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CN102786576B - 雷公藤甲素衍生物、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

雷公藤甲素衍生物、其制法和其药物组合物与用途 Download PDF

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CN102786576B
CN102786576B CN201210249713.2A CN201210249713A CN102786576B CN 102786576 B CN102786576 B CN 102786576B CN 201210249713 A CN201210249713 A CN 201210249713A CN 102786576 B CN102786576 B CN 102786576B
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张东明
侯琦
魏佰兴
王超
袁绍鹏
李创军
白金叶
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Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
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Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
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Abstract

本发明公开了15种新的雷公藤甲素衍生物，含有它们的药物组合物，及其作为药物，抑制巨噬细胞产生NO，尤其是抗炎、免疫抑制的用途。该类化合物是以雷公藤甲素为原料，其14位羟基与苯甲酸、桂皮酸、苯磺酸类似物等芳香基团通过酰化形成酯类衍生物。活性评价显示它们对巨噬细胞产生炎症因子NO具有显著的抑制活。

Description

雷公藤甲素衍生物、其制法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及15种新的雷公藤甲素衍生物、其制备方法及其抗炎免疫抑制活性的研究。
背景技术
雷公藤甲素(triptolide)是传统中草药雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook f)的主要活性成分之一，是一种具有一个α,β-不饱和五元内酯环片段和三个三元环氧基团的构型独特的松香烷型二萜化合物，具有明显的抗炎、免疫抑制、抗肿瘤及抗雄性生育等生物活性。
AIA：抗炎活性；ISA：免疫抑制活性；TI：治疗指数；CSF：安全系数；LESD：最低有效剂量；AFA：抗生育活性
随着对雷公藤甲素研究的深入，人们对其药理、毒理、药代学及临床应用的认识也越来越深入而广泛。它除了具有较高的生物活性，还具有较大的毒性及其所导致的不良反应，严重影响了雷公藤甲素的开发利用。因此，对雷公藤甲素进行结构改造，以得到高效低毒的单体成为科研工作者的主要目标。根据现有文献报道，通过酯化反应在雷公藤甲素14位引入芳香环的衍生物较少，关于此类衍生物的活性报道也较少。因此本发明通过酰化反应，在雷公藤甲素中引入了桂皮酰基、苯甲酰基、苯磺酰基等芳香环，得到了15个新的雷公藤甲素衍生物，同时通过其对巨噬细胞产生炎症因子NO的抑制活性评价，对其进行了抗炎活性研究，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供15种结构新颖的雷公藤甲素衍生物；
本发明的另一个目的在于提供关于15种结构新颖的雷公藤甲素衍生物在抑制巨噬细胞产生NO及基于此作用机制方面的应用；
本发明的另一个目的在于提供关于15种结构新颖的雷公藤甲素衍生物及其组合物作为抗炎，免疫抑制药物的应用；
本发明的另一个目的在于提供关于15种结构新颖的雷公藤甲素衍生物或含有它们的组合物在治疗风湿性疾病，自身免疫性疾病等方面的用途。
具体讲，本发明涉及15种结构新颖的雷公藤甲素衍生物。
本发明涉及的系列结构新颖的雷公藤甲素衍生物的合成路线为如下：
将雷公藤甲素与酰化试剂（酰氯）加入到无水二氯甲烷中，以无水吡啶为催化剂及缚酸剂，室温搅拌24小时，用稀盐酸洗去反应液中的吡啶，用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，经过硅胶柱层析纯化，得到雷公藤甲素衍生物。
本发明通过体外细胞实验，测定了15种新的雷公藤甲素衍生物抑制炎症因子NO生成的活性，从而初步完成了其抗炎活性的评价。
附图说明
图1，化合物3的IC50=2.38E-07
图2，化合物5的IC50=1.43E-07
图3，化合物13的IC50=7.23E-08
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。
实施例1化合物1的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与140mg(1mmol)苯甲酰氯溶于20ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固体37mg即为化合物1，收率约为87%。
化合物1C27H28O7,ESI-MS m/z:465[M+H]+.1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.256(1H,m,H-1a),1.591(1H,m,H-1b),1.898~2.172(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.729(1H,m,H-5),3.537(1H,d,J=5.5Hz,H-7),3.886(1H,d,J=1.5Hz,H-11),3.583(1H,br.s,H-12),5.294(1H,s,H-14),0.984(3H,d,J=6.5Hz,H-16),0.871(3H,d,J=6.5Hz,H-17),4.659(2H,m,H-19),1.016(3H,s,H-20),8.143(2H,d,J=6.5Hz,H-2′,6′),7.470(2H,m,H-3′,5′),7.585(1H,m,H-4′).13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:16.789(C-1),23.744(C-2),125.492(C-3),159.992(C-4),40.352(C-5),28.789(C-6),55.726(C-7),63.441(C-8),63.730(C-9),35.655(C-10),55.775(C-11),59.943(C-12),71.645(C-13),71.798(C-14),28.160(C-15),16.184(C-16),17.531(C-17),173.790(C-18),69.921(C-19),13.549(C-20),133.247(C-1′),128.363,128.567,129.449,130.057,130.203(C-2′,3′,4′,5′,6′).
实施例2化合物2的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与0.15ml(1mmol)对氯苯甲酰氯溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固体20mg，即为化合物2，收率约为40%。
化合物2C27H27ClO7,ESI-MS m/z:499[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.247(1H,m,H-1a),1.584(1H,m,H-1b),1.890~2.316(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.711(1H,m,H-5),3.529(1H,d,J=5.6Hz,H-7),3.883(1H,d,J=2.4Hz,H-11),3.576(1H,d,J=2.4Hz,H-12),5.260(1H,s,H-14),0.971(3H,d,J=7.2Hz,H-16),0.851(3H,d,J=7.2Hz,H-17),4.659(2H,m,H-19),1.024(3H,s,H-20),8.071(2H,d,J=8.4Hz,H-2′,6′),7.439(2H,d,J=8.4Hz,H-3′,5′).
实施例3化合物3的合成
50mg(0.13mmol)雷公藤甲素与0.5ml对甲基苯甲酰氯溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加0.5ml无水吡啶，室温下搅拌反应48h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固体37mg，即为化合物3，收率约为77.8%。
化合物3C28H30O7,ESI-MS m/z:479[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.254(1H,m,H-1a),1.599(1H,m,H-1b),1.897~2.325(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.721(1H,m,H-5),3.535(1H,d,J=5.6Hz,H-7),3.884(1H,d,d,J=2.8Hz,H-11),3.580(1H,d,J=2.8Hz,H-12),5.292(1H,d,J=3,0Hz,H-14),0.983(3H,d,J=6.8Hz,H-16),0.857(3H,d,J=6.8Hz,H-17),4.659(2H,m,H-19),1.039(3H,s,H-20),8.038(2H,d,J=7.6Hz,H-2′,6′),7.270(2H,d,J=7.6Hz,H-3′,5′),2.420(3H,s,H-8′).实施例4化合物4的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与165mg(1mmol)4-氰基苯甲酰氯溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应12h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固体30mg，收率约为61%。
化合物4C28H27NO7,ESI-MS m/z:512[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.274(1H,m,H-1a),1.604(1H,m,H-1b),1.902~2.313(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.719(1H,m,H-5),3.561(1H,d,J=5.4Hz,H-7),3.916(1H,d,J=2.7Hz,H-11),3.608(1H,d,J=2.7Hz,H-12),5.268(1H,s,H-14),0.990(3H,d,J=6.9Hz,H-16),0.870(3H,d,J=6.9Hz,H-17),4.685(2H,m,H-19),1.039(3H,s,H-20),8.248(2H,d,J=8.4Hz,H-2′,6′),7.788(2H,d,J=8.4Hz,H-3′,5′).
实施例5化合物5的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与185mg(1mmol)4-硝基苯甲酰氯溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应12h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固体32mg，收率约为64%。
化合物5C27H27NO9,ESI-MS m/z:544[M+Cl]-.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.281(1H,m,H-1a),1.6010(1H,m,H-1b),1.889~2.370(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.725(1H,m,H-5),3.572(1H,d,J=5.4Hz,H-7),3.921(1H,d,J=2.7Hz,H-11),3.621(1H,d,J=2.7Hz,H-12),5.299(1H,s,H-14),0.998(3H,d,J=6.9Hz,H-16),0.878(3H,d,J=6.9Hz,H-17),4.688(2H,m,H-19),1.043(3H,s,H-20),8.325(4H,s,H-2′,3′,5′,6′).
实施例6化合物6的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与158mg(1mmol)4-氟苯甲酰氯溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固20mg，即为化合物6，收率约为42%。
化合物6C27H27FO7,ESI-MS m/z:517[M+Cl]-.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.263(1H,m,H-1a),1.603(1H,m,H-1b),1.908~2.368(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.708(1H,m,H-5),3.545(1H,d,J=5.7Hz,H-7),3.896(1H,d,d,J=2.7Hz,H-11),3.589(1H,d,J=2.7Hz,H-12),5.275(1H,s,H-14),0.990(3H,d,J=6.9Hz,H-16),0.866(3H,d,J=6.9Hz,H-17),4.676(2H,m,H-19),1.046(3H,s,H-20),8.168(2H,m,H-2′,6′),7.147(2H,t,J=8.7Hz,H-3′,5′).
实施例7化合物7的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与170mg(1mmol)对甲氧基苯甲酰氯溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固19mg，收率约为38%。
化合物7C28H30O8,ESI-MS m/z:495[M+H]+.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.236(1H,m,H-1a),1.599(1H,m,H-1b),1.895~2.327(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.707(1H,m,H-5),3.536(1H,d,J=5.4Hz,H-7),3.890(1H,d,J=2.7Hz,H-11),3.580(1H,d,J=2.7Hz,H-12),5.276(1H,s,H-14),0.984(3H,d,J=6.9Hz,H-16),0.858(3H,d,J=6.9Hz,H-17),4.674(2H,m,H-19),1.042(3H,s,H-20),8.109(2H,d,J=8.7Hz,H-2′,6′),6.956(2H,d,J=8.7Hz,H-3′,5′),3.868(3H,s,H-8′)。
实施例8化合物8与9的合成
72mg(0.2mmol)雷公藤甲素与280mg(2mmol)乙酰水杨酰氯溶于40ml无水二氯甲烷中，滴加2ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到19mg化合物8，30mg化合物9。
化合物8C29H30O9,ESI-MS m/z:545[M+Na]+.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.253(1H,m,H-1a),1.604(1H,m,H-1b),1.921~2.306(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.718(1H,m,H-5),3.515(1H,d,J=5.7Hz,H-7),3.875(1H,d,J=2.4Hz,H-11),3.568(1H,d,J=2.4Hz,H-12),5.244(1H,s,H-14),0.975(3H,d,J=6.9Hz,H-16),0.837(3H,d,J=6.9Hz,H-17),4.669(2H,m,H-19),1.064(3H,s,H-20),7.115(1H,d,J=8.1Hz,H-3′),7.360(1H,t,J=7.5Hz,H-4′),7.586(1H,t,J=7.8Hz,H-5′),8.191(1H,d,J=7.8Hz,H-6′),2.346(3H,s,H-9′)
化合物9C27H28O6,ESI-MS m/z:479[M-H]-.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.253(1H,m,H-1a),1.607(1H,m,H-1b),1.919~2.331(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.731(1H,m,H-5),3.554(1H,d,J=5.4Hz,H-7),3.915(1H,d,J=3.0Hz,H-11),3.597(1H,d,J=3.0Hz,H-12),5.305(1H,s,H-14),0.992(3H,d,J=7.2Hz,H-16),0.867(3H,d,J=7.2Hz,H-17),4.674(2H,m,H-19),1.047(3H,s,H-20),6.972(2H,m,H-3′,4′),7.491(1H,t,J=7.2Hz,H-5′),8.002(1H,d,J=7.2Hz,H-6′).
实施例9化合物10的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与209mg(1mmol)3,4-二氯苯甲酰氯溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固19mg，即为化合物10，收率约为38%。
化合物10C27H26Cl2O7,ESI-MS m/z:567[M+Cl]-.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.264(1H,m,H-1a),1.606(1H,m,H-1b),1.899~2.342(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.708(1H,m,H-5),3.544(1H,d,J=5.7Hz,H-7),3.749(1H,d,J=2.4Hz,H-11),3.593(1H,d,J=2.4Hz,H-12),5.251(1H,s,H-14),0.987(3H,d,J=6.9Hz,H-16),0.869(3H,d,J=6.9Hz,H-17),4.678(2H,m,H-19),1.046(3H,s,H-20),7.250~7.996(3H,m,H-2′,5′,6′).
实施例10化合物11的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与126ul(1mmol)3,4-二氟苯甲酰氯溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固30mg，即为化合物11，收率约为60%。
化合物11C27H26F2O7,ESI-MS m/z:500[M+H+Na]+.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.105(1H,m,H-1a),1.447(1H,m,H-1b),1.748~2.174(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.569(1H,m,H-5),3.386(1H,d,J=5.4Hz,H-7),3.741(1H,d,J=2.7Hz,H-11),3.440(1H,d,J=2.7Hz,H-12),5.009(1H,s,H-14),0.824(3H,d,J=6.9Hz,H-16),0.708(3H,d,J=6.9Hz,H-17),4.521(2H,m,H-19),0.883(3H,s,H-20),8.054(1H,s,H-2′),7.406(1H,d,J=8.4Hz,H-5′),7.815(1H,dd,J=8.4,1.2Hz,H-6′).
实施例11化合物12的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与133ul(1mmol)苯乙酰氯溶于20ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固体10mg即为化合物12，收率约为21%。,
化合物12C28H30O7,ESI-MS m/z:479[M+H]+.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.220(1H,m,H-1a),1.581(1H,m,H-1b),1.747~2.325(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.677(1H,m,H-5),3.432(1H,d,J=5.6Hz,H-7),3.819(1H,br.s,H-11),3.514(1H,br.s,H-12),5.299(1H,s,H-14),0.877(3H,d,J=8.5Hz,H-16),0.764(3H,d,J=8.5Hz,H-17),4.661(2H,m,H-19),1.042(3H,s,H-20),7.239~7.370(5H,m,H-2′,3′,4′,5′,6′),3.689(1H,d,J=14.8Hz,H-7′a),3.777(1H,d,J=14.8Hz,H-7′b).
实施例12化合物13的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与166mg(1mmol)肉桂酰氯溶于20ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固体30mg，即为化合物13，收率约为61.2%。
化合物13C29H30O7,ESI-MS m/z:491[M+H]+.1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.577(1H,m,H-1a),1.218(1H,m,H-1b),1.912~2.291(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.695(1H,m,H-5),3.508(1H,d,J=6.0Hz,H-7),3.857(1H,d,J=2.0Hz,H-11),3.561(1H,d,J=2.0Hz,H-12),5.209(1H,s,H-14),0.982(3H,d,J=7.0Hz,H-16),0.853(3H,d,J=7.0Hz,H-17),4.659(2H,m,H-19),1.056(3H,s,H-20),7.382(3H,m,H-3′,4′,5′),7.550(2H,br.s,H-2′,6′),7.784(1H,d,J=16Hz,H-7′),6.540(1H,d,J=16Hz,H-8′).13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:16.993(C-1),23.372(C-2),125.456(C-3),160.012(C-4),40.313(C-5),29.768(C-6),54.998(C-7),63.414(C-8),63.622(C-9),35.639(C-10),55.354(C-11),59.761(C-12),61.087(C-13),70.917(C-14),28.250(C-15),16.705(C-16),17.549(C-17),173.173(C-18),69.920(C-19),13.689(C-20),130.486(C-1′),128.821(C-2′,6′),128.256(C-3′,5′),117.203(C-4′),146.430(C-7′),134.177(C-8′),166.256(C-9′).
实施例13化合物14的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与184mg(1mmol)4-氟桂皮酰氯溶于10ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固20mg，收率约为39%。
化合物14C29H29FO7,ESI-MS m/z:509[M+H]+.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.584(1H,m,H-1a),1.240(1H,m,H-1b),1.899~2.339(5H,m,H-2a,2b,6a,6b,15),2.702(1H,m,H-5),3.511(1H,d,J=5.4Hz,H-7),3.860(1H,d,J=2.7Hz,H-11),3.559(1H,d,J=2.7Hz,H-12),5.200(1H,s,H-14),0.978(3H,d,J=8.9Hz,H-16),0.849(3H,d,J=8.9Hz,H-17),4.666(2H,m,H-19),1.056(3H,s,H-20),7.544(2H,dd,J=8.7,5.4Hz,H-2′,6′),7.074(2H,t,J=8.7,Hz H-3′,5′),7.740(1H,d,J=15.9Hz,H-7′),6.460(1H,d,J=15.9Hz,H-8′).
实施例14化合物15的合成
36mg(0.1mmol)雷公藤甲素与105mg(5mmol)对氯苯磺酰氯溶于20ml无水二氯甲烷中，滴加1ml无水吡啶，室温下搅拌反应24h，TLC检测反应完全，停止搅拌，用1M稀盐酸水溶液洗去吡啶，饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱层析，用环己烷-丙酮（10:1-7:1）梯度洗脱，得到白色固体20mg即为化合物15，收率约为37.4%。
化合物15C26H27ClO8S,ESI-MS m/z:569[M+Cl]-.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.2~2.3(7H,m,H-1a,1b,2a,2b,6a,6b,15),2.618(1H,m,H-5),3.581(1H,d,J=5.4Hz,H-7),3.781(1H,d,J=3.0Hz,H-11),3.570(1H,d,J=3.0Hz,H-12),4.619(1H,s,H-14),1.702(3H,d,J=6.9Hz,H-16),0.887(3H,d,J=6.9Hz,H-17),4.607(2H,m,H-19),0.703(3H,s,H-20),7.926(2H,d,J=8.4Hz,H-2′,6′),7.487(2H,d,J=8.4,HzH-3′,5′).
实施例15抑制巨噬细胞炎症因子NO生成的活性评价
巨噬细胞，执行机体非特异性免疫功能，在细菌脂多糖LPS等诱导下可产生NO等，参与和介导炎症反应，在哮喘等自身免疫性疾病炎症免疫过程初期与病理发展过程中均具有较高的水平。通过原代培养的小鼠巨噬细胞NO生成检测，可作为体外初步观察和筛选有一定抗炎活性的化合物的指标与模型。
1）实验动物
C57BL6J小鼠（18~20g），6~8周，雄性。
2）药品配制
地塞米松（阳性药）和待测化合物均用DMSO配制成浓度为1×10-2mol/L的贮存液，-20℃存放，临用前稀释到所需的浓度。
3）实验方法NO生成-Griess还原法
1、实验分空白对照组（只加入细胞液），LPS组，给药组（10-5mol/L,10-6mol/L的药物）、阳性对照组（终浓度为10-5mol/L,10-6mol/L的Dex）。
2、C57BL6J小鼠腹腔注射巯基乙醇钠1.2ml/只，注射第3天晚上禁食，注射第4天后将小鼠断头处死。腹腔注射D,Hanks生理缓冲液8ml，充分按摩后缓缓吸出腹腔中液体，1000rpm离心5分钟，小心弃去上清液，细胞用RPMI1640重悬，计数细胞，将细胞浓度调整为1.0×106cell/ml。
3、接种细胞于48孔细胞培养板中，每孔接种500ul。37℃,5%CO2贴壁培养2小时，使细胞贴壁。倾去培养基，用PBS生理缓冲液冲洗两次，除去未贴壁细胞，每孔加入含5%FBS的RPMI1640培养基500ul/孔待用。
4、空白对照组只加入培养基，药物和细胞共孵育1小时后，加入终浓度为1ug/ml的LPS，LPS组加入LPS，37℃,5%CO2培养24小时。
5、取出上清100ul与等量Griess试剂于微量振荡器上混匀，而后置于室温下静置10分钟。550nm下测定读数，根据NO2 -标准曲线计算NO的含量。
4）细胞毒性观察——MTT法
巨噬细胞制备方法同上。实验分为空白对照组（不加MTT），对照组，给药组，阳性对照组（终浓度为10-5mol/L,10-6mol/L的Dex）。
将巨噬细胞悬液加致96孔细胞培养板，100ul/孔，设3个复孔，放置37℃,5%CO2孵箱培养24小时，于培养结束前4小时加MTT10ul/孔，继续培养4小时候，加细胞裂解液，于570nm比色。
表1化合物1~15在10-5mol/L时的NO抑制率及细胞毒性
表2所得化合物在10-6mol/L时的NO抑制率
表3化合物3、5、13的对NO生成抑制率的浓度梯度评价及细胞毒性评价

Claims (5)

1.如下结构所示的雷公藤甲素衍生物，
2.权利要求1的雷公藤甲素衍生物在制备抗炎、免疫抑制药物中的应用。
3.权利要求1的雷公藤甲素衍生物在制备治疗风湿性疾病，自身免疫性疾病的药物中的应用。
4.权利要求1的雷公藤甲素衍生物在制备抑制NO产生的药物中的应用。
5.一种药物组合物，其特征在于，含有选自权利要求1的至少一个化合物和药学上可接受的载体。
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