CN102827174A - 一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法。它以对氟苯酚与马来酰亚胺为初始反应原料，经加成反应、水解反应、手性拆分、水解反应、环化反应、布克尔反应与酰胺化反应得目标产物；在1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮制备过程中，采用丙酮作为溶剂，降低了工业化生产过程中有毒物质对人体的危害；在对2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸进行拆分过程中经多次选择性试验，采用含氨基的手性光学试剂（S）-α-苯乙胺为拆分试剂，经成盐，结晶析出非对映异构的化合物Ⅵ，其中通过甲醇重结晶后即可获得较高光学纯度的化合物Ⅵ。本方法成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合大规模制备。

Description

一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法

技术领域

 本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法。

背景技术

化合物（2S,4S）-6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺，药物名称为非达司他，是由日本三共公司研发的第二代海因类醛糖还原酶抑制剂，主要用于治疗糖尿病变引起的神经系统并发症。与同类药物依帕司他相比，该药具有活性高、选择性强、作用时间长等特点，对长期用药更具优势。非达司他对醛糖还原酶的抑制作用强且专一，而且不良反应少，是治疗糖尿病并发症的有效药物。

糖尿病性神经病变是糖尿病在神经系统发生的多种疾病的总称，是糖尿病慢性并发症中发病率最高的一种。由于病人血糖升高，神经系统发生变性，再加上糖尿病微血管病变造成的局部缺氧，最终导致神经细胞和神经纤维被破坏，于是，糖尿病神经病变形成。糖尿病性神经病变的发病机理尚没有定论，其治疗也非常棘手，强调早期控制血糖消除病因。一些神经症状可以通过治疗逐步减轻、缓解、直至痊愈。控制糖尿病神经病变的方法包括：控制血糖、大剂量使用维生素、使用醛糖还原酶抑制剂、改善循环增加供氧。自上世纪90年代以来，已有2个醛糖还原酶抑制剂上市，用于控制糖尿病所致的神经系统并发症，并取得了不俗的成绩。非达司他与目前已在临床上使用的醛糖还原酶抑制剂相比，具有选择性更强，活性更高的特点。动物模型研究显示：患有糖尿病的小鼠其神经的传导会减慢10%(10周)和23%(26周)，非达司他能够组织运动神经传输速度的减慢，阻止率在93%(26周)。非达司他改善糖尿病模型大鼠神经症状的作用显著强于依帕司他和zenarestat，并且持续时间长于后两者。根据2000年公布的部分临床研究结果，279名参与临床试验的患者，通过52周的双盲对照（139/140）试验，每日口服1mg，同时对个体症状进行评估。试验结果显示，在整个试验过程中，所评价的8个电生理指标，治疗组有5个指标明显改善，其余指标未见恶化。治疗组与对照组比较个体症状（包括麻木，自主疼痛，张力过高等）明显改善。患者对所用剂量有很好的依从性，所见副作用与对照组无显著差异。非达司他可以改善糖尿病性神经病变的个体症状及神经传导。到52周，同安慰剂组相比，非达司他组正中神经F波速率和最小潜伏期显著改善。非达司他组患者主观症状如麻木、自发性疼痛、强直感觉、脚底感觉异常、脚步沉重以及感觉迟钝也有显著改善。研究人员认为，非达司他治疗对主观症状的作用同其它神经动能测定一样有效，同时安全谱也一样，证明非达司他对糖尿病周围神经病变的根本治疗可能有效。

糖尿病并发症的病因之一为多元醇代谢活性亢进的渗透压学说，基于上述原理，日、美、英等国竞相开发AR抑制剂，已上市的有阿司它订（alrestatin）、依帕司他（epalrestat）、帕那司他（ponalrestat）、索比尼尔（sorbinil）和托瑞司他（tolrestat）。     自70年代开始研究醛糖还原酶抑制剂，由惠氏公司开发的托瑞司他于89年获准上市，成为第一个用于临床的醛糖还原酶抑制剂。92年日本批准了小野药品工业公司开发的依帕司他用于治疗糖尿病神经病变，深圳海王投入4980万开发该品种，目前已申报生产。预计每年销售收入14,000万元，税后利润2359.03万元。该类药物其他在研的品种以日本企业的品种占多数。与同类药物比较，非达司他作为光学活性药物，具有活性高、作用时间长的特点，合成工艺有较高的技术含量。具有形成高附加值产品的潜力。

目前，国内外已知报道所采用的方法，大部分以马来酸酐和4-氟苯甲醚为起始原料。如US5447946、EP0595183、US4861792、US4978758等。

周艳丽等（中国医药工业杂志，2005,36（12），725）报道了一种非达司他的合成方法，其以马来酸酐(2)和4-氟苯甲醚经缩合、闭环得到6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(4)。

(4)和SOCl₂反应，产物与(S)-(－)-1-苯乙胺进行缩合，得到异构体混合物(5)，乙醇对其重结晶，拆分、水解获得单一对映体(2S)-6-氟-3,4- 二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(6)。

(6)经闭环、酯化和氨解等步骤制得非达司他（1），总收率20％。

上述合成方法的缺点是：

一、采用马来酸酐为原料，经傅克酰化反应、Oxo-Michel加成后，获得的消旋体(4)，利用DCC缩合，与(S)-α-苯乙胺形成的非对映异构体经过多次重结晶后再以酸水水解得到光学活性高的(6)。本拆分过程收率较低，仅为26%。

二、采用此法制备时，初始步骤采用三氯化铝做催化剂，使用量较大，并且污染较为严重。

三、在分子内环合反应过程中，为了不使分子间进行缩合，采用了较稀的酸溶液，导致收率偏低。

四、形成的非对应异构酰胺必须经过多次结晶纯化，才能达到较高的光学纯度，因此本步骤收率也偏低。

五、酰胺化反应采用硫酸，反应条件较为剧烈，产物容易消旋化，导致其光学纯度便低。

文献US5447946、EP0595183、US4861792、US4978758、CN101531651等专利报道了（2S,4S）-6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺化合物合成过程中一种关键中间体(2S)-6-氟-3,4- 二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备。这些合成方法采用3,4- 二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸与手性胺进行反应，形成非对映异构体的铵盐，利用非对映异构体在溶剂中溶解度不同的原理，采用一种较为合适的溶剂对其进行多次重结晶得到光学纯的(4a)。这些方法综述如下：

上述拆分方法的缺点是:

一、拆分中使用了SOCl₂，该试剂刺激性较强且对环境污染较大，应规避其使用。

二、形成的非对应异构酰胺必须经过多次结晶纯化，才能达到较高的光学纯度，因此收率偏低。

三、拆分后所得酰胺化合物需要在酸性或者碱性条件下水解，才能得到光学纯度较高的4a，而水解过程会导致其外消旋化，光学纯度降低。

四、方法二利用手性胺直接与羧酸成盐，避免了方法一SOCl₂的使用，并回避了较为剧烈的酸或碱的水解条件，但是非对映异构体铵盐的重结晶次数较多，导致收率也偏低。

综上所述，现有技术中公开的制备（2S,4S）-6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺化合物的方法，存在生产成本较高，制备操作步骤繁琐，大量制备受到限制，并且环境污染严重，操作繁琐等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有合成方法的不足，提供一种成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全的，适合大规模制备的醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法，其特点是，其步骤如下：

（1）以式Ⅱ所示的化合物对氟苯酚和式Ⅲ所示的化合物N-苯基马来酰亚胺为初始原料，在有机溶剂中经碱催化Oxo-Michael加成反应，得式Ⅳ所示的化合物1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠；

                       

（2）化合物Ⅳ在酸性溶液中升温回流搅拌，水解完全后经后处理得式Ⅴ所示的化合物2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸化合物；所述的酸性溶液选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：盐酸、硫酸、冰醋酸、甲酸、丙酸、丁酸、庚二酸、丙二酸；

                   

（3）对化合物Ⅴ进行拆分；采用含氨基的手性光学试剂为拆分试剂，经成盐，结晶析出非对映异构的式Ⅵ表示的化合物（R）或者（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐，通过重结晶获得光学纯度更高的 (S)-2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐；所述的手性拆分试剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：（S）-N,N-α-二甲基苯乙胺、（R）-N,N-α-二甲基苯乙胺、（S）-α-苯乙胺、（R）-α-苯乙胺；所述的反应溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；

（4）将化合物Ⅵ溶解在有机溶剂中，经过酸性溶液酸化，得式Ⅶ所示的化合物（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的酸性溶液选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：稀盐酸、稀硫酸、磷酸、硝酸；

（5）化合物Ⅶ经酰化环合试剂的作用，生成式Ⅷ所示的化合物（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；所述的酰化环合剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氟化硼乙醚溶液、浓硫酸、多聚磷酸、焦磷酰氯；

（6）化合物Ⅷ经布克尔反应得式Ⅸ所示的化合物（2S,4S）-6氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷）-2-羧酸；

（7）化合物Ⅸ在有机溶剂中经酰化反应得式I所示的化合物（2S,4S）6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺化合物；

。

以上所述的本发明制备方法，其优选的具体步骤如下：

（1）Oxo-Michael加成反应：在反应容器中投入对氟苯酚和N-苯基马来酰亚胺，20~30℃条件下充分搅拌混匀，待固体全部溶解后，加入适量的氢氧化钠固体，升温回流搅拌3~8h， TLC检测，DCM：甲醇=10:1，反应结束，将反应液降至20~25℃，减压抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，所得固体用氯仿重结晶，10~15℃静置3~5h，抽滤，40~45℃减压烘干，即得白色粉末状固体式Ⅳ所示的化合物1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮；所述的对氟苯酚和N-苯基马来酰亚胺投料摩尔比为1.2~1.8：1.0；

（2）水解反应：将化合物Ⅳ与水解反应液混合投入反应器中，所述的水解反应液为甲酸和浓盐酸，于20~30℃搅拌混匀，升温至回流，反应4~8h， TLC检测，DCM：甲醇=10:1，反应结束，减压浓缩蒸干溶剂，残留加入蒸馏水溶解盐类物质，加入乙醚萃取分层，无水硫酸钠干燥2~4h，减压蒸除溶剂，残留用氯仿重结晶，得白色粉末状固体式Ⅴ所示的化合物2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；化合物Ⅳ与水解反应液的质量体积比为1:3~3.5g/ml；

（3）手性拆分与水解反应：反应瓶中依次投入化合物Ⅴ、蒸馏水、手性拆分试剂（S）-α苯乙胺，手性拆分试剂与化合物Ⅴ的摩尔比为1.0~1.5：1.0；于20~30℃搅拌混匀，升温至回流，固体全部溶解后，继续搅拌反应1~2h； TLC，乙酸乙酯：石油醚=3:7，反应完毕，将反应液降至40~50℃，加入少许晶种，0~5℃静置析晶5~12h；减压抽滤，滤饼用水洗涤两次，即得白色固体式Ⅵ所示的化合物（R）或者（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐；

（4）将化合物Ⅵ溶解于二氯甲烷溶液中，用3~6mol/L的盐酸溶液中和反应液至强酸性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥2~4h，减压浓缩至干，即得式Ⅶ所示的化合物（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；

（5）环合反应：将反应瓶于110℃鼓风干燥，密封降反应瓶降至室温，加入化合物Ⅶ，缓慢搅拌条件下滴加入焦磷酰氯，化合物Ⅶ与酰化环合试剂焦磷酰氯的摩尔比为1.0~1.5:3.0~4.0，搅拌温度为15~40℃，滴加时间为10~30min；升温至60~62℃搅拌反应1h，完毕，冰水浴降温至0~5℃，反应液缓慢倾入碎冰中，磁力搅拌，加入二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机层2~4h，减压蒸除溶剂，即得白色粉末状固体（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；重结晶后光学纯度更高的式Ⅷ所示的化合物（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；重结晶试剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、乙酸乙酯/正己烷、异丙醇/正己烷、50%乙醇，或者其中任意比例的混合溶液；

（6）布克尔反应：将化合物Ⅷ、碳酸铵、氰化钾和蒸馏水依次加入到反应瓶中，20~30℃搅拌均匀，升温至50~55℃反应22~26h，继续升温至90~92℃反应2~3h，反应完毕，体系降至20~25℃，浓盐酸调PH至2~3，析出大量固体；大力搅拌均匀，抽滤，滤饼用水洗涤多次，真空干燥即得白色固体式Ⅸ所示的化合物（2S,4S）-6氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷）-2-羧酸；KCN与碳酸铵的摩尔比为1.0~1.2：3.5~5.0；

（7）酰化反应：化合物Ⅸ和质量浓度为10%~ 50%氨水溶液混合搅拌至固体溶解，加入DMT-MM试剂，DMT-MM与化合物Ⅸ的摩尔比为1.0~1.5：0.5~0.8；20~30℃搅拌反应12~24h，反应完毕，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，干燥，固体用甲醇重结晶两次，烘干后得白色颗粒状固体式即I所示的化合物（2S,4S）6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺。

以上所述的本发明制备方法的步骤（7）中，优选的氨水溶液的质量浓度为：10%、15%、17%、20%、23%、25%、30%、35%或者40%。

本发明的合成路线为：

如无特殊说明，除优选用量外，本发明中各反应原料的用量按理论值投放即可。

与现有技术相比，本发明制备方法具有如下优点：

（1）本发明工艺采用较为便宜的对氟苯酚和马来酰亚胺做为初始原料，以烧碱作为催化剂，而国内报道的合成方法均以对氟苯甲醚和马来酸酐为初始原料，在三氯化铝的催化作用下进行合成。与文献报道的合成方法相比较，本发明规避了三氯化铝的大量使用，具有一定的环境友好性。

（2）在1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮制备过程中，避开已有专利文献报道的以1,2-二氯乙烷作为溶剂的合成方法，采用丙酮作为溶剂，降低了工业化生产过程中有毒物质对人体的危害。

（3）在对中间体（Ⅴ）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸进行拆分过程中经多次选择性试验，本发明采用含氨基的手性光学试剂（S）-α-苯乙胺为拆分试剂，经成盐，结晶析出非对映异构的（R）或者（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐（Ⅵ），其中通过甲醇重结晶后即可获得较高光学纯度的(S)-2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐（Ⅵ）。

本发明合成方法成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合大规模制备。

具体实施方式

以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。

实施例1，一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法，其步骤如下：

（1）以式Ⅱ所示的化合物对氟苯酚和式Ⅲ所示的化合物N-苯基马来酰亚胺为初始原料，在有机溶剂中经碱催化Oxo-Michael加成反应，得式Ⅳ所示的化合物1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠；

（2）化合物Ⅳ在酸性溶液中升温回流搅拌，水解完全后经后处理得式Ⅴ所示的化合物2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸化合物；所述的酸性溶液选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：盐酸、硫酸、冰醋酸、甲酸、丙酸、丁酸、庚二酸、丙二酸；

（3）对化合物Ⅴ进行拆分；采用含氨基的手性光学试剂为拆分试剂，经成盐，结晶析出非对映异构的式Ⅵ表示的化合物（R）或者（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐，通过重结晶获得光学纯度更高的 (S)-2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐；所述的手性拆分试剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：（S）-N,N-α-二甲基苯乙胺、（R）-N,N-α-二甲基苯乙胺、（S）-α-苯乙胺、（R）-α-苯乙胺；所述的反应溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；

（4）将化合物Ⅵ溶解在有机溶剂中，经过酸性溶液酸化，得式Ⅶ所示的化合物（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的酸性溶液选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：稀盐酸、稀硫酸、磷酸、硝酸；

（5）化合物Ⅶ经酰化环合试剂的作用，生成式Ⅷ所示的化合物（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；所述的酰化环合剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氟化硼乙醚溶液、浓硫酸、多聚磷酸、焦磷酰氯；

（6）化合物Ⅷ经布克尔反应得式Ⅸ所示的化合物（2S,4S）-6氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷）-2-羧酸；

（7）化合物Ⅸ在有机溶剂中经酰化反应得式I所示的化合物（2S,4S）6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺化合物；

实施例2，一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法，其具体步骤如下：

（1）Oxo-Michael加成反应：在反应容器中投入对氟苯酚和N-苯基马来酰亚胺，20~30℃条件下充分搅拌混匀，待固体全部溶解后，加入适量的氢氧化钠固体，升温回流搅拌3~8h， TLC检测，DCM：甲醇=10:1，反应结束，将反应液降至20~25℃，减压抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，所得固体用氯仿重结晶，10~15℃静置3~5h，抽滤，40~45℃减压烘干，即得白色粉末状固体式Ⅳ所示的化合物1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮；所述的对氟苯酚和N-苯基马来酰亚胺投料摩尔比为1.2~1.8：1.0；

（2）水解反应：将化合物Ⅳ与水解反应液混合投入反应器中，所述的水解反应液为甲酸和浓盐酸，于20~30℃搅拌混匀，升温至回流，反应4~8h， TLC检测，DCM：甲醇=10:1，反应结束，减压浓缩蒸干溶剂，残留加入蒸馏水溶解盐类物质，加入乙醚萃取分层，无水硫酸钠干燥2~4h，减压蒸除溶剂，残留用氯仿重结晶，得白色粉末状固体式Ⅴ所示的化合物2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；化合物Ⅳ与水解反应液的质量体积比为1:3~3.5g/ml；

（3）手性拆分与水解反应：反应瓶中依次投入化合物Ⅴ、蒸馏水、手性拆分试剂（S）-α苯乙胺，手性拆分试剂与化合物Ⅴ的摩尔比为1.0~1.5：1.0；于20~30℃搅拌混匀，升温至回流，固体全部溶解后，继续搅拌反应1~2h； TLC，乙酸乙酯：石油醚=3:7，反应完毕，将反应液降至40~50℃，加入少许晶种，0~5℃静置析晶5~12h；减压抽滤，滤饼用水洗涤两次，即得白色固体式Ⅵ所示的化合物（R）或者（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐；

（4）将化合物Ⅵ溶解于二氯甲烷溶液中，用3~6mol/L的盐酸溶液中和反应液至强酸性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥2~4h，减压浓缩至干，即得式Ⅶ所示的化合物（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；

（5）环合反应：将反应瓶于110℃鼓风干燥，密封降反应瓶降至室温，加入化合物Ⅶ，缓慢搅拌条件下滴加入焦磷酰氯，化合物Ⅶ与酰化环合试剂焦磷酰氯的摩尔比为1.0~1.5:3.0~4.0，搅拌温度为15~40℃，滴加时间为10~30min；升温至60~62℃搅拌反应1h，完毕，冰水浴降温至0~5℃，反应液缓慢倾入碎冰中，磁力搅拌，加入二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机层2~4h，减压蒸除溶剂，即得白色粉末状固体（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；重结晶后光学纯度更高的式Ⅷ所示的化合物（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；重结晶试剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、乙酸乙酯/正己烷、异丙醇/正己烷、50%乙醇，或者其中任意比例的混合溶液；

（6）布克尔反应：将化合物Ⅷ、碳酸铵、氰化钾和蒸馏水依次加入到反应瓶中，20~30℃搅拌均匀，升温至50~55℃反应22~26h，继续升温至90~92℃反应2~3h，反应完毕，体系降至20~25℃，浓盐酸调PH至2~3，析出大量固体；大力搅拌均匀，抽滤，滤饼用水洗涤多次，真空干燥即得白色固体式Ⅸ所示的化合物（2S,4S）-6氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷）-2-羧酸；KCN与碳酸铵的摩尔比为1.0~1.2：3.5~5.0；

（7）酰化反应：化合物Ⅸ和质量浓度为10%~ 50%氨水溶液混合搅拌至固体溶解，加入DMT-MM试剂，DMT-MM与化合物Ⅸ的摩尔比为1.0~1.5：0.5~0.8；20~30℃搅拌反应12~24h，反应完毕，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，干燥，固体用甲醇重结晶两次，烘干后得白色颗粒状固体式即I所示的化合物（2S,4S）6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺。

实施例3，实施例2所述的制备方法的步骤（7）中，所述的氨水溶液的质量浓度为：10%、15%、17%、20%、23%、25%、30%、35%或者40%。

实施例4，一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法实验。

实验一：1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮的制备

在250ml三口反应瓶中投入对氟苯酚10.6g（Ⅱ）和N-苯基马来酰亚胺（Ⅲ）18.1g，加入有机溶剂二氯甲烷120ml，在20~30℃条件下充分搅拌混匀，待固体全部溶解后，加入氢氧化钠固体1.2g，升温回流搅拌3~8h，至反应结束（TLC检测，DCM：甲醇=10:1），将反应液降至20~25℃，减压抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，所得固体用氯仿重结晶。40~45减压烘干，即可得白色粉末状固体1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮（Ⅳ）21.3g。Mp：197℃~199℃，HPLC检测纯度98.5%。

实验二：操作步骤同实验一，仅将氢氧化钠固体替换为碳酸钠固体，得白色粉末状固体1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮（Ⅳ）18.7g，HPLC检测纯度98.7%。

实验三：操作步骤同实验一，仅将氢氧化钠固体替换为碳酸氢钠固体，得白色粉末状固体1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮（Ⅳ）16.2g。HPLC检测纯度97.2%。

实验四：操作步骤同实验一，仅将氢氧化钠固体替换为有机碱试剂吡啶，其中投入对氟苯酚10.6g（Ⅱ）和N-苯基马来酰亚胺（Ⅲ）18.1g，吡啶溶液21ml，得淡黄色粉末状固体1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮（Ⅳ）14.3g，HPLC检测纯度96.8%。

实验五：操作步骤同实验一、四，仅将氢氧化钠固体替换为有机碱试剂三乙胺，得黄色粉末状固体1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮（Ⅳ）15.1g，HPLC检测纯度95.5%。

实验六：2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸的制备

将中间体Ⅳ13.5g、甲酸52ml和浓盐酸52ml，投入反应瓶250ml三口反应瓶中，于20~30℃搅拌混匀，升温至回流，反应6~8h，待反应结束（TLC检测，DCM：甲醇=10:1），减压浓缩蒸干溶剂，残留加入蒸馏水溶解盐类物质，加入乙醚萃取分层，无水硫酸钠干燥2~4h，减压蒸除溶剂，残留用氯仿重结晶，得白色粉末状固体2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸（Ⅴ）9.2g，Mp：132~135℃，HPLC检测纯度99.6%。

实验七：操作步骤同实验六，仅将甲酸溶液替换为冰醋酸溶液，反应条件不变。得白色粉末状固体2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸（Ⅴ）8.1g，Mp：130~132℃，HPLC检测纯度98.7%。

实验八：操作步骤同实验六，仅将甲酸溶液替换为丙二酸溶液，反应条件不变。得白色粉末状固体2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸（Ⅴ）7.6g，Mp：129~131℃，HPLC检测纯度97.5%。

实验九：操作步骤同实验六，仅将浓盐酸溶液替换为浓硫酸溶液，反应条件不变。得黄色粉末状固体2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸（Ⅴ）2.1g，Mp：120~121℃，HPLC检测纯度76.1%。

实验十：操作步骤同实验六，仅将浓盐酸溶液替换为2N稀硫酸溶液，反应条件不变。得灰白色粉末状固体2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸（Ⅴ）6.6g，Mp：125~128℃，HPLC检测纯度81.6%。

实验十一：(S)-2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸的制备

反应瓶中依次投入（Ⅴ）10.49g、蒸馏水58ml、手性拆分试剂（S）-α苯乙胺12g，于20~30℃搅拌混匀，升温至回流，固体全部溶解后，继续搅拌反应1~2h。反应完毕（TLC，乙酸乙酯：石油醚=3:7），将反应液降至40~50℃，加入少许晶种，0~5℃，冰箱静置析晶5~12h。减压抽滤，滤饼用水洗涤两次，即得白色固体（R）或者（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐（Ⅵ）5.7g。将（Ⅵ）溶解于二氯甲烷溶液中，用3~6mol/L的盐酸溶液中和反应液至强酸性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥2~4h，减压浓缩至干，即得光学活性较高的手性中间体（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸（Ⅶ）2.3g，[α]_D ²⁵=-21.9°（c1.1，MeOH）。Mp：94~96℃，HPLC检测纯度98.7%。

实验十二：操作步骤同实验十一，仅将手性拆分试剂（S）-α苯乙胺替换为（S）-N,N-α-二甲基苯乙胺，反应条件不变。得白色粉末状固体（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸（Ⅶ）1.2g，Mp：112~116℃，HPLC检测纯度86.1%，[α]_D ²⁵=-11.9°（c1.1，MeOH）。

实验十三：操作步骤同实验十一，仅将手性拆分试剂（S）-α苯乙胺替换为（R）-α-苯乙胺，反应条件不变。得灰白色粉末状固体（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸（Ⅶ）1.2g，Mp：98~105℃，HPLC检测纯度74.3%，[α]_D ²⁵=-1.9°（c1.1，MeOH）。

实验十四：（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制备。

将反应瓶于110℃鼓风干燥，密封降反应瓶降至室温，加入高纯度的手性中间体（Ⅶ）2.5g，缓慢搅拌条件下滴加入焦磷酰氯14ml，升温至60~62℃搅拌反应1h，完毕，冰水浴降温至0~5℃，反应液缓慢倾入碎冰中，快速磁力搅拌，加入二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机层2~4h，减压蒸除溶剂，即得白色粉末状固体（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸（Ⅷ）1.2g，Mp：172~175℃，[α]_D ²⁵=+61.9°，HPLC检测纯度99.4%。

实验十五：操作步骤同实验十四，仅将环化试剂焦磷酰氯替换为多聚磷酸，得白色粉末状固体（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸（Ⅷ）0.7g，Mp：170~172℃，[α]_D ²⁵=+52.1°，HPLC检测纯度97.2%。

实验十六：操作步骤同实验十四，仅将环化试剂焦磷酰氯替换为浓硫酸，得黄色粉末状固体（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸（Ⅷ）0.2g，Mp：150~158℃，[α]_D ²⁵=+12.3°，HPLC检测纯度67.7%。

实验十七：操作步骤同实验十四，仅将环化试剂焦磷酰氯替换为氯磺酸，得白色粉末状固体（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸（Ⅷ）0.8g，Mp：165~170℃，[α]_D ²⁵=+42.7°，HPLC检测纯度90.5%。

实验十八：（2S,4S）-6氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷）-2-羧酸的制备。

将中间体（Ⅷ）13.9g、碳酸铵38.1g、氰化钾9g和蒸馏水100ml依次加入到250ml反应瓶中，20~30℃搅拌均匀，升温至50~55℃反应22~26h，继续升温至90~92℃反应2~3h，反应完毕，体系降至20~25℃，浓盐酸调PH至2~3，析出大量固体。大力搅拌均匀，抽滤，滤饼用水洗涤多次，真空干燥即得白色固体（2S,4S）-6氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷）-2-羧酸（Ⅸ）12.8g，Mp：146~149℃，[α]_D ²⁵=+192.7°，HPLC检测纯度97.9%。

实验十九：操作步骤同实验十八，4g化合物（Ⅸ）采用乙酸乙酯/正己烷（1:1）重结晶一次，得白色固体（Ⅸ）3.2g，Mp：147~149℃，[α]_D ²⁵=+198.7°，HPLC检测纯度98.2%。

实验二十：操作步骤同实验十九，3.2g化合物（Ⅸ）采用乙酸乙酯/正己烷（1:1）重结晶二次，得白色固体（Ⅸ）2.7g，Mp：149~150℃，[α]_D ²⁵=+210.7°，HPLC检测纯度99.8%。

实验二十一：操作步骤同实验十九，4g化合物（Ⅸ）采用乙醇重结晶一次，得白色固体（Ⅸ）3.5g，Mp：149~151℃，[α]_D ²⁵=+214.7°，HPLC检测纯度99.86%。

实验二十二：操作步骤同实验十九，4g化合物（Ⅸ）采用异丙醇重结晶一次，得白色固体（Ⅸ）3.6g，Mp：148~149℃，[α]_D ²⁵=+197.5°，HPLC检测纯度98.7%。

实验二十三：操作步骤同实验十九，3.6g化合物（Ⅸ）采用异丙醇重结晶二次，得白色固体（Ⅸ）3.1g，Mp：149~151℃，[α]_D ²⁵=+211.8°，HPLC检测纯度99.6%。

实验二十四：（2S,4S）6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺化合物的制备。

中间体（Ⅸ）3.5g和20%的氨水15ml，混合搅拌至固体溶解，加入DMT-MM试剂4.7g，20~30℃搅拌反应12~16h，反应完毕，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，干燥，固体用甲醇重结晶两次，烘干后即可得白色颗粒状固体（2S,4S）6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺化合物（I）2.9g，Mp：290~295℃，[α]_D ²⁵=+167.8°，HPLC检测纯度99.2%。

实验二十五：操作步骤同实验二十四，仅将20%的氨水溶液替换为15%的氨水溶液，反应条件及后处理方法不变。得白色颗粒状固体2.2g，Mp：253~260℃，[α]_D ²⁵=+152.1°，HPLC检测纯度97.2%。

实验二十六：操作步骤同实验二十四，仅将20%的氨水溶液替换为25%的氨水溶液，反应条件及后处理方法不变。得白色颗粒状固体2.7g，Mp：286~290℃，[α]_D ²⁵=+162.1°，HPLC检测纯度98.7%。

实验二十七：操作步骤同实验二十四，仅将20%的氨水溶液替换为30%的氨水溶液，反应条件及后处理方法不变。得白色颗粒状固体1.8g，Mp：246~250℃，[α]_D ²⁵=+110.1°，HPLC检测纯度91.4%。

Claims (3)

1.一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法，其特征在于，其步骤如下：

（1）以式Ⅱ所示的化合物对氟苯酚和式Ⅲ所示的化合物N-苯基马来酰亚胺为初始原料，在有机溶剂中经碱催化Oxo-Michael加成反应，得式Ⅳ所示的化合物1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠；

                                                           

                     

（2）化合物Ⅳ在酸性溶液中升温回流搅拌，水解完全后经后处理得式Ⅴ所示的化合物2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸化合物；所述的酸性溶液选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：盐酸、硫酸、冰醋酸、甲酸、丙酸、丁酸、庚二酸、丙二酸；

（3）对化合物Ⅴ进行拆分；采用含氨基的手性光学试剂为拆分试剂，经成盐，结晶析出非对映异构的式Ⅵ表示的化合物（R）或者（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐，通过重结晶获得光学纯度更高的 (S)-2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐；所述的手性拆分试剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：（S）-N,N-α-二甲基苯乙胺、（R）-N,N-α-二甲基苯乙胺、（S）-α-苯乙胺、（R）-α-苯乙胺；所述的反应溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；

（4）将化合物Ⅵ溶解在有机溶剂中，经过酸性溶液酸化，得式Ⅶ所示的化合物（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的酸性溶液选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：稀盐酸、稀硫酸、磷酸、硝酸；

（5）化合物Ⅶ经酰化环合试剂的作用，生成式Ⅷ所示的化合物（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；所述的酰化环合剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氟化硼乙醚溶液、浓硫酸、多聚磷酸、焦磷酰氯；

（6）化合物Ⅷ经布克尔反应得式Ⅸ所示的化合物（2S,4S）-6氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷）-2-羧酸；

 （7）化合物Ⅸ在有机溶剂中经酰化反应得式I所示的化合物（2S,4S）6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺化合物；

。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：

（1）Oxo-Michael加成反应：在反应容器中投入对氟苯酚和N-苯基马来酰亚胺，20~30℃条件下充分搅拌混匀，待固体全部溶解后，加入适量的氢氧化钠固体，升温回流搅拌3~8h， TLC检测，DCM：甲醇=10:1，反应结束，将反应液降至20~25℃，减压抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，所得固体用氯仿重结晶，10~15℃静置3~5h，抽滤，40~45℃减压烘干，即得白色粉末状固体式Ⅳ所示的化合物1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮；所述的对氟苯酚和N-苯基马来酰亚胺投料摩尔比为1.2~1.8：1.0；

（2）水解反应：将化合物Ⅳ与水解反应液混合投入反应器中，所述的水解反应液为甲酸和浓盐酸，于20~30℃搅拌混匀，升温至回流，反应4~8h， TLC检测，DCM：甲醇=10:1，反应结束，减压浓缩蒸干溶剂，残留加入蒸馏水溶解盐类物质，加入乙醚萃取分层，无水硫酸钠干燥2~4h，减压蒸除溶剂，残留用氯仿重结晶，得白色粉末状固体式Ⅴ所示的化合物2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；化合物Ⅳ与水解反应液的质量体积比为1:3~3.5g/ml；

（3）手性拆分与水解反应：反应瓶中依次投入化合物Ⅴ、蒸馏水、手性拆分试剂（S）-α苯乙胺，手性拆分试剂与化合物Ⅴ的摩尔比为1.0~1.5：1.0；于20~30℃搅拌混匀，升温至回流，固体全部溶解后，继续搅拌反应1~2h； TLC，乙酸乙酯：石油醚=3:7，反应完毕，将反应液降至40~50℃，加入少许晶种，0~5℃静置析晶5~12h；减压抽滤，滤饼用水洗涤两次，即得白色固体式Ⅵ所示的化合物（R）或者（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐；

（4）将化合物Ⅵ溶解于二氯甲烷溶液中，用3~6mol/L的盐酸溶液中和反应液至强酸性，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥2~4h，减压浓缩至干，即得式Ⅶ所示的化合物（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；

（5）环合反应：将反应瓶于110℃鼓风干燥，密封降反应瓶降至室温，加入化合物Ⅶ，缓慢搅拌条件下滴加入焦磷酰氯，化合物Ⅶ与酰化环合试剂焦磷酰氯的摩尔比为1.0~1.5:3.0~4.0，搅拌温度为15~40℃，滴加时间为10~30min；升温至60~62℃搅拌反应1h，完毕，冰水浴降温至0~5℃，反应液缓慢倾入碎冰中，磁力搅拌，加入二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥有机层2~4h，减压蒸除溶剂，即得白色粉末状固体（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；重结晶后光学纯度更高的式Ⅷ所示的化合物（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；重结晶试剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、乙酸乙酯/正己烷、异丙醇/正己烷、50%乙醇，或者其中任意比例的混合溶液；

（6）布克尔反应：将化合物Ⅷ、碳酸铵、氰化钾和蒸馏水依次加入到反应瓶中，20~30℃搅拌均匀，升温至50~55℃反应22~26h，继续升温至90~92℃反应2~3h，反应完毕，体系降至20~25℃，浓盐酸调PH至2~3，析出大量固体；大力搅拌均匀，抽滤，滤饼用水洗涤多次，真空干燥即得白色固体式Ⅸ所示的化合物（2S,4S）-6氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷）-2-羧酸；KCN与碳酸铵的摩尔比为1.0~1.2：3.5~5.0；

（7）酰化反应：化合物Ⅸ和质量浓度为10%~ 50%氨水溶液混合搅拌至固体溶解，加入DMT-MM试剂，DMT-MM与化合物Ⅸ的摩尔比为1.0~1.5：0.5~0.8；20~30℃搅拌反应12~24h，反应完毕，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，干燥，固体用甲醇重结晶两次，烘干后得白色颗粒状固体式即I所示的化合物（2S,4S）6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（7）中，所述的氨水溶液的质量浓度为：10%、15%、17%、20%、23%、25%、30%、35%或者40%。