CN102746282B

CN102746282B - N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN102746282B
Application number: CN201110100774.8A
Authority: CN
Inventors: 杨新玲; 崔紫宁; 凌云; 徐焱; 张元新
Original assignee: China Agricultural University
Current assignee: China Agricultural University
Priority date: 2011-04-21
Filing date: 2011-04-21
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2031-04-21
Also published as: CN102746282A

Abstract

本发明公开了一种N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物及其制备方法与应用。该类化合物的结构通式如式I所示。其制备方法包括：在SOCl₂与溶剂剂存在的条件下，将式II所示化合物与式III所示化合物进行反应而得。该类化合物对黄瓜枯萎病、辣椒疫病有明显防治效果，可以作为农用杀菌剂应用于蔬菜病害的防治。

Description

N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

含氮杂环结构在药物研发过程中起到了重要的地位，特别是吡唑和三唑类五元含氮杂环，表现出优良的生物活性(Clemens，L.Pyrazole chemistry in crop protection.Heterocycles，2007，71(7)，1467-1502；Al-Masoudi I.A.，Al-Soud Y.A.，Al-Salihi N.J.，Al-Masoudi N.A.1，2，4-Triazoles：synthetic approaches and pharmacological importance.Chem.Heterocycl Compds.，2006，42(11)，1377-1404；Moulin A.，Bibian M.，Blayo A.-L.，El Habnouni S.，Martinez J.，Fehrentz，J.-A.Synthesis of 3，4，5-Trisubstituted-1，2，4-triazoles.Chem Rev.，2010，110(4)，1809-1827.)。表1中总结了一些含该类杂环的商品化的农药品种或者活性很好具有开发潜力的化合物结构。从活性可以看出，该类结构具有优良而且广谱的活性，而且作用靶标多样；从化合物结构可以看出，大部分化合物均为N-烷基化或者芳基化吡唑或者三唑类衍生物，酰基类的比较少见，只有PH 60-42和triaguron是N-酰基类的吡唑和三唑类衍生物。

呋喃环具有芳香性，其氧原子中sp²轨道个存在一对孤对电子，可参与生物体中氢键的形成，增加授受间的相互作用，有助于提高生物活性。5-苯基-2-呋喃环广泛的存在于天然产物中，无论其天然产物还是人工合成的衍生物，都具有广泛的生物活性。

表1、含吡唑、三唑环的商品化农药

发明内容

本发明的目的是提供一种N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物及其制备方法与应用。

本发明提供N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物，也即N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基吡唑或三唑衍生物，其结构通式如式I所示，

(式I)

所述式I中，R₁的取代位置可以在苯环的2、3、4或6位，可以是单取代，也可以是双取代的苯基，R₁选自氢、卤素、硝基、羟基、碳原子总数为1-4的烷基和碳原子总数为1-4的烷氧基中的至少一种，优选氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和硝基中的至少一种，更优选4位取代的甲氧基、2位取代的氯、3位取代的氯、4位取代的氯、4位取代的甲基、2位取代的氟、3位取代的氟、4位取代的氟、2，4-位取代的二氟、2，6位取代的二氟、2位取代的硝基和3位取代的硝基中的至少一种；X为碳或氮。

本发明提供的制备上述式I所示化合物的方法，包括如下步骤：在SOCl₂与溶剂存在的条件下，将式II所示化合物(吡唑或三唑)与式III所示化合物(5-取代苯基呋喃-2-甲酸)混匀进行反应，反应完毕得到所述式I所示化合物，

(式II)

所述R₁选自氢、卤素、硝基、羟基、碳原子总数为1-4的烷基和碳原子总数为1-4的烷氧基中的至少一种，优选氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和硝基中的至少一种，更优选4位取代的甲氧基、2位取代的氯、3位取代的氯、4位取代的氯、4位取代的甲基、2位取代的氟、3位取代的氟、4位取代的氟、2，4-位取代的二氟、2，6位取代的二氟、2位取代的硝基和3位取代的硝基中的至少一种；X为碳或氮。

该反应方程式如下：

上述方法中，所述溶剂为惰性有机溶剂特别是脂肪族、脂环族或芳族的任选卤代的烃，具体可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚和二乙二醇单乙醚中的至少一种，优选苯、甲苯和氯苯中的至少一种。

所述反应步骤中，温度为0℃-160℃，优选20℃-120℃，更优选80℃，时间为3-9小时，优选4-6小时，更优选3小时。

所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为1-5∶1-1.5∶1-1.5，优选2-3∶1-1.2∶1-1.2，更优选3∶1∶1。溶剂的用量以完全溶解反应物为准。

上述本发明提供的式I所示化合物在植物病害的生物防治中的应用，以及以该式I所示化合物为活性成分的植物病害生防制剂，也属于本发明的保护范围。所述植物病害为黄瓜枯萎病、黄瓜褐斑病、辣椒疫病和/或水稻纹枯病。

本发明提供的N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物，其制备方法简单、产率高，对黄瓜枯萎病、黄瓜褐斑病、辣椒疫病和水稻纹枯病病均具有很好的防治效果，尤其是对黄瓜枯萎病和辣椒疫病有明显防治效果，可以作为农用杀菌剂应用于蔬菜病害的防治。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。

本发明提供的制备N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物的方法中，作为起始反应物的式III所示化合物，均可通过已知方法制备而得，如5-取代苯基-2-呋喃甲酸可以从2-呋喃甲酸为起始原料，经Meerwein芳基化反应制得，参见下述文献(Krutosikova，A.；Kovac，J.；Rentka，J.；Cakrt，M.Furan derivatives.XLIX.Transmission of polar effectsin 4-substituted-5-phenyl-2-furancarboxylic acids.Collection Czechoslov ChemicalCommunication，1974，39(3)，767-771)，具体制备方法如下：将0.05mol取代苯胺溶于10mL热水中，搅拌下加入15mL体积百分浓度为36％的浓盐酸，再加入15g碎冰。在0-5℃向其中滴加0.05mol亚硝酸钠的15mL水溶液，继续搅拌10min，向其中加入0.05mol呋喃甲酸的25mL丙酮溶液及1.5g氯化铜，于25-30℃反应6h。抽滤，用体积百分浓度为50％的乙醇水溶液重结晶得5-取代苯基-2-呋喃甲酸。

实施例1

1)制备式III所示化合物5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸(R₁为4位取代的氯)：

(式III)

将6.4g(0.05mol)对氯苯胺溶于5mL水及15mL体积百分浓度为36％的浓盐酸，再加入15g碎冰，0℃滴加3.45g(0.05mol)亚硝酸钠的15mL水溶液，搅拌10min后加入5.6g(0.05mol)呋喃甲酸的25mL丙酮溶液及1.5g氯化铜，25℃反应6h后，抽滤，用体积百分浓度为50％的乙醇水溶液重结晶，得到3.9g式III所示5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸，外观为浅黄色固体，m.p.：198-199℃，收率35％。

2)制备式I所示N-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酰基)吡唑

在装有冷凝管的25mL三口烧瓶中，加入0.05mol步骤1)制备所得式III所示化合物5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸、0.15mol二氯亚砜和20mL溶剂苯，80℃回流反应3h后反应完毕，除去过量的二氯亚砜和溶剂苯。残余物溶于20mL溶剂二氯甲烷中，然后加入0.05mol式II所示化合物吡唑(X为C)，回流反应4h，得粗产物，产物经甲醇重结晶，得纯品，收率83.5％，熔点：174-175℃。

该产物的结构检测结果如下所示：

¹H NMR(DMSO-d₆，δH ppm)：6.71(dd，J＝2.81，1.52Hz，1H，PyH)，7.38(d，J＝3.81Hz，1H，FuH)，7.59-7.62(m，2H，ArH-Fu)，7.91-7.94(m，2H，ArH-Fu)，8.03(d，J＝1.52Hz，1H，PyH)，8.13(d，J＝3.81Hz，1H，FuH)，8.60(d，J＝2.79Hz，1H，PyH)。IR(cm^-1)：3154.9，3131.4，1678.4，1515.9，1475.0，1417.2，1383.9，1346.3，1266.1，1193.9，1086.7，1040.3，1013.3。元素分析(测定值/计算值)：C：61.73/61.66，H：3.52/3.33，N：10.51/10.27。

由上可知，该产物结构正确，为式I所示化合物N-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酰基)吡唑，其中，R₁为4位取代的Cl，X为C，该化合物编号为I-A1。

按照与上制备化合物I-A1完全相同的方法，仅将式II和式III所示化合物中的X和R₁按照表2所示进行替换，得到相应的式I所示产物，编号依次为I-A2-I-A13、I-B1-I-B11。上述化合物的外观及产率均列于表2中，核磁氢谱检测结果均列于表3中。由上可知，上述编号依次为I-A2-I-A13、I-B1-I-B11的化合物结构正确，均为式I所示化合物。

表2、I-A1——I-B11的物理常数数据

表3、I-A1——I-B11的核磁共振氢谱数据

实施例2、N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物的农用杀菌活性

将实施例1制备所得编号依次为I-A1-I-A13、I-B1-I-B11的化合物进行防治蔬菜主要病害的活体微量筛选试验。具体试验方法如下：

供试病原菌种：黄瓜枯萎病菌(Fusarium Oxysporum)、黄瓜褐斑病(CorynesporaCassiicola)、辣椒疫病(Phytophthora Capsici)、水稻纹枯病(Rhizoctonia Solanii)。(BaojuLi，Huizhu Yuan，Jichao Fang，Liming Tao，Qingchun Huang，Xuhong Qian and Zhijin Fan，Recent progress of highly efficient in vivo biological screening for novel agrochemicals inChina，Pest Management Science，2010，66(3)，238-247)。

供试作物：黄瓜(Cucumis sativus L.)，品种为新泰密刺，1片真叶期黄瓜苗；辣椒(Capsicum frutescens)，品种为中椒6号，4叶期辣椒苗。

实验样品：将I-A1-I-A13、I-B1-I-B11化合物及对照药剂均用丙酮配制成500μg/mL的试验浓度，对照药剂分别选用腐霉利、甲基硫菌灵、百菌清和井冈霉素。所有处理设3次重复，每次重复10株苗，温室内随机排列。

气象资料：试验期间以晴为主，棚内温度最低为18℃，最高为30℃，平均温度为24℃，相对湿度保持在80％以上。

土壤资料：土壤类型：草炭、蛭石、鸡粪，质量比为25∶12∶1。

施药、接种方式：首先进行施药，于晴天上午将按试验浓度配好的供试药剂及对照药剂施药于作物上，防治水稻纹枯病、黄瓜褐斑病采用喷雾施药方式，待药剂风干后接种病原菌，黄瓜枯萎病、辣椒疫病采用灌根施药方式。然后进行接种，黄瓜褐斑病菌的接种方式采用孢子悬浮液喷雾接种法，水稻纹枯病菌的接种方式采用菌苔叶面接种法，黄瓜枯萎病病菌采用胚根接种法，辣椒疫病菌采用灌根接种方法。接种后保湿培养。待发病后计算防治效果。

结果调查：待对照充分发病后调查病斑面积、病情指数、病株率，计算防效。黄瓜褐斑病、辣椒疫病和水稻纹枯病均采用分级调查病斑扩展面积的方法，黄瓜枯萎病采用病株率调查方式；其中，分级调查病斑扩展面积的方法中，病情共分5级，病斑扩展面积占叶面积的20％、40％、60％、80％和100％的依次定为1-5级。

本发明化合物对蔬菜主要病害的防治筛选结果见表4。

表4、实施例1所得化合物对蔬菜主要病害防治谱筛选结果(500μg/mL，活体)

注：不同菌株对照药剂：a.腐霉利；b.甲基硫菌灵；c.百菌清；d.井冈霉素；针对黄瓜枯萎病的防治效果以病株率计；

从表4中可以看出，I-B系列化合物普遍对辣椒疫病有较好的防效，其中I-B4和I-B10的防效分别为95.36％和95.07％，超过对照杀菌剂腐霉利的防效93.18％。I-A1、I-A4和I-A7对黄瓜枯萎病防效明显，分别为64.52％、70.97％和85.48％，相当于或者高于对照药剂甲基硫菌灵的防效(64.52％)；供试化合物对黄瓜褐斑病与水稻纹枯病有一定的防效，但与对照药剂相差较远。

本发明所涉及的目标化合物防治黄瓜、辣椒等病害后对黄瓜、辣椒等寄主植物安全，与空白对照相比无药害情况出现。I-B系列化合物对辣椒疫病有较好的防效，尤其是I-B4和I-B10的防效优于对照杀菌剂腐霉利，可以应用于辣椒疫病的防治。I-A4和I-A7对黄瓜枯萎病防效明显，高于对照药剂甲基硫菌灵，可以应用于黄瓜枯萎病的防治。

Claims

1.式I所示N-5-取代苯基-2-呋喃甲酰基类化合物，

所述式I中，R₁选自氢、卤素、硝基、羟基、碳原子总数为1-4的烷基和碳原子总数为1-4的烷氧基中的至少一种；X为碳或氮。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I中，R₁选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和硝基中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述式I中，R₁选自4位取代的甲氧基、2位取代的氯、3位取代的氯、4位取代的氯、4位取代的甲基、2位取代的氟、3位取代的氟、4位取代的氟、2，4-位取代的二氟、2，6位取代的二氟、2位取代的硝基和3位取代的硝基中的至少一种。

4.一种制备权利要求1-3任一所述化合物的方法，包括如下步骤：在SOCl₂与溶剂存在的条件下，将式II所示化合物与式III所示化合物混匀进行反应，反应完毕得到所述式I所示化合物，

所述R₁选自氢、卤素、硝基、羟基、碳原子总数为1-4的烷基、碳原子总数为1-4的烷氧基中的至少一种；X为碳或氮。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述R₁选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和硝基中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述R₁选自4位取代的甲氧基、2位取代的氯、3位取代的氯、4位取代的氯、4位取代的甲基、2位取代的氟、3位取代的氟、4位取代的氟、2，4-位取代的二氟、2，6位取代的二氟、2位取代的硝基和3位取代的硝基中的至少一种。

7.根据权利要求4-6任一所述的方法，其特征在于：所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚和二乙二醇单乙醚中的至少一种。

8.根据权利要求4-6任一所述的方法，其特征在于：所述反应步骤中，温度为0℃-160℃，时间为3-9小时。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述反应步骤中，温度为20℃-120℃，时间为4-6小时。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述反应步骤中，温度为0℃-160℃，时间为3-9小时。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述反应步骤中，温度为20℃-120℃，时间为4-6小时。

12.根据权利要求4-6任一所述的方法，其特征在于：所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为1-5：1-1.5：1-1.5。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为2-3：1-1.2：1-1.2。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为3：1：1。

15.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为1-5：1-1.5：1-1.5。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于：所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为2-3：1-1.2：1-1.2。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为3：1：1。

18.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为1-5：1-1.5：1-1.5。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于：所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为2-3：1-1.2：1-1.2。

20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述SOCl₂、所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为3：1：1。

21.权利要求1-3任一所述化合物在植物病害的生物防治中的应用；

所述植物病害为黄瓜枯萎病、黄瓜褐斑病、辣椒疫病和/或水稻纹枯病。

22.以权利要求1-3任一所述化合物为活性成分的植物病害生防制剂；