CN102755420A

CN102755420A - 一种治疗心绞痛、心律失常及冠心病的中药制剂及制备方法

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Publication number: CN102755420A
Application number: CN2012102534413A
Authority: CN
Inventors: 韩美珍
Original assignee: CHONGQING PEIDU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHONGQING PEIDU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2012-07-20
Filing date: 2012-07-20
Publication date: 2012-10-31

Abstract

本发明提供一种中药制剂，主要用于因血栓引起的冠心病心绞痛等心脑血管疾病。该制剂是用中药丹参、三七、当归、枳壳制备而成，以生药计各原料的重量配比如下：丹参10～60份、三七1～15份、当归1～55份、枳壳5～55份。本发明制剂以丹参为主药，其主要有效成分为丹酚酸A和丹酚酸B，它们具有抗心绞痛，增加冠脉血流量和对抗ADP所至血小板凝集；抗脂质过氧化，抗血栓，改善血循环等作用，对心肌梗塞有明显的保护作用；强烈的抗肝纤维化，抗动脉粥样硬化和影响钠钾三磷酸腺苷（ATP）酶，清除自由基和抗氧化等药理作用。其抗脂质过氧化作用约为维生素E的1000倍；对肾功能不全和肝损伤均有一定的保护作用，并取得很好的临床效果。

Description

一种治疗心绞痛、心律失常及冠心病的中药制剂及制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药制剂，特别涉及一种治疗心绞痛、心律失常以及冠心病的中药制剂及其制备方法。

背景技术：

据第17届世界心脏病学大会公布的数据表明，全球平均每年发生卒中的人数达1500多万人，许多存活者留下不同程度的残疾。据世界心脏病联盟预测，在未来的20年间，卒中在拉丁美洲、中东和撒哈拉以南的非洲国家的死亡率将增加3倍。而中国属于脑卒中高发性国家，疾病死亡人数均居世界首位。

血栓是一种血管内腔狭窄、血液栓子与循环系统闭塞引发的常见血管性疾病。静脉血栓主要引发肺栓塞，而动脉血栓将导致心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉性疾病。在人们生活水平提高、体力劳动减弱和身体承载能力下降三大主要因素影响下，血栓性疾病不再是中老年人的专利，已有发病年青化的趋势。

随着社会的进步，人类平均寿命逐渐延长，在生活环境和膳食习惯的不断变化下，心脑血管病的发病率和死亡率正逐年增长。特别是在高血压、高血脂、高血糖和肥胖人群中，血管栓塞导致的心肌梗死、脑卒中和其它器官组织的病变已引起了人类的高度警觉和全面的重视。在医学诊治水平提高，以及许多新药上市的推广应用下，人们对心肌梗死和脑卒中的认识有了较大的提高。以预防为主及早期干预的观点得到了普遍认同后，使心脑血管疾病的预防和治疗用药有了同步发展。在市场需求的带动下，以及对血栓预防、治疗用药高度期望下，抗血小板凝聚剂的更新换代较快，市场销售额呈现出逐年增长的势头，从而推动了抗血栓药物市场的发展。

发明内容：

本发明提供一种中药制剂，主要用于因血栓引起的冠心病心绞痛等心脑血管疾病。其是对临床上常用的单位中药，采用先进的提取及纯化技术制备出有效部位，经过药理筛选再通过重组制成制剂。

该制剂是用中药丹参、三七、当归、枳壳制备而成，以生药计各原料的重量配比如下：

丹参10～60份、三七1～15份、当归1～55份、枳壳5～55份。

优选的配比是丹参15～55份、三七3～10份、当归5～30份、枳壳10～35份。

更优选的配比是丹参50份、三七5份、当归15份、枳壳25份。

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂50剂。所述50剂指，制成的成品药物制剂，作为胶囊剂可制成50粒,具体为0.3g/粒，每4粒可作为1次服用剂量。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效不变。

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取和分离纯化的方式加工，制成高纯度的药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。

该中药制剂的制备工艺如下：

将当归、枳壳加70%乙醇回流提取两次，第一次90分钟，第二次60分钟。第一次加10倍量的70%乙醇，第二次加7倍量的70%乙醇，合并各次滤液，将温度控制在60℃，浓缩成相对密度为1.3～1.35(50～60℃)的稠膏，干燥成浸膏粉，备用。将丹参加12倍水提取一次，提取时间90分钟，过滤，滤渣加8倍量75%乙醇回流提取一次，过滤，将75%乙醇提取液温度控制在60℃，浓缩成相对密度为1.3～1.35(50～60℃)的稠膏，并干燥成浸膏粉，备用。将丹参水提取液用大孔树脂柱层析分离纯化有效成份丹酚酸A和丹酚酸B，用30%乙醇进行洗脱，收集洗脱液，将温度控制在60℃，将洗脱液浓缩成相对密度为1.2～1.25(50～60℃)的浸膏（称丹参层析浸膏）。将上述所有干浸膏粉加入三七药粉混匀，加入丹参层析浸膏，以制剂学常规技术制成制剂。

本发明若制成胶囊剂，制备的固体单位剂型含有本发明的高纯度的有效活性物质和载体。空胶囊的主要原料为明胶，生产中以A型明胶和B型明胶混合投料，并添加适当辅料，可用辅料可以选自：甘油、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、油酸酰胺磺酸钠、琼脂、食用染料、十二烷基磺酸钠等，必要时可加入矫味剂。药材经提取浓缩成稠膏后干燥、研细、过筛、混匀后填充。

本发明的药物作用机理如下：

本发明是天然药物制剂，具有以剂量依赖性方式抑制二磷酸腺苷、凝血酶、胶原蛋白、U41169所诱导的血小板凝聚，它能够降低腺苷二磷酸、增强血小板P-选择性表达及血纤蛋白原的结合，从而抑制腺苷二磷酸对血小板和白细胞的凝聚作用。此外，本发明的天然药物制剂还能抑制血小板在血纤蛋白原的扩张，采用外在信号介质传导方法，在1000s^-1的动脉切变速率下；能够降低40%以内的胶原表面血小板粘附。蛋白质印迹分析表明，本发明天然药物制剂中的有效成分与肌醇磷脂3－激酶一样，通过降低蛋白激酶磷酸化，抑制LY294002和TCX-221（蛋白激酶抑制剂）。由此可知，本发明的天然药物制剂能通过抑制肌醇磷脂3－激酶，抑制血小板的活性，降低动脉血栓的生成。从而达到治疗心绞痛、心率失常，改善冠心病症状，改善缺血性心电图等。

本发明制剂以丹参为主药，其主要有效成分为丹酚酸A和丹酚酸B，它们具有抗心绞痛，增加冠脉血流量和对抗ADP所至血小板凝集；抗脂质过氧化，抗血栓，改善血循环等作用，对心肌梗塞有明显的保护作用；强烈的抗肝纤维化，抗动脉粥样硬化和影响钠钾三磷酸腺苷（ATP）酶，清除自由基和抗氧化等药理作用。其抗脂质过氧化作用约为维生素E的1000倍；对肾功能不全和肝损伤均有一定的保护作用，并取得很好的临床效果。

本发明是一种治疗冠心疾病的中药制剂，可以是胶囊剂、颗粒剂、片剂，优选采用胶囊剂。成分主要为丹酚酸A和丹酚酸B,丹酚酸A和丹酚酸B可以混合于合适的载体，稀释剂或者赋型剂中。

以下以本发明胶囊剂为例说明本发明的技术效果。

本发明的药理毒理：

1、药效学研究

本发明胶囊剂有较强的抗氧自由基作用，可通过清除氧自由基和抗脂质过氧化作用所致的血液粘度异常变化恢复到正常状态，同时能够降低急性脑梗死患者的全血粘度，对ADP和5-HT诱导的大鼠血小板聚集及体外血栓形成有明显的抑制作用，还能抑制5-HT从血小板中释放，对于防治冠心病心绞痛和心肌梗塞有利。结果见表1，2，3。

表1本发明胶囊剂对急性脑梗死患者的全血粘度的影响

注：t检验，^＊与本组治疗前比较，P＜0.05

表2本发明胶囊剂对ADP诱导的大鼠血小板聚集的影响

注：与对照组比较，^**P＜0.01；与灯葛根素组比较，^＃P＜0.05。

本发明胶囊剂能明显缩短氯仿—肾上腺素诱发的心律失常时间，并明显提高哇巴因引起的室性早搏和室性心动过速的阈值。使动脉内皮细胞羟脯氨酸代谢缓慢，使内壁的胶愿纤维含量相对减少，有利于防止血小板粘附，聚集发及血栓形成，故有较好的抗动脉硬化作用。高血压及冠心病患者的血浆儿茶酚胺（GA）比正常人高，服用本发明胶囊剂后，血压下降，心率减缓，血浆GA含量明显下降。

表3本发明胶囊剂对动脉内皮细胞的影响

研究表明，内皮细胞覆盖血管内腔表面，维持血管结构内皮完整，调节水溶性及血浆大分子物质的通透性，除起着选择性屏障作用外，还有着复杂的酶系统，能合成和分泌许多活性物质如PGI₂等，若内皮细胞一旦损伤位能修复，则容易导致动脉硬化。本发明胶囊剂能使内皮细胞内液羟脯氨酸代谢缓慢，使内壁的胶原纤维含量相对减少，有利于防止血小板粘附、聚集发及血栓形成，故有较好的抗动脉硬化作用。

2、毒理学研究

急性毒性和长期毒性试验：对大鼠连续灌服本发明胶囊16.8g/kg与8.4g/kg（相当于临床一日用量的700倍与350倍）四周，与对照组比较，大鼠体重增长、行为活动正常；血液学与血液生化学指标无明显变化；主要脏器的脏器系数无显著性差异。病理检查结果，各组大鼠主要脏器未见明显的病理组织学损伤。停药两周未发现延缓性毒性反应。表明本发明胶囊剂毒副作用非常小，临床所用剂量非常安全。

3．一般药理研究

给大鼠口服本产品，能使自发性高血压降低，血浆肾素下降。给家兔口服，能使皮肤血管扩张，呼吸运动加强，增加水分排出，使体温下降。

4．临床研究应用：

受试对象概况

(一)125例纳入病例均符合胸痹(冠心病、心绞痛)兼心血瘀阻证的标准。随机分为治疗组100例和对照组25例。

(二)两组病人的性别、病程、心绞痛分型、心绞痛程度、伴随疾病的合并症均无显著差异(P>0.05),提示有可比性,但两组的年龄有显著差异(P>0.05)。

三、疗效分析

(一)胸痹(心绞痛)

胸痹(心绞痛)的疗效,治疗组显效率和总有效率分别为18%和87%,对照组为5.6%和69%,两组有显著差异(P<0.05)。治疗组治疗后胸痹(心绞痛)发作次数,持续时间,诱发活动量和发作的程度均较治疗前减少,治疗前后有非常显著差异(P<0.01),与对照组比较无显著差异(P>0.05)。

(二)中医症候

在各中医症候疗效中,胸闷和心悸的疗效,治疗组为63%和83.7%,对照组为66%和75%,两组无显著差异(P>0.05),在舌质和脉象方面,治疗组的脉象疗效较对照组高(P<0.05)。

(三)心率、血压和心肌耗氧量

治疗组治疗后心率、收缩血压、舒张血压和心肌耗氧量均见降低,治疗前后有非常显著差异(P<0.05),与对照组比较无显著差异(P>0.05)。

(四)心电图

心电图疗效标准显效：静息心电图恢复正常；改善：静息心电图sT—T段治疗后回升1．5mm以上，但未正常；或T波倒置变浅达50％以上，或T波由平坦转为直立；无改变：治疗后心电图与治疗前相同；保心宁胶囊治疗冠心病心绞痛的临床研究加重：治疗后心电图段较治疗前下降>0．5mm，T波倒置加深75％或由直立变倒置。

(五)血液流变学

治疗组治疗后血液流变学中的高切变率、低切变率、血浆粘度、红细胞压积和纤维蛋白元均有降低,治疗前后有非常显著差异(P<0.01)。治疗组与对照组比较无显著差异(P>0.05)。

(六)不良反应

服药期间未见不良反应。

(七)通过临床验证和不良反应观察,提示保心宁胶囊对于防治冠心病心绞痛和心肌梗塞有很好的功效。

具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。

实施例1

胶囊剂

称取丹参50份、三七5份、当归15份、枳壳25份。

将当归、枳壳加70%乙醇回流提取两次，第一次90分钟，第二次60分钟。第一次加10倍量的70%乙醇，第二次加7倍量的70%乙醇，合并各次滤液，将温度控制在60℃，浓缩成相对密度为1.3～1.35(50～60℃)的稠膏，干燥成浸膏粉，备用。将丹参加12倍水提取一次，提取时间90分钟，过滤，滤渣加8倍量75%乙醇回流提取一次，过滤，将75%乙醇提取液温度控制在60℃，浓缩成相对密度为1.3～1.35(50～60℃)的稠膏，并干燥成浸膏粉，备用。将丹参水提取液用大孔树脂柱层析分离纯化有效成份丹酚酸A和丹酚酸B，用30%乙醇进行洗脱，收集洗脱液，将温度控制在60℃，将洗脱液浓缩成相对密度为1.2～1.25(50～60℃)的浸膏（称丹参层析浸膏）。将上述所有干浸膏粉加入三七药粉混匀，加入丹参层析浸膏，以制剂学常规技术制成胶囊剂。

胶囊剂制备的固体单位剂型含有本发明的高纯度的有效活性物质和载体。空胶囊的主要原料为明胶，生产中以A型明胶和B型明胶混合投料，按胶囊剂常规技术制得50粒胶囊(0.45g/粒)，进行铝塑包装后再装入内袋密封。

实施例2

胶囊剂

称取丹参60份、三七15份、当归35份、枳壳40份。

将当归、枳壳加70%乙醇回流提取两次，第一次120分钟，第二次90分钟。第一次加12倍量的70%乙醇，第二次各9倍量的70%乙醇，合并各次滤液，将温度控制在60℃，浓缩成相对密度为1.3～1.35(50～60℃)的稠膏，干燥成浸膏粉，备用。将丹参加12倍水提取一次，提取时间120分钟，过滤，滤渣加10倍量75%乙醇回流提取一次，过滤，将75%乙醇提取液温度控制在60℃，浓缩成相对密度为1.3～1.35(50～60℃)的稠膏，并干燥成浸膏粉，备用。将丹参水提取液用大孔树脂柱层析分离纯化有效成分丹酚酸A和丹酚酸B，用30%乙醇进行洗脱，收集洗脱液，将温度控制在60℃，将洗脱液浓缩成相对密度为1.2～1.25(50～60℃)的浸膏（称丹参层析浸膏）。将上述所有干浸膏粉加入三七药粉混匀，加入丹参层析浸膏，以制剂学常规技术制成胶囊剂。

实施例3

胶囊剂

称取丹参55份、三七10份、当归30份、枳壳35份。

制备方法同实施例1。

实施例4

胶囊剂

称取丹参15份、三七3份、当归5份、枳壳10份。

制备方法同实施例1。

Claims

1.一种治疗心绞痛、心律失常及冠心病的中药制剂，其特征在于以生药计其包括以下配比的中药原料：丹参10～60份、三七1～15份、当归1～55份、枳壳5～55份。

2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于包括以下配比的中药原料：丹参15～55份、三七3～10份、当归5～30份、枳壳10～35份。

3.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于包括以下配比的中药原料：丹参50份、三七5份、当归15份、枳壳25份。

4.根据权利要求1至3之任一项所述的中药制剂，其特征在于所述的制剂还包括药物可接受的载体，制成任何一种药学上所说的剂型。

5.根据权利要求4所述的中药制剂，其特征在于所述的制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。

6.权利要求5所述的中药制剂在制备治疗心绞痛、心律失常及冠心病的药物中的应用。

7.权利要求1-5之任一项所述的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：

将当归、枳壳加70%乙醇回流提取两次，第一次90分钟，第二次60分钟，第一次加10倍量的70%乙醇，第二次加7倍量的70%乙醇，合并各次滤液，将温度控制在60℃，浓缩成相对密度为1.3～1.35(50～60℃)的稠膏，干燥成浸膏粉，备用；将丹参加12倍水提取一次，提取时间90分钟，过滤，滤渣加8倍量75%乙醇回流提取一次，过滤，将75%乙醇提取液温度控制在60℃，浓缩成相对密度为1.3～1.35(50～60℃)的稠膏，并干燥成浸膏粉，备用；将丹参水提取液用大孔树脂柱层析分离纯化有效成份丹酚酸A和丹酚酸B，用30%乙醇进行洗脱，收集洗脱液，将温度控制在60℃，将洗脱液浓缩成相对密度为1.2～1.25(50～60℃)的丹参层析浸膏；将上述所有浸膏粉加入三七药粉混匀，加入丹参层析浸膏，以制剂学常规技术制成制剂。