在氮气流下、在冰冷却下向THF(300mL)中加入氢化铝锂(4.00g)，然后滴加4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲酸甲酯(25.00g)的THF(100mL)溶液。将反应混合物在冰冷却下搅拌10分钟后，移除冰浴，边升温到室温边搅拌40分钟。在冰冷却下向反应混合物中一点一点地加入硫酸钠十水合物(35.00g)，然后移除冰浴，边升温到室温边搅拌0.5小时。通过硅藻土过滤滤掉不溶物，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲醇(21.88g)，为无色饴状物。
与制造例7的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例7-1至7-6的化合物。
制造例8
向[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲醇(1.13g)、3-氟-9H-芴-9-酮(785mg)和DMF(10mL)的混合物中加入氢化钠(添加有约40％的矿物油、210mg)，并在室温下搅拌1小时，然后在50℃再搅拌1小时。向反应混合物中加入水(40mL)并用乙酸乙酯萃取，然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-酮(1.36g)，为黄色非晶固体。
与制造例8的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例8-1至8-6的化合物。
制造例9
在氮气流下向3-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-酮(1.35g)的THF(20mL)溶液中加入锌粉末(570mg)，然后加入溴乙酸乙酯(0.78mL)的THF(10mL)溶液中的约2mL。将该混合物在80℃搅拌10分钟，然后滴加先前的溴乙酸乙酯(0.78mL)的THF(10mL)溶液的全部剩余部分。滴加结束后，边缓慢地自然冷却到室温边搅拌45分钟。向反应混合物中加入1M盐酸(10mL)，在室温下搅拌1.5小时，然后在50℃再搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(10mL)，再搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，然后将该有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(3-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-叉基)乙酸乙酯(1.22g)，为黄色非晶固体。
与制造例9的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例9-1至9-2的化合物。
制造例10
将(3-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-叉基)乙酸乙酯(1.20g)、1M盐酸(5mL)、乙醇(10mL)和THF(2mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入浓盐酸(1mL)，在室温下搅拌16小时后，在50℃下再搅拌4小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。向所得的黄色非晶固体(1.17g)中加入DMF(10mL)、乙酸2-溴乙酯(0.37mL)和碳酸铯(1.6g)，并在50℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入水(50mL)，用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(3-{[4’-(2-乙酰氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-叉基)乙酸乙酯(950mg)，为黄色油状物。
制造例11
将4-溴-3，5-二甲基苯酚(50.00g)、3，4-二氢-2H-吡喃(47.00mL)、吡啶4-甲基苯磺酸盐(12.00g)和二氯甲烷(500mL)的混合物在室温下搅拌17.5小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃(67.57g)，为无色油状物。
制造例12
在氮气流下，将2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃(67.57g)的THF(850mL)溶液用干冰-丙酮浴冷却。滴加1.66M正丁基锂己烷溶液(160mL)，并在相同温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中滴加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(55mL)的THF(150mL)溶液。移除干冰-丙酮浴，边升温到室温边搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入水(400mL)，并用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲醇(75mL)，并在冰-甲醇浴冷却下搅拌0.5小时。滤出固体，进行减压干燥，由此得到2-[3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]四氢-2H-吡喃(58.53g)，为白色固体。另外，将滤液减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到2-[3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]四氢-2H-吡喃(9.16g)，为白色固体。
制造例13
在氮气氛下，将3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(53.00g)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(88.10g)、双(三苯基膦)氯化钯(8.12g)、三苯基膦(6.07g)、乙酸钾(68.10g)、二氧杂环己烷(530mL)的混合物在100℃加热搅拌29小时，然后自然冷却到室温。用硅藻土过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。将所得滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(54.00g)，为无色油状物。
制造例14
向[2，2’，6’-三甲基-4’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-基]甲醇(35.35g)的氯仿(300mL)溶液中加入二氧化锰(70.00g)，并将反应混合物在60℃搅拌19小时。将反应混合物自然冷却到室温，通过硅藻土过滤滤掉不溶物，然后用氯仿洗涤。向滤液中加入无水硫酸镁和活性炭(3.00g)。通过过滤除去干燥剂和活性炭，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到2，2’，6’-三甲基-4’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-甲醛(37.82g)，为褐色饴状物。
与制造例14的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例14-1至14-11的化合物。
制造例15
向2，2’，6’-三甲基-4’-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)联苯-3-甲醛(35.13g)的THF(350mL)溶液中加入1M盐酸(350mL)，并在室温下搅拌3.5小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，加入无水硫酸镁和活性炭(3.00g)。通过硅藻土过滤除去干燥剂和活性炭，并减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入庚烷(100mL)，并在冰冷却下搅拌0.5小时。滤出固体，用庚烷(20mL)洗涤，然后在减压下进行加热干燥，由此得到4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲醛(22.46g)，为淡黄色固体。
制造例16
向4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲醛(2.00g)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸铯(8.13g)和苯甲酸2-溴乙酯(1.70mL)。将反应混合物升温到70℃，并搅拌14小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到苯甲酸2-[(3’-甲酰基-2，2’，6-三甲基联苯-4-基)氧基]乙酯(1.56g)，为无色油状物。
与制造例16的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例16-1至16-13的化合物。
制造例17
向4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(29.55g)、碳酸钾(31.00g)和丙酮(280mL)的混合物中加入3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(25mL)。将反应混合物升温到60℃，并搅拌12小时。将反应混合物自然冷却到室温，并过滤。将滤液减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到4-氟-2-[(2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基]苯甲酸甲酯(31.90g)，为白色固体。
制造例18
将4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲醛(500mg)、(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.53mL)、磷酸钾(1.30g)和DMF(8mL)的混合物在65℃搅拌15.5小时。向反应混合物中加入水，并用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。再次用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取水层。将有机层合并，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4’-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲醛(775mg)，为无色饴状物。
与制造例18的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例18-1至18-6的化合物。
制造例19
将4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲醛(800mg)、溴乙酸乙酯(0.45mL)、碳酸钾(1.30g)和丙酮(15mL)的混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入溴乙酸乙酯(0.30mL)，并在室温下搅拌13.5小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到[(3’-甲酰基-2，2’，6-三甲基联苯-4-基)氧基]乙酸乙酯(962mg)，为无色饴状物。
制造例20
在冰冷却下向苯甲酸2-[(3’-甲酰基-2，2’，6-三甲基联苯-4-基)氧基]乙酯(740mg)和甲醇(7.5mL)的混合物中加入硼氢化钠(80mg)，并在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到苯甲酸2-{[3’-(羟基甲基)-2，2’，6-三甲基联苯-4-基]氧基}乙酯(670mg)，为无色饴状物。
与制造例20的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例20-1至20-3的化合物。
制造例21
在冰冷却下向氢化钠(添加有约40％矿物油、2.10g)和双(2-甲氧基乙基)醚(50mL)的混合物中加入二乙基膦酰基乙酸乙酯(11.0mL)，并在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入3-(苄氧基)-9H-芴-9-酮(5.03g)的双(2-甲氧基乙基)醚(50mL)溶液，并将反应混合物在150℃下搅拌0.5小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入水(300mL)，并用乙酸乙酯溶液萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，所得黄色油状物(12.3g)用甲苯(60mL)稀释，然后用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到[3-(苄氧基)-9H-芴-9-叉基]乙酸乙酯(6.13g)，为黄色油状物。
制造例22
在氮气流下，在冰冷却下向氢化钠(添加有约40％矿物油、1.30g)和DMF(70mL)的混合物中一点一点地加入(氰基甲基)膦酸二乙酯(4.80mL)，并在相同温度下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入5’-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(4.83g)的DMF(30mL)溶液，并在60℃下搅拌17小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水，并用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到[5’-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-叉基]乙腈(3.69g)，为白色非晶固体。
与制造例22的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例22-1至22-3的化合物。
制造例23
在冰冷却下向氢化钠(添加有约40％矿物油、15.0g)和DMF(230mL)的混合物中滴加氰基甲基膦酸二乙酯(59.0mL)。将反应混合物在冰冷却下搅拌45分钟，然后加入1’-氧代-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-5’-羧酸甲酯(26.4g)的DMF(230mL)溶液，并在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入5M氢氧化钠水溶液(50mL)，并在室温下搅拌0.5小时。然后，加入水(500mL)，并在冰冷却下加入1M盐酸(300mL)。再加入水(500mL)，然后在室温下搅拌0.5小时。滤出生成的固体，水洗后在减压下加热干燥，由此得到1’-(氰基亚甲基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-5’-羧酸(30.9g)，为绿褐色固体。
制造例24
在氮气氛下向[3-(苄氧基)-9H-芴-9-叉基]乙酸乙酯(6.13g)、乙醇(60mL)和乙酸乙酯(15mL)的混合物中加入10％钯-活性炭(900mg)。然后，在3.0～4.0kg/cm2的氢气氛下、在室温下搅拌8小时。通过硅藻土过滤除去催化剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到(3-羟基-9H-芴-9-基)乙酸乙酯(4.49g)，为无色饴状物。
制造例25
在氮气流下，在冰冷却下向NMP(250mL)中加入氢化钠(添加有约40％矿物油、21.00g)，并在相同温度下搅拌10分钟。然后，滴加5-氟茚满-1-酮(15.00g)和1，2-二溴乙烷(30mL)的NMP(50mL)溶液。滴加结束后，在相同温度下搅拌10分钟。再次滴加1，2-二溴乙烷(10mL)，并将反应混合物在相同温度下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水和饱和氯化钠水溶液，并用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到5’-氟螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(10.06g)，为浅黄色固体。
与制造例25的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例25-1至25-2的化合物。
制造例26
向[5’-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-叉基]乙腈(3.69g)和甲醇(65mL)的混合物中加入镁(切削片状、1.70g)。向反应混合物中加入3滴将镁(切削片状、0.10g)、碘(1小片)和甲醇(5mL)的混合物在室温下搅拌0.5小时所得到的物质，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和1M盐酸，并在室温下搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(5’-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙腈(2.59g)，为黄色饴状物。
与制造例26的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例26-1至26-4的化合物。
制造例27
向(5’-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙腈(2.59g)的THF(30m1)和甲醇(13mL)溶液中加入1M盐酸(24mL)，并在55℃下搅拌15.5小时。将反应混合物自然冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到{5’-[(4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙腈(2.36g)，为淡黄色非晶固体。
与制造例27的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例27-2的化合物。
制造例28
在氮气流下，将{5’-[(4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙腈(400mg)的甲苯(10mL)溶液用干冰-丙酮浴冷却。向反应混合物中滴加0.99M氢化二异丁基铝甲苯溶液(1.00mL)，并在相同温度下搅拌15分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和(+)-酒石酸钠钾水溶液，边升温到室温边搅拌1小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将所得滤液减压浓缩，由此得到{5’-[(4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙醛(383mg)，为无色饴状物。
与制造例28的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例28-1至28-4的化合物。
制造例29
在0℃下向2，2’，6’-三甲基联苯-3-苯甲酸甲酯(2.21g)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加1.0M氢化二异丁基铝甲苯溶液(22mL)，然后在相同温度下搅拌0.5小时。向反应混合物加入饱和(+)-酒石酸钠钾水溶液(25mL)，用硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯-乙醚溶液萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，得到(2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲醇(1.90g)，为无色油状物。
制造例30
在氮气流下，将4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-N-甲氧基-N，2，2’，6’-四甲基联苯-3-甲酰胺(131.00g)的甲苯(1000mL)溶液用干冰-丙酮浴进行冷却。向反应混合物中滴加0.99M氢化二异丁基铝甲苯溶液(352mL)，并在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和(+)-酒石酸钠钾水溶液，升温到室温，并搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将所得滤液分液，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并将滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲醛(111.51g)，为白色固体。
制造例31
向4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲酸甲酯(168.40g)、甲醇(500mL)和THF(500mL)的混合物中加入5M氢氧化钠水溶液(135mL)，在65℃下搅拌4小时，然后自然冷却到室温。将反应混合物减压浓缩，向所得残渣中加入水(500mL)，再在冰冷却下滴加1M盐酸(600mL)，然后加入10％柠檬酸水溶液(350mL)。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲酸(160.08g)，为黄色固体。
制造例32
向[(3’-甲酰基-2，2’，6-三甲基联苯-4-基)氧基]乙酸乙酯(1.31g)的THF(13mL)和甲醇(13mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(8mL)，并在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入1M盐酸调节为酸性(pH 1)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到[(3’-甲酰基-2，2’，6-三甲基联苯-4-基)氧基]乙酸(1.19g)，为白色非晶固体。
制造例33
在冰冷却下向4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲醛(763mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.80mL)、乙酸酐(0.50mL)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(40mg)，然后移除冰浴，边升温到室温边搅拌8小时。向反应混合物中加入三乙胺(0.80mL)、乙酸酐(0.50mL)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(40mg)，并在55℃下搅拌17小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到乙酸3-[(3’-甲酰基-2，2’，6-三甲基联苯-4-基)氧基]-1，1-二甲基丙酯(676mg)，为无色饴状物。
与制造例33的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例33-1至33-2的化合物。
制造例34
将5’-溴螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’(3’H)-酮(41.00g)、乙酸钯(II)(3.88g)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(7.13g)、三乙胺(48.2mL)、DMF(230mL)和甲醇(115mL)的混合物在一氧化碳气流下、在室温下搅拌15分钟。将反应混合物在一氧化碳气氛下、在70℃下搅拌13小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入水、乙酸乙酯和甲苯，通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液分液，水层用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，由此得到1’-氧代-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-5’-羧酸甲酯(35.85g)，为淡黄色固体。
制造例35
向1’-(氰基亚甲基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-5’-羧酸(57.60g)、三乙胺(70.0mL)、叔丁醇(350mL)和甲苯(700mL)的混合物中加入叠氮基磷酸二苯酯(75.0mL)，并在室温下搅拌0.5小时。然后，将反应混合物在100℃下再搅拌24小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到[1’-(氰基亚甲基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-5’-基]氨基甲酸叔丁酯(53.00g)，为淡黄色固体。
制造例36
在冰冷却下向[1’-(2-氧代乙基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-5’-基]氨基甲酸叔丁酯(2.07g)、2-甲基-2-丁烯(2.4mL)和二氧杂环己烷(40mL)的混合物中加入次氯酸钠(1.20g)、磷酸二氢钠(3.30g)和水(10mL)的混合物。在冰冷却下将反应混合物搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到{5’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸(1.25g)，为淡褐色饴状物。
制造例37
将{5’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸甲酯(26.50g)和4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(250mL)的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用THF(100mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到(5’-氨基-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸甲酯(16.50g)，为橙色固体。
与制造例37的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例37-1至37-2的化合物。
制造例38
向4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲酸(160.08g)、1H-苯并三唑-1-醇(64.30g)和DMF(800mL)的混合物中依次加入三乙胺(70mL)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(46.40g)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(91.20g)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(1000mL)，并用甲苯萃取。有机层依次用水、5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣加热到约70℃，并滴加庚烷(1000mL)。自然冷却到室温，然后在冰冷却下搅拌0.5小时。滤出固体，用庚烷洗涤，然后减压干燥，由此得到4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-N-甲氧基-N，2，2’，6’-四甲基联苯-3-甲酰胺(154.05g)，为白色固体。
制造例39
在冰冷却下向乙酸[4’-(3-氨基丙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲酯(1.40g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.86mL)、丙酸酐(0.60mL)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(60mg)，移除冰浴，边升温到室温边搅拌14.5小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到乙酸{2，2’，6’-三甲基-4’-[3-(丙酰氨基)丙氧基]联苯-3-基}甲酯(1.57g)，为无色饴状物。
与制造例39的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例39-1的化合物。
制造例40
将5-溴-4，6-二甲基嘧啶-2-醇(1.00g)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.59mL)、碳酸钾(1.36g)和DMF(10mL)的混合物在100℃下搅拌3小时。然后，将反应混合物恢复到室温，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.50mL)后，将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到5-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶(1.01g)，为无色油状物。
与制造例40的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例40-1至40-4的化合物。
制造例41
向5-溴-2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-4，6-二甲基嘧啶(3.62g)的THF(30mL)溶液中加入1M盐酸(30mL)，并在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(30mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此得到2-{[(5-溴-4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]甲基}丙烷-1，3-二醇(3.08g)，为白色固体。
制造例42
将2-{[(5-溴-4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]甲基}丙烷-1，3-二醇(3.08g)、叔丁基(氯)二甲基硅烷(4.80g)、咪唑(2.90g)和DMF(25mL)的混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入水(100mL)，并用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到5-溴-2-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丙氧基]-4，6-二甲基嘧啶(5.40g)，为无色油状物。
制造例43
向4-氟-2-[(2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基]苯甲酸甲酯(31.78g)的甲醇(500mL)溶液中加入5M氢氧化钠水溶液(125mL)，在60℃下搅拌2小时，然后自然冷却到室温。向反应混合物中加入1M盐酸(650mL)，并减压浓缩。残渣用2-丙醇-氯仿溶液萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色固体(36.15g)。
将所得固体(36.15g)溶解于二氧杂环己烷(320mL)，加入甲苯(320mL)和4-甲基苯磺酸一水合物(9.00g)，安装Dean-Stark装置，并在加热回流下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，向所得残渣中加入水，用THF-氯仿溶液萃取，然后用2-丙醇-氯仿溶液再次萃取，将合并得到的有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到4-氟-2-[(2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基]苯甲酸(27.90g)，为浅褐色固体。
制造例44
向4-氟-2-[(2-氧代四氢呋喃-3-基)氧基]苯甲酸(27.90g)中加入乙酸酐(350mL)和三乙胺(80mL)，并在加热回流下搅拌4.5小时。将反应混合物自然冷却，并减压浓缩。向所得残渣中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到6-氟-4’，5’-二氢-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-呋喃]-2’，3-二酮(19.49g)，为浅黄色固体。
制造例45
将6-氟-4’，5’-二氢-3H-螺[1-苯并呋喃-2，3’-呋喃]-2’，3-二酮(19.48g)、氯化钠(1.13g)和DMSO(200mL)的混合物升温到150℃，并在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水，并用甲苯-乙酸乙酯溶液和乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到6-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-酮(13.18g)，为浅黄色固体。
制造例46
在氮气流下，在干冰-丙酮浴冷却下向[5’-(甲氧基甲氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙腈(12.23g)的甲苯(180mL)溶液中滴加1.01M氢化二异丁基铝甲苯溶液(150mL)。将反应混合物缓慢地升温到0℃，并在冰冷却下一点一点地加入饱和(+)-酒石酸钠钾水溶液(400mL)。向反应混合物中加入乙酸乙酯，在室温下短暂搅拌，然后进行硅藻土过滤。将滤液分液，水层再次用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到黄色油状物(12.33g)。
在冰冷却下向所得黄色油状物(12.23g)和2-甲基-2-丁烯(17.6mL)的二氧杂环己烷(280mL)溶液中滴加次氯酸钠(7.02g)、磷酸二氢钠(23.70g)和水(70ml)的混合物。滴加结束后，在相同温度下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并分液。水层再次用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到黄色糖浆状物质(8.46g)。
向所得黄色糖浆状物质(8.46g)的DMF(130mL)溶液中加入碳酸氢钾(6.46g)和碘甲烷(6.0mL)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到[5’-(甲氧基甲氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸甲酯(5.82g)，为黄色油状物。
制造例47
在冰冷却下向乙酸[4’-(3-氨基丙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲酯(600mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.30mL)、甲磺酰氯(0.15mL)，然后移除冰浴，边升温到室温边搅拌14.5小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到乙酸(2，2’，6’-三甲基-4’-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}联苯-3-基)甲酯(725mg)，为无色饴状物。
与制造例47的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例47-1的化合物。
制造例48
向乙酸(2，2’，6’-三甲基-4’-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}联苯-3-基)甲酯(725mg)的THF(6mL)和甲醇(6mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3mL)，并在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到N-(3-{[3’-(羟基甲基)-2，2’，6-三甲基联苯-4-基]氧基}丙基)甲磺酰胺(668mg)，为无色饴状物。
与制造例48的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例48-1至48-3的化合物。
制造例49
将N-(3-{[3’-(羟基甲基)-2，2’，6-三甲基联苯-4-基]氧基}丙基)丙酰胺(801mg)、三乙胺(0.35mL)和二氯甲烷(12mL)的混合物用冰冷却，加入(三甲基)氯硅烷(0.30mL)，并搅拌10分钟。移除冰浴，边升温到室温边搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并向所得残渣中加入THF。滤掉不溶物，用THF洗涤，并将滤液减压浓缩。将所得残渣溶解于THF(10mL)中，在冰冷却下加入氢化钠(添加有约40％矿物油、100mg)，并在相同温度下搅拌15分钟。在冰冷却下向反应混合物中加入碘甲烷(0.15mL)，移除冰浴，边升温到室温边搅拌40分钟，再加入碘甲烷(0.20mL)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌10分钟，再加入1M盐酸，并在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-(3-{[3’-(羟基甲基)-2，2’，6-三甲基联苯-4-基]氧基}丙基)-N-甲基丙酰胺(243mg)，为无色饴状物。
制造例50
在冰冷却下向四氢-2H-吡喃-4-醇(1.00g)的吡啶(10mL)溶液中加入4-甲基苯磺酰氯，并将反应混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(2.72g)，为浅橙色油状物。
与制造例50的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例50-1的化合物。
制造例51
与后述的实施例12的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例51和制造例51-1～51-3的化合物。
制造例52
与后述的实施例10的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例52和制造例52-1～52-3的化合物。
制造例化合物的结构如表3～表20和表57所示，物理化学数据如表21～表25所示。
[表3]
Figure BDA0000100896160000671
[表4]
Figure BDA0000100896160000681
[表5]
Figure BDA0000100896160000691
[表6]
Figure BDA0000100896160000701
[表7]
Figure BDA0000100896160000711
[表8]
Figure BDA0000100896160000721
[表9]
Figure BDA0000100896160000731
[表10]
Figure BDA0000100896160000741
[表11]
[表12]
Figure BDA0000100896160000761
[表13]
Figure BDA0000100896160000771
[表14]
Figure BDA0000100896160000781
[表15]
Figure BDA0000100896160000791
[表16]
Figure BDA0000100896160000801
[表17]
Figure BDA0000100896160000811
[表18]
Figure BDA0000100896160000821
[表19]
Figure BDA0000100896160000831
[表20]
Figure BDA0000100896160000841
[表21]
Figure BDA0000100896160000851
[表22]
[表23]
Figure BDA0000100896160000871
[表24]
Figure BDA0000100896160000881
[表25]
Figure BDA0000100896160000891
实施例1
将(3-{[4’-(2-乙酰氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-叉基)乙酸乙酯(470mg)、10％钯-活性炭(含水50％、100mg)和乙醇(5mL)的混合物在氢(1.94大气压)气氛下、在室温下搅拌4小时。将反应混合物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到(3-{[4’-(2-乙酰氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基)乙酸乙酯(368mg)，为无色油状物。
与实施例1的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例1-1的化合物。
实施例2
将(3-{[4’-(2-乙酰氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基)乙酸乙酯(358mg)、1M氢氧化钠水溶液(1.8mL)、乙醇(5mL)和THF(5mL)的混合物在50℃下搅拌18小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入1M盐酸(2mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，向所得黄色油状物(113mg)中加入THF和1M氢氧化钠水溶液(0.22mL)，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，向所得残渣(95mg)中加入乙醚并滤出固体，用乙醚洗涤后，在减压下加热干燥，由此得到(3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基)乙酸钠(71mg)，为白色固体。
与实施例2的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例2-1至2-2的化合物。
实施例3
将苯甲酸2-{[3’-({[9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-9H-芴-3-基]氧基}甲基)-2，2’，6-三甲基联苯-4-基]氧基}乙酯(835mg)、1M氢氧化钠水溶液(7.0mL)、THF(4.5mL)和乙醇(4.5mL)的混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入1M盐酸(8mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到(3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基)乙酸(501mg)，为淡黄色非晶固体。
与实施例3的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例3-1的化合物。
实施例4
在冰冷却下向{5’-[(4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙醛(383mg)、2-甲基-2-丁烯(0.23mL)和二氧杂环己烷(8mL)的混合物中加入次氯酸钠(120mg)、磷酸二氢钠(340mg)和水(2mL)的混合物，并在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣溶解于THF(5mL)，加入1M盐酸(4mL)，并在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到微淡褐色油状物(316mg)。将所得微淡褐色油状物(316mg)溶解于乙腈(5mL)，加入1M氢氧化钠水溶液(0.65mL)，并在室温下搅拌0.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，得到白色非晶固体。向其中加入乙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，用乙醚洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到{5’-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸钠(60mg)，为白色固体。
与实施例4的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例4-1的化合物。
实施例5
在冰冷却下向(5’-{[4’-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙醛(374mg)、2-甲基-2-丁烯(0.22mL)和二氧杂环己烷(8mL)的混合物中加入次氯酸钠(110mg)、磷酸二氢钠(300mg)和水(2mL)的混合物，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣溶解于THF(5mL)中，加入1M盐酸(3mL)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液，用乙醚洗涤，然后向水层中加入1M盐酸调节为酸性(pH 1)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣溶解于THF(5mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.3mL)，并在室温下搅拌0.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，得到白色非晶固体。向所得白色非晶固体中加入乙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，用乙醚洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到(5’-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸钠(54mg)，为白色固体。
实施例6
将{3-[(2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸乙酯(717mg)、1M氢氧化钠水溶液(3mL)、乙醇(3mL)和THF(3mL)的混合物在室温下搅拌17小时。向反应混合物中加入水(15mL)和1M盐酸(3mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，向所得黄色油状物(672mg)中加入THF和1M氢氧化钠水溶液(1.5mL)，减压蒸馏除去溶剂，然后加入乙醇和1M氯化钙水溶液(0.75mL)，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣用ODS柱层析(乙腈-稀盐酸)纯化，得到黄色非晶固体(241mg)。向所得黄色非晶固体中加入THF和1M氢氧化钠水溶液(0.54mL)，并减压浓缩。向残渣中加入乙腈、水和1M氯化钙水溶液(0.27mL)。滤出析出的固体，水洗，然后在减压下加热干燥，由此得到{3-[(2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸1/2钙盐(216mg)，为微黄色固体。
实施例7
向{3-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-叉基}乙酸乙酯(600mg)、甲醇(10mL)和THF(1mL)的混合物中加入镁(切削片状、250mg)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(20mL)和乙酸乙酯，短暂搅拌后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到{3-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸乙酯(192mg)，为无色油状物。
实施例8
将{3-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸乙酯(182mg)、1M氢氧化钠水溶液(0.65mL)、乙醇(2mL)和THF(2mL)的混合物在室温下搅拌19小时。向反应混合物中加入水(10mL)和1M盐酸(0.7mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化。向所得黄色油状物(172mg)中加入THF和1M氢氧化钠水溶液(0.32mL)，减压蒸馏除去溶剂，然后将残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣(153mg)中加入乙腈和乙醚。滤出固体，并在减压下加热干燥，由此得到{3-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸钠(73mg)，为白色固体。
与实施例8的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例8-1至8-23的化合物。
实施例9
在冰冷却下向{5’-[(2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙醛(342mg)、2-甲基-2-丁烯(0.30ml)和二氧杂环己烷(8mL)的混合物中加入次氯酸钠(150mg)、磷酸二氢钠(400mg)和水(2mL)的混合物，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取，然后有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于THF中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.80mL)，并减压浓缩，然后将残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化。向所得油状物(73mg)中加入甲醇和1M氯化钙水溶液(0.10mL)，减压浓缩，然后向残渣中加入水，滤出固体并水洗后，在减压下加热干燥，由此得到{5’-[(2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸1/2钙盐(57mg)，为白色固体。
实施例10
将4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-甲醛(300mg)、(5’-氨基-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸甲酯(200mg)、乙酸(0.25mL)和THF(7mL)的混合物在室温下搅拌4.5小时。在冰冷却下向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)，并在冰冷却下搅拌1小时。然后，移除冰浴，边升温到室温边搅拌17小时。向反应混合物中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(5’-{[(4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸甲酯(426mg)，为褐色油状物。
与实施例10的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例10-1至10-22的化合物。
实施例11
向(5’-{[(4’-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸甲酯(426mg)的THF(3mL)和甲醇(3mL)溶液中加入1M盐酸(3mL)，并在室温下搅拌4.5小时。向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(6mL)，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物升温到50℃并搅拌3小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入10％柠檬酸水溶液(30mL)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣溶解于甲醇(5mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.82mL)，并在室温下搅拌0.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，得到白色非晶固体。向所得白色非晶固体中加入乙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，用乙醚洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到(5’-{[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸钠(220mg)，为白色固体。
与实施例11的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例11-1的化合物。
实施例12
在冰冷却下向[3-(2-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基苯基]甲醇(1.14g)、(3-羟基-9H-芴-9-基)乙酸乙酯(0.92g)、三丁基膦(1.2mL)和THF(12mL)的混合溶液中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.20g)，并将反应混合物在室温下搅拌2天。滤掉不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到(3-{[3-(2-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基苄基]氧基}-9H-芴-9-基)乙酸乙酯(1.30g)，为淡黄色非晶固体。
与实施例12的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例12-1至12-6的化合物。
实施例13
将(3-{[3-(2-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基苄基]氧基}-9H-芴-9-基)乙酸乙酯(1.30g)、1M盐酸(6mL)和THF(6mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1M盐酸(6mL)，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣进行减压干燥，得到(3-{[3-(2-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基苄基]氧基}-9H-芴-9-基)乙酸乙酯(1.15g)，为淡黄色非晶固体。
与实施例13的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例13-1至13-3的化合物。
实施例14
在冰冷却下向(5’-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙醛(457mg)、2-甲基-2-丁烯(0.30mL)和二氧杂环己烷(10mL)的混合物中加入次氯酸钠(150mg)、磷酸二氢钠(420mg)和水(3mL)的混合物，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣溶解于甲醇(6mL)，加入1M氢氧化钠水溶液(2mL)，并在室温下搅拌0.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，得到白色非晶固体。向所得白色非晶固体中加入二异丙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，用二异丙醚洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到(5’-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸钠(252mg)，为淡蓝色固体。
实施例15
向[5’-({[4’-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸甲酯(1.11g)的THF(6mL)和甲醇(6mL)溶液中加入1M盐酸(5mL)，并在室温下搅拌2小时，然后加入1M氢氧化钠水溶液(10mL)，并在50℃下搅拌2小时。然后，加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在50℃下再搅拌1小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入10％柠檬酸水溶液(50mL)，并用氯仿萃取。向有机层中加入无水硫酸镁和活性炭(0.5g)。通过过滤除去干燥剂和活性炭，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到白色非晶固体(789mg)。
将所得白色非晶固体溶解于甲醇(5mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(1.6mL)，并在室温下搅拌0.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入乙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，用乙醚洗涤，并在减压下加热干燥，由此得到[5’-({[4’-(3-羟基丙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸钠(670mg)，为白色固体。
实施例16
向(6-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙腈(6.08g)的乙醇(125mL)溶液中加入水(30mL)、氢氧化钾(60.00g)，在钢制高压釜中、在150℃下搅拌8小时，然后自然冷却到室温。向反应混合物中加入1M盐酸(1100mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到浅褐色非晶固体(6.95g)。
向所得浅褐色非晶固体(6.95g)的DMF(100mL)溶液中加入碳酸氢钾(2.60g)和碘甲烷(2.40mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钾(2.60g)和碘甲烷(2.40mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钾(2.60g)和碘甲烷(2.40mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到(6-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸甲酯(5.60g)，为无色糖浆状物质。
实施例17
在室温下向(6-{[4’-(甲氧基甲氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸甲酯(5.59g)的甲醇(100mL)和THF(15mL)溶液中加入浓盐酸(2.50mL)，并在55℃下搅拌1小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到(6-{[4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸甲酯(5.02g)，为白色非晶固体。
实施例18
在冰冷却下向[5’-({3-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸甲酯(843mg)的THF(8mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵THF溶液(4.0mL)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(10mL)和水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到[5’-({3-[2-(2-羟基乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸甲酯(589mg)，为白色非晶固体。
与实施例18的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例18-1的化合物。
实施例19
向{[3’-({[1’-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-5’-基]氨基}甲基)-2，2’，6-三甲基联苯-4-基]氧基}乙酸的DMF(8mL)溶液中加入1H-苯并三唑-1-醇(120mg)、三乙胺(0.13mL)、甲胺盐酸盐(60mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg)，并在室温下搅拌14.5小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到{5’-[({2，2’，6’-三甲基-4’-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]联苯-3-基}甲基)氨基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸甲酯(320mg)，为白色非晶固体。
与实施例19的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例19-1至19-2的化合物。
实施例20
向(6-{[4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸甲酯(206mg)的DMF(4mL)溶液中加入碳酸铯(220mg)和乙酸2-溴乙酯(0.06mL)，并将反应混合物在65℃下搅拌15小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水和饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。
将所得残渣溶解于甲醇(3mL)和THF(3mL)中，并加入1M氢氧化钠水溶液(2.5mL)。将反应混合物升温到50℃，并搅拌2小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入1M盐酸(3.0mL)和水(30mL)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到微黄色非晶固体(191mg)。将所得微黄色非晶固体(191mg)溶解于甲醇(2mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.39mL)，并减压浓缩。向所得残渣中加入乙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，并在减压下加热干燥，由此得到(6-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸钠(170mg)，为浅黄色固体。
实施例21
向(6-{[4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸甲酯(274mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸铯(293mg)和4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基丁酯(185mg)，并将反应混合物在65℃下搅拌15小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水和饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。
将所得残渣溶解于甲醇(3mL)和THF(3mL)中，并加入1M氢氧化钠水溶液(3.0mL)。将反应混合物升温到50℃，并搅拌2小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入1M盐酸(3.5mL)和水(30mL)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到褐色糖浆状物质(331mg)。将所得褐色糖浆状物质(331mg)溶解于甲醇(1mL)中，并加入1M氢氧化钠水溶液(0.60mL)。将该溶液用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，得到微黄色非晶固体(221mg)。向所得固体(221mg)中加入二异丙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，并在减压下加热干燥，由此得到(6-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸钠(175mg)，为微黄色固体。
与实施例21的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例21-1至21-6的化合物。
实施例22
向{6-[(4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸甲酯(356mg)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸铯(380mg)和4-甲基苯磺酸[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲酯(250mg)，并将反应混合物在65℃下搅拌15小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水和饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。
将所得残渣溶解于甲醇(4mL)和THF(4mL)中，加入1M盐酸(4mL)，并在50℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入5M氢氧化钠水溶液(2mL)，并在50℃下搅拌3小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入1M盐酸(10mL)和水(20mL)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于甲醇(1mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.80mL)，用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，得到浅黄色非晶固体(305mg)。向所得浅黄色非晶固体(305mg)中加入乙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，用乙醚洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到{6-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸钠(266mg)，为浅黄色固体。
与实施例22的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例22-1至22-3的化合物。
实施例23
将[5’-({3-[2-(2-羟基乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸甲酯(589mg)、1M氢氧化钠水溶液(6mL)、THF(3mL)和乙醇(3mL)的混合物在室温下搅拌14小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(12mL)，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到白色非晶固体(551mg)。向所得白色非晶固体中加入己烷并搅拌。滤出固体，用己烷洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到[5’-({3-[2-(2-羟基乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸(462mg)，为白色粉末固体。
与实施例23的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例23-1至23-3的化合物。
实施例24
将(5’-氨基-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸甲酯(400mg)、3-[2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苯甲醛(625mg)、乙酸(0.52mL)和THF(7mL)的混合物在室温下搅拌3小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(740mg)，并在室温下再搅拌5小时。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到黄色非晶固体(977mg)。
向所得黄色非晶固体(977mg)的THF(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(9mL)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后自然冷却到室温，并在室温下静置12小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(20mL)和水(30mL)，并用2-丙醇-氯仿溶液萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣溶解于甲醇(2mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(1.8mL)，用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，得到浅黄色非晶固体(792mg)。向所得浅黄色非晶固体(792mg)中加入二异丙醚(12mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，用二异丙醚洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到[5’-({3-[2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸钠(736mg)，为浅黄色固体。
实施例25
通过HPLC[Daicel公司的CHIRALPAK AD-H，半制备柱(10×250mm，5μm)，流动相：己烷/乙醇＝70/30(添加0.1％三氟乙酸)]对[5’-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸(100mg)进行光学拆分，作为第一峰和第二峰，分别取得39mg、40mg的[5’-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸的光学活性体25a和25b(＞99％ee)(绝对构型未确定)。
与实施例25的方法同样操作，分离取得后述表中所示的实施例25-1a、25-1b至25-7a和25-7b的化合物。
实施例26
向[5’-({3-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸甲酯(878mg)的THF(4.5mL)溶液中加入1M盐酸(9mL)，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入5M氢氧化钠水溶液(3mL)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入10％柠檬酸水溶液(10mL)，然后用2-丙醇-氯仿溶液萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，通过过滤除去干燥剂，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到淡黄色非晶固体(736mg)。向所得淡黄色非晶固体中加入己烷并搅拌。滤出固体，用己烷洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到[5’-({3-[2-(2-羟基乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸(573mg)，为白色粉末固体。
与实施例26的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例26-1至26-3的化合物。
实施例27
向(5’-{[3-(2-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基苄基]氨基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸甲酯(850mg)的THF(4.5mL)溶液中加入1M盐酸(9mL)，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入5M氢氧化钠水溶液(3mL)，在室温下搅拌1小时，然后在50℃下再搅拌2小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入10％柠檬酸水溶液(10mL)，然后用2-丙醇-氯仿溶液萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，通过过滤除去干燥剂，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化，得到淡褐色非晶固体(770mg)。向所得淡褐色非晶固体中加入己烷并搅拌。滤出固体，用己烷洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到(5’-{[3-(2-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-4，6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基苄基]氨基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸(642mg)，为淡褐色粉末固体。
与实施例27的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例27-1的化合物。
实施例28
向(6-{[4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸甲酯(300mg)的DMF(4mL)溶液中加入磷酸钾(350mg)和(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.17mL)，并将反应混合物在65℃下搅拌13小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水，并用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。再次用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取水层。将有机层合并，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物。
将所得无色油状物溶解于甲醇(2mL)和THF(2mL)中，加入1M盐酸(1mL)，并在50℃下搅拌61小时，然后加入1M氢氧化钠水溶液(2.6mL)，并在50℃下搅拌8小时。将反应混合物自然冷却到室温，在室温下静置39小时，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，得到白色非晶固体。向所得白色非晶固体中加入二异丙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，用二异丙醚洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到(6-{[4’-(3-羟基丙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸钠(278mg)，为白色固体。
实施例29
向(6-{[4’-羟基-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸甲酯(300mg)的DMF(4mL)溶液中加入磷酸钾(350mg)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg)，并将反应混合物在65℃下搅拌13小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入水，并用甲苯-乙酸乙酯溶液萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物。
向所得无色油状物的甲醇(1mL)溶液中加入4M氯化氢二氧杂环己烷溶液(1mL)，并在室温下搅拌1小时，然后减压蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(0.12mL)、甲磺酰氯(0.06mL)，并在室温下搅拌41.5小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于THF(2mL)和甲醇(2mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(1.5mL)，并在55℃下搅拌7小时，然后自然冷却到室温，在室温下静置16小时，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化，得到白色非晶固体。向所得白色非晶固体中加入二异丙醚(10mL)，并在室温下搅拌0.5小时。滤出固体，用二异丙醚洗涤，然后在减压下加热干燥，由此得到{6-[(2，2’，6’-三甲基-4’-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基}联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸钠(107mg)，为白色固体。
实施例30
通过HPLC[Daicel公司的CHIRALCEL OJ-H，半制备柱(10×250mm，5μm)，流动相：己烷/乙醇＝60/40]对(3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基)乙酸(1.26g)进行光学拆分，作为第一峰和第二峰分别取得389mg、438mg(3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基)乙酸的光学活性体30a和30b(＞99％ee)(绝对构型未确定)。
实施例31
与实施例20的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例31和31-1至31-2的化合物。
实施例32
与实施例22的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例32和32-1的化合物。
实施例33
在氮气流下，在-55℃以下向{5’-[(2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙腈(340mg)的甲苯(10mL)溶液中滴加0.99M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.3mL)，并在相同温度下搅拌45分钟，然后再次加入0.99M氢化二异丁基铝甲苯溶液(1mL)，并在相同温度下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和(+)-酒石酸钠钾水溶液，在室温下搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂，由此得到白色非晶固体(350mg)。
在冰冷却下向所得白色非晶固体(350mg)、2-甲基-2-丁烯(0.30mL)和二氧杂环己烷(8mL)的混合物中加入次氯酸钠(150mg)、磷酸二氢钠(400mg)和水(2mL)的混合物，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，并减压蒸馏除去溶剂。残渣溶解于THF中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.80mL)，减压浓缩后，残渣用ODS柱层析(乙腈-水)纯化。向所得油状物(73mg)中加入甲醇和1M氯化钙水溶液(0.10mL)，减压蒸馏除去溶剂，然后向残渣中加入水，并滤出固体。用水洗涤所得固体，并在减压下加热干燥，由此得到{5’-[(2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸1/2钙盐(57mg)，为白色固体。
实施例化合物的结构如表26～表44所示，物理化学数据如表45～表56所示。
[表26]
Figure BDA0000100896160001071
[表27]
Figure BDA0000100896160001081
[表28]
Figure BDA0000100896160001091
[表29]
Figure BDA0000100896160001101
[表30]
Figure BDA0000100896160001111
[表31]
Figure BDA0000100896160001121
[表32]
Figure BDA0000100896160001131
[表33]
Figure BDA0000100896160001141
[表34]
Figure BDA0000100896160001151
[表35]
Figure BDA0000100896160001161
[表36]
[表37]
Figure BDA0000100896160001181
[表38]
Figure BDA0000100896160001191
[表39]
Figure BDA0000100896160001201
[表40]
Figure BDA0000100896160001211
[表41]
Figure BDA0000100896160001221
[表42]
[表43]
Figure BDA0000100896160001241
[表44]
Figure BDA0000100896160001251
[表45]
Figure BDA0000100896160001261
[表46]
Figure BDA0000100896160001271
[表47]
[表48]
Figure BDA0000100896160001291
[表49]
Figure BDA0000100896160001301
[表50]
Figure BDA0000100896160001311
[表51]
Figure BDA0000100896160001321
[表52]
Figure BDA0000100896160001331
[表53]
Figure BDA0000100896160001341
[表54]
Figure BDA0000100896160001351
[表55]
Figure BDA0000100896160001361
[表56]
Figure BDA0000100896160001371
[表57]
Figure BDA0000100896160001381
产业实用性
式(I)的化合物具有优良的GPR40激动作用，可以作为胰岛素分泌促进剂或者糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或临界型(糖耐量/空腹时血糖值异常)轻度糖尿病)、胰岛素抵抗性疾病和肥胖等GPR40相关疾病的预防和/或治疗剂使用。
序列表自由文本
以下的序列表的数字标题<223>中记载有“Artificial Sequence(人工序列)’’的说明。具体而言，序列表的序列号1的序列所表示的碱基序列是人工合成的引物的碱基序列。另外，序列表的序列号2的序列所表示的碱基序列是人工合成的引物的碱基序列。
Figure IDA0000100896210000011
Figure IDA0000100896210000021
Figure IDA0000100896210000031
Figure IDA0000100896210000041

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0000100896150000011
式(I)中，
L为O或NH，
R1为H或低级烷基，
X为1，2-亚苯基或-Z-C(R2)(R3)-，
Z为O或CH2，
R2和R3：R2与R3一体化而成为可以被取代的C2-7亚烷基，
R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H、卤素、可以被取代的低级烷基或-O-(可以被取代的低级烷基)，
R10为H、OH、-O-(可以被取代的杂环基)或-O-(CR101R102)n-R103，
R101和R102彼此相同或不同，为H、OH、卤素或可以被取代的低级烷基，或者，
R101与R102彼此一体化而成为氧代(＝O)，
n为1、2、3或4，
R103为H、OH、卤素、NRN1RN2、-SO2-(可以被取代的低级烷基)、可以被取代的芳基、-O-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的杂环基，
RN1和RN2彼此相同或不同，为H、-SO2-(可以被取代的低级烷基)或可以被取代的低级烷基，
R11、R12和R13彼此相同或不同，为H、卤素、可以被取代的低级烷基或-O-(可以被取代的低级烷基)，
Ya和Yb彼此相同或不同，为N或C-RY，
RY为H、卤素、可以被取代的低级烷基或-O-(可以被取代的低级烷基。
2.式(I’)的化合物或其盐，
Figure FDA0000100896150000021
式(I’)中，
L为O或NH，
R1为H或低级烷基，
X为1，2-亚苯基或-Z-C(R2)(R3)-，
Z为O或CH2，
R2和R3：R2与R3一体化而成为C2-7亚烷基，
R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H、卤素、低级烷基或-O-低级烷基，
R10为H、OH、-O-杂环基或-O-(CR101R102)n-R103，
R101和R102彼此相同或不同，为H、OH、卤素或可以被OH取代的低级烷基，或者，
R101与R102彼此一体化而成为氧代(＝O)，
n为1、2、3或4，
R103为H、OH、卤素、NRN1RN2、-SO2-低级烷基、或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基或者可以被低级烷基或氧代(＝O)取代的杂环基，
RN1和RN2彼此相同或不同，为H、-SO2-低级烷基或可以被氧代(＝O)取代的低级烷基，
Ya和Yb彼此相同或不同，为N或C-RY，
RY为H、卤素、低级烷基或-O-低级烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为1，2-亚苯基，R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H或低级烷基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R1为H，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为-O-(CR101R102)n-R103，n为2、3或4，Ya和Yb为C-RY，RY为H。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为CH2，R2和R3一体化而成为C2-7亚烷基，R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H或低级烷基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基。
6.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为H、甲基或乙基，R2和R3一体化而成为亚乙基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为-O-(CR101R102)n-R103，n为2、3或4，Ya和Yb为C-RY，RY为H。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R1为H，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基，Ya和Yb为C-RY，RY为H。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为O，R2和R3一体化而成为C2-7亚烷基，R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相同或不同，为H或低级烷基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或低级烷基，R103为OH或者可以被芳基或氧代(＝O)取代的-O-低级烷基。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，R1为H、甲基或乙基，X为-Z-C(R2)(R3)-，Z为O，R2和R3一体化而成为亚乙基，R6为低级烷基，R4、R5和R7为H，R8和R9为低级烷基，R10为-O-(CR101R102)n-R103，n为2、3或4，Ya和Yb为C-RY，RY为H。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中，R1为H，R6为甲基，R4、R5和R7为H，R8和R9为甲基，R10为H或-O-(CR101R102)n-R103，R101和R102彼此相同或不同，为H、OH或甲基，n为2、3或4，R103为OH或甲氧基，Ya和Yb为C-RY，RY为H。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为：
(3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基)乙酸、
{5’-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸、
{5’-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基}乙酸、
{3-[(2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸、
{3-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸、
{3-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-9H-芴-9-基}乙酸、
[5’-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
(5’-{[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸、
(5’-{[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲基]氨基}-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基)乙酸、
[5’-({[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
(6-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
(6-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
{6-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{6-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
[5’-({[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[5’-({3-[2-(2-羟基乙氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[5’-({3-[2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-4，6-二甲基嘧啶-5-基]-2-甲基苄基}氧基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[(1’S)-5’-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[(1’R)-5’-({[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
(6-{[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
{6-[(4’-{[(3R)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{6-[(4’-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
(6-{[4’-(2-乙氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
(6-{[4’-(3-甲氧基丙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
[(9S)-3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基]乙酸、
[(9R)-3-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-9H-芴-9-基]乙酸、
[(3R)-6-{[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
[(3S)-6-{[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
[(3R)-6-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基)乙酸、
[(3S)-6-{[4’-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
[(3R)-6-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
[(3S)-6-{[4’-(2-羟基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲氧基}-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基]乙酸、
{(3R)-6-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3S)-6-[(4’-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3R)-6-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3S)-6-[(4’-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
[(1’S)-5’-({[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
[(1’R)-5’-({[4’-(2-甲氧基乙氧基)-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基]甲基}氨基)-1’，3’-二氢螺[环丙烷-1，2’-茚]-1’-基]乙酸、
{(3R)-6-[(4’-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3S)-6-[(4’-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸、
{(3R)-6-[(4’-{[(3R)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸或
{(3S)-6-[(4’-{[(3R)-3，4-二羟基丁基]氧基}-2，2’，6’-三甲基联苯-3-基)甲氧基]-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环丙烷]-3-基}乙酸。
12.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂。
13.一种GPR40相关疾病的预防用或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在制造GPR40相关疾病的预防用或治疗用医药组合物中的应用。
15.权利要求1所述的化合物或其盐在预防或治疗GPR40相关疾病中的应用。
16.一种GPR40相关疾病的预防或治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
17.权利要求1所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗GPR40相关疾病。
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