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CN102724878A - 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法 - Google Patents

在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法 Download PDF

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CN102724878A
CN102724878A CN2011800054063A CN201180005406A CN102724878A CN 102724878 A CN102724878 A CN 102724878A CN 2011800054063 A CN2011800054063 A CN 2011800054063A CN 201180005406 A CN201180005406 A CN 201180005406A CN 102724878 A CN102724878 A CN 102724878A
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naltrexone
bupropion
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
patient
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加里·托勒弗森
艾杜阿尔多·度纳耶维奇
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Orexigen Therapeutics Inc
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Orexigen Therapeutics Inc
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Abstract

公开了体重减轻疗法的方法，尤其是为患重度抑郁症的患者。

Description

在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法
发明背景
发明领域
本发明涉及提供体重减轻疗法的方法，尤其是为患重度抑郁症的患者。
现有技术的描述
根据体重指数(body mass index,BMI)来限定肥胖。根据体重(kg)/[身高(m)]2来计算BMI。根据美国疾病控制及预防中心(CDC)和世界卫生组织(WHO)的指导，对于超过20岁的成年人，BMI落入以下类别之一：低于18.5被认为体重不足，18.5-24.9被认为正常，25.0-29.9被认为超重，30.0及以上被认为肥胖(World Health Organization.Physical status:The useand interpretation of anthropometry(世界卫生组织，身体状态：人体测量学的用途和解释).Geneva,Switzerland:World Health Organization 1995.WHO Technical Report Series)。
通常基于第四版的精神病症的诊断和统计手册(DSM-IV)提供的标准来诊断精神病症(American Psychiatric Association(美国心理学会);Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,fourth edition(第四版的精神病症的诊断和统计手册)(DSM-IV),Washington,D.C.,AmericanPsychiatric Press,1994)。DSM-IV中所描述的三种主要的抑郁症为重度抑郁性障碍(即单极重度抑郁症)、心境恶劣障碍(即精神抑郁症)以及双极障碍(即躁狂抑郁症)。这些主要类别的抑郁症还有几个亚类。例如，非典型抑郁症是所有三种主要类别抑郁症的一个亚类，用呈现积极事件时高兴起来的能力来表征(参见同上)。
按照DSM-IV，重度抑郁性障碍的基本特征是在至少两周的时期内个体经历情绪低落或丧失对几乎所有活动的兴趣和乐趣(参见同上)。重度抑郁性障碍的诊断还需要至少四种其他症状，可以包括食欲或体重的变化；失眠；精神运动性激动或阻滞；能量水平下降；无用或内疚情绪；难于思考、集中或做决定；以及周期性的死亡思想、自杀观念或试图自杀(参见同上)。
相比之下，心境恶劣障碍是一种较轻形式的抑郁症，其症状与重度重度抑郁性障碍的症状相似但相对较轻。双极障碍的特征为在狂躁和抑郁情绪间过激的波动，并且狂躁伴随狂喜、自夸自大(grandiosity)、精力增加、睡眠需求降低、言语急促以及冒险(参见同上)。
抑郁症已与肥胖相关，并且最近的报道鉴定了重度抑郁症(即重度抑郁性障碍)和超重或肥胖之间的特定关联。抑郁症还与情绪性饮食相关，后者转而又与高BMI相关。此外，已知抑郁症患者表现出作为某些抑郁症疗法的副作用的体重增加。
美国专利第7,375,111号和第7,462,626还公开了用于体重减轻疗法的纳曲酮(naltrexone)和安非他酮(bupropion)的组合。此外，美国专利第5,817,665号公开了这样的实例，其中用纳曲酮和抗抑郁剂的组合治疗肥胖或渴望甜食的个体的抑郁症。然而，存在对难于治疗的患重度抑郁症的超重或肥胖的患者群体进行治疗超重或者肥胖的有效方法的需求。还存在对同时治疗重度抑郁症和超重或肥胖的有效方法的需求。
发明概述
本文公开了提供体重减轻疗法的方法，尤其是为患重度抑郁症的患者。在一些实施方案中，相比没有患重度抑郁症的超重或肥胖的患者，所述方法意外地在患重度抑郁症的超重或肥胖的患者中提供等量的体重减轻。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮的剂量意外地治疗了超重或肥胖与重度抑郁症两者。
在一些实施方案中，提供了为患者提供体重减轻疗法的方法，其包括：鉴定患重度抑郁性障碍的患者，其中所述患者还是超重或肥胖的；以及通过给予患者纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐来减轻患者的体重，其中纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量能有效提高安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的体重减轻活性。在某些实施方案中，所述方法还包括减轻患者抑郁症的症状。在某些实施方案中，已利用蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表(Montgomery-
Figure BDA00001851209800031
Depression Rating Scale)将患者诊断为患重度抑郁性障碍。在某些实施方案中，已利用抑郁症状学清单(Inventory ofDepressive Symptomatology)将患者诊断为患重度抑郁性障碍。在某些实施方案中，患者没有患双极障碍。在某些实施方案中，患者的体重指数为25kg/m2或以上。在某些实施方案中，患者的体重指数为30kg/m2或以上。在某些实施方案中，患者是超重的。在某些实施方案中，患者是肥胖的。在某些实施方案中，患者是女性。在某些实施方案中，每天给予体重减轻诱导组合至少一次。在某些实施方案中，每天给予体重减轻诱导组合多于一次。在某些实施方案中，给予体重减轻诱导组合持续至少12周的时间。在某些实施方案中，给予体重减轻诱导组合持续至少24周的时间。在某些实施方案中，在安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐之前或之后，给予纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐以及安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为单一口服剂量形式。在某些实施方案中，单一口服剂量形式还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约50mg。在某些实施方案中，安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约50mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约4mg至约50mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为每天约30mg至约500mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约16mg或约32mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg。在某些实施方案中，给予患者的初始日剂量为，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约4mg或约8mg，并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约90mg；以及给予患者用于维持的日剂量为，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约16mg或约32mg，并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约360mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的日剂量为选自以下的剂量给药方案：第一周的4mg至第二周的8mg，第三周为12mg，第四周以及此后为16mg，以及第一周的8mg至第二周的16mg，第三周为24mg，第四周以及此后为32mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的日剂量为从第一周的90mg逐步增大至第二周的180mg，第三周为270mg，第四周以及此后为360mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约32mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg。在某些实施方案中，所述方法还包括按需要调整纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗患者的重度抑郁性障碍。在某些实施方案中，所述方法还包括按需要调整纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗患者的超重或肥胖。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的至少一种为缓释制剂。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的每一种都为缓释制剂。在某些实施方案中，所述方法还包括与食物一起给予纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了为患者提供体重减轻疗法的方法，其包括：鉴定患重度抑郁性障碍的患者，其中所述患者还是超重或肥胖的；以及通过给予患者纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐来减轻患者的体重，其中纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约32mg；其中安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg；以及其中纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的每一种都为缓释制剂。
在一些实施方案中，提供了从可利用的体重减轻疗法中选择体重减轻疗法的方法，其包括：评价患者以估计患者是否同时需要体重减轻疗法和抑郁症疗法；以及如果是的话，向患者提供有效的安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐以及纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的体重减轻诱导和抗抑郁组合作为活性成分。在某些实施方案中，所述方法还包括向患者提供表明所述组合能促进体重减轻和减轻抑郁症症状的打印信息。在某些实施方案中，已利用蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表将患者诊断为患重度抑郁性障碍。在某些实施方案中，已利用抑郁症状学清单将患者诊断为患重度抑郁性障碍。在某些实施方案中，患者没有患双极障碍。在某些实施方案中，患者的体重指数为25kg/m2或以上。在某些实施方案中，患者的体重指数为30kg/m2或以上。在某些实施方案中，患者是超重的。在某些实施方案中，患者是肥胖的。在某些实施方案中，患者是女性。在某些实施方案中，每天给予体重减轻诱导和抗抑郁组合至少一次。在某些实施方案中，每天给予体重减轻诱导和抗抑郁组合多于一次。在某些实施方案中，给予体重减轻诱导和抗抑郁组合持续至少12周的时间。在某些实施方案中，给予体重减轻诱导和抗抑郁组合持续至少24周的时间。在某些实施方案中，在安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐之前或之后，给予纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐以及安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为单一口服剂量形式。在某些实施方案中，单一口服剂量形式还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约50mg。在某些实施方案中，安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约50mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约4mg至约50mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约16mg或约32mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg。在某些实施方案中，给予患者的初始日剂量为，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约4mg或约8mg，并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约90mg；以及给予患者用于维持的日剂量为，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约16mg或约32mg，并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约360mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的日剂量为选自以下的剂量给药方案：第一周的4mg至第二周的8mg，第三周为12mg，第四周以及此后为16mg，以及第一周的8mg至第二周的16mg，第三周为24mg，第四周以及此后为32mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的日剂量为从第一周的90mg逐步增大至第二周的180mg，第三周为270mg，第四周以及此后为360mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约32mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg。在某些实施方案中，所述方法还包括按需要调整纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗患者的重度抑郁性障碍。在某些实施方案中，所述方法还包括按需要调整纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗患者的超重或肥胖。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的至少一种为缓释制剂。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的每一种都为缓释制剂。在某些实施方案中，所述方法还包括与食物一起给予纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了为患者提供体重减轻疗法的方法，其包括：向患者提供包含有效的安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐和纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的体重减轻诱导组合作为活性成分的药品；以及向患者提供表明在抑郁症患者中，所述药品能促进体重减轻和减轻抑郁症症状的打印信息。在某些实施方案中，已利用蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表将患者诊断为患重度抑郁性障碍。在某些实施方案中，已利用抑郁症状学清单将患者诊断为患重度抑郁性障碍。在某些实施方案中，患者没有患双极障碍。在某些实施方案中，患者的体重指数为25kg/m2或以上。在某些实施方案中，患者的体重指数为30kg/m2或以上。在某些实施方案中，患者是超重的。在某些实施方案中，患者是肥胖的。在某些实施方案中，患者是女性。在某些实施方案中，每天给予药品至少一次。在某些实施方案中，每天给予药品多于一次。在某些实施方案中，给予药品持续至少12周的时间。在某些实施方案中，给予药品持续至少24周的时间。在某些实施方案中，在安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐之前或之后，给予纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐以及安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为单一口服剂量形式。在某些实施方案中，单一口服剂量形式还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约50mg。在某些实施方案中，安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约50mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约4mg至约50mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约16mg或约32mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg。在某些实施方案中，给予患者的初始日剂量为，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约4mg或约8mg，并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约90mg；以及给予患者用于维持的日剂量为，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约16mg或约32mg，并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约360mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的日剂量为选自以下的剂量给药方案：第一周的4mg至第二周的8mg，第三周为12mg，第四周以及此后为16mg，以及第一周的8mg至第二周的16mg，第三周为24mg，第四周以及此后为32mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的日剂量为从第一周的90mg逐步增大至第二周的180mg，第三周为270mg，第四周以及此后为360mg。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约32mg；并且安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg。在某些实施方案中，所述方法还包括按需要调整纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗患者的重度抑郁性障碍。在某些实施方案中，所述方法还包括按需要调整纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗患者的超重或肥胖。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的至少一种为缓释制剂。在某些实施方案中，纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的每一种都为缓释制剂。在某些实施方案中，所述方法还包括与食物一起给予纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐。
优选实施方案的详细描述
在一些实施方案中，所述方法可有效减轻重度抑郁症的症状。在一些实施方案中，通过从治疗前的基线症状的百分比变化来测量重度抑郁症症状的减轻。在一些实施方案中，通过蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表评分的变化来测量重度抑郁症症状的减轻。在一些实施方案中，通过抑郁症状学清单-自我报告(IDS-SR)评分的变化来来测量重度抑郁症症状的减轻。在一些实施方案中，通过临床疗效总评量表-改善(CGI-I)量表(Clinical Global Impressions-Improvement scale)所评价的改变来测量重度抑郁症症状的减轻。在这些实施方案的某一些中，通过响应的变化和/或抑郁症状的缓解率来测量重度抑郁症症状的减轻。在优选的实施方案中，重度抑郁症症状的减轻为至少约40%。在一些实施方案中，重度抑郁症症状的减轻为、为约、为至少、为至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%或由上述任意两个值所限定的范围。在一些实施方案中，在约4、8、12、16、20、24、36、48或52周时或由上述任意两个所述值所限定的范围中时观察到重度抑郁症症状的减轻。
在一些实施方案中，所述方法在超重或肥胖的个体中可有效促进体重减轻或缓和体重增加。在一些实施方案中，所述个体由于抑郁症和/或由于被给予另一种用于治疗抑郁症的药品而导致体重增加。然而，在一些实施方案中，个体超重或肥胖的原因是未知的。在一些实施方案中，提供了促进体重减轻或缓和体重增加以及减轻重度抑郁症症状的方法。在一些实施方案中，提供了减轻重度抑郁症症状的方法，而不管是体重减轻还是体重增加的缓和如何。在一些实施方案中，提供了促进体重减轻或缓和体重增加的方法，而不管重度抑郁症症状的减轻如何。
在一些实施方案中，个体的体重指数(BMI)为至少25kg/m2。在一些实施方案中，个体的BMI为至少30kg/m2。在一些实施方案中，个体的BMI为至少40kg/m2。在一些实施方案中，个体的BMI低于25kg/m2，或者在纳曲酮和安非他酮的给药期间，BMI发展为低于25kg/m2。在这些实施方案中，缓和随后的体重增加或促进体重减轻，进而更进一步降低BMI，对于健康或美容目的是有利的。在一些实施方案中，个体已由医生诊断为超重或肥胖。在一些实施方案中，个体被鉴定(包括自我鉴定)为超重或肥胖或被鉴定已被诊断为超重或肥胖。
在一些实施方案中，通过从基线体重的百分比变化来测量体重减轻的促进。在这些实施方案的某一些中，体重减轻的量为、为约、为至少、为至少约最初体重的0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、15%或更高，或由上述任意两个值所限定的范围。在一些实施方案中，将体重减轻的促进测量为相对于没有给予纳曲酮和安非他酮或只给予纳曲酮和安非他酮之一时所经历的体重增加的量体重增加的减少，并且体重增加减少的量为、为约、为至少、为至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、105%、110%、115%、120%或更高或由上述任意两个值所限定的范围。
在一些实施方案中，通过从基线体重的百分比变化来测量体重减轻的缓和。在这些实施方案的某一些中，体重增加的量为、为约、为不超过、为不超过约最初体重的0%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%或更高或由上述任意两个值所限定的范围。
在一些实施方案中，调整剂量使得患者以每6个月约3%的基线体重的速率减轻体重。然而，可以由治疗医生基于患者的特定需要调整患者体重减轻的速率。在一些实施方案中，调整剂量使得患者表现出每6个月抑郁症症状减轻50%。然而，还可以由治疗医生基于患者的特定需要调整患者抑郁症症状减轻的速率。
在一些实施方案中，通过增加个体的饱腹感而发生体重增加的缓和或体重减轻的促进。在一些实施方案中，通过抑制个体的食欲而发生体重增加的缓和或体重减轻的促进。在一些实施方案中，个体接受抑郁症或体重减轻咨询服务或以上两者。在一些实施方案中，所述方法还包制定饮食和/或增加活动的方案。在一些实施方案中，个体被共同予另一种用于治疗抑郁症的药品。例如，在一些实施方案中，个体被共给予文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)或阿立哌唑(aripiprazole)。
在一些实施方案中，相对于治疗正在经历或即将开始抑郁症治疗的超重或正常体重的人所观察到的，对正在经历或即将开始一段抑郁症治疗的肥胖的人的治疗会导致更大的体重增加的缓和或体重减轻的促进。在一些实施方案中，相对于用安非他酮和纳曲酮治疗没有患抑郁症的肥胖或超重的人所观察到的，对正在经历或即将开始一段抑郁症治疗的肥胖的人的治疗会导致更大的体重增加的缓和或体重减轻的促进。在一些实施方案中，相对于治疗正在经历或即将开始抑郁症治疗的肥胖或正常体重的人所观察到的，对正在经历或即将开始一段抑郁症治疗的超重的人的治疗会导致更大的体重增加的缓和或体重减轻的促进。在一些实施方案中，相对于用安非他酮和纳曲酮治疗没有患抑郁症的肥胖或超重的人所观察到的，对正在经历或即将开始一段抑郁症治疗的超重的人的治疗会导致更大的体重增加的缓和或体重减轻的促进。
在一些实施方案中，对于治疗患重度抑郁症的肥胖或超重的人的肥胖或超重，治疗产生的效果与对没有患重度抑郁症的肥胖、超重或正常体重的人的治疗产生的效果一样好或比对没有患重度抑郁症的肥胖、超重或正常体重的人的治疗产生的效果更好。例如，在一些实施方案中，治疗在患抑郁症的肥胖或超重的人中与在没有患抑郁症的肥胖或超重的人中导致相同的体重减轻。在一些实施方案中，治疗在患抑郁症的肥胖或超重的人中比在没有患抑郁症的肥胖或超重的人中导致更大的体重减轻。
在一些实施方案中，对于治疗患重度抑郁症的肥胖或超重的人的抑郁症，治疗产生的效果与对患重度抑郁症的正常体重的人的治疗产生的效果一样好或比对患重度抑郁症的正常体重的人的治疗产生的效果更好。例如，在一些实施方案中，治疗在肥胖或超重的人中与在正常体重的人中导致相同的抑郁症症状的减轻。在一些实施方案中，治疗在患抑郁症的肥胖或超重的人中比在患抑郁症的正常体重的人中导致更大的抑郁症症状的减轻。
在一些实施方案中，每天给予纳曲酮和安非他酮的每一种一次。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮的每一种都被分成相等的剂量，并且每天给予多于一次。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮的每一种都被分成不等的剂量，并且每天给予多于一次。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮被分成不同的剂量数，并且每天给予不同的次数。在一个这样的实施方案中，纳曲酮或安非他酮之一的剂量被分开，而另一种的剂量没有被分开。
在一些实施方案中，每天给予纳曲酮和安非他酮之一或两者一次、两次、三次、四次或更多次。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮之一或两者以控释制剂被给予。可以每天给予任一种或两种化合物少于一次，例如每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或每1或2周一次或由上述任意两个值所限定的范围。
可以由个体医生根据患者的疾病状态来选择本文描述的纳曲酮和安非他酮组合的精确剂型、给药途径和剂量(参见例如，Fingl et al.1975,in"The Pharmacological Basis of Therapeutics,"Ch.1p.1)。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮的日剂量是相同的，在一些实施方案中，日剂量是不同的。
在一些实施方案中，纳曲酮的日剂量的范围可以为约4mg至约50mg或约4mg至约32mg或约8mg至约32mg或约8mg至约16mg。在一些实施方案中，纳曲酮的日剂量为约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约32mg或约48mg或由上述任意两个值所限定的范围。在一些实施方案中，日剂量以单一口服剂量形式给予。可以基于患者的体重来选择具体剂量。可以基于另一种共给药的化合物的特性、剂量和/或给药方案来选择具体剂量。然而，在一些实施方案中，可能必需使用这些范围外的剂量。
在一些实施方案中，安非他酮的日剂量的范围为约30mg至约500mg或约30mg至约360mg或约90mg至约360mg。在一些实施方案中，安非他酮的日剂量为约30mg、约90mg、约180mg、约360mg或约450mg或由上述任意两个值所限定的范围。在一些实施方案中，日剂量以单一口服剂量形式给予。可以基于患者的体重来选择具体剂量。可以基于另一种共给药的化合物的特性、剂量和/或给药方案来选择具体剂量。然而，在一些实施方案中，可能必需使用这些范围外的剂量。
在一些实施方案中，在治疗期间以变化的频率给予纳曲酮和安非他酮中的至少一种。在这些实施方案的某一些中，变化的频率包括频率随时间降低。例如，最初可以每天给予纳曲酮和安非他酮之一或两者多于一次，随后在稍晚的治疗点每天只给予一次。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮中至少一种的日剂量是一致的，尽管给药频率不同。例如，在一些实施方案中，最初每天给予纳曲酮和安非他酮中的每一种两片两次，而在稍晚的治疗点每天给予纳曲酮和安非他酮中的每一种四片一次。可选择地，在一些实施方案中，在稍晚的治疗点给予纳曲酮和安非他酮中的每一种一片或两片，其中所述一片或两片与最初每天给予两次的纳曲酮和安非他酮中的每一种的两片具有等量的总日剂量。
在其中纳曲酮和安非他酮之一或两者以控释或缓释(SR)制剂每天给予少于一次的一些实施方案中，选择剂量使得患者能接受与本文所描述的日剂量大约相同的日剂量。
在一些实施方案中，在整个治疗期间，以一致的日剂量给予纳曲酮或安非他酮中的至少一种。在一些实施方案中，在治疗期间，以变化的日剂量给予纳曲酮或安非他酮中的至少一种。在这些实施方案的某一些中，日剂量包括随时间增加的日剂量。在这些实施方案的某一些中，日剂量包括随时间减少的日剂量。
在一些实施方案中，单独给予纳曲酮和安非他酮。在一些实施方案中，以包含纳曲酮和安非他酮的单一药物组合物给予纳曲酮和安非他酮。在一些实施方案中，纳曲酮或安非他酮中的至少一种为缓释或控释制剂。例如，纳曲酮的缓释形式描述于美国专利公开第2007/0281021号中，通过引用将该专利公开全文并入本文，用于所有目的，包括但不限于用于描述纳曲酮和安非他酮的缓释形式、将它们制备和配制成合适的剂量形式的方法以及给予它们的方法的目的。在一些实施方案中，将纳曲酮或安非他酮中的至少一种与生理可接受的载体、稀释剂或赋形剂或以上的组合一起给予。纳曲酮/安非他酮组合、其制剂以及给予它们的方法的非限制性实例公开于美国专利第7,375,111号和第7,462,626号中，通过引用将两篇专利全文并入本文，用于所有目的，包括但不限于用于描述纳曲酮和安非他酮的组合、将它们制备和配制成合适的剂量形式的方法以及给予它们的方法的目的。本文谈到纳曲酮/安非他酮组合的使用或给药应理解为包括本文公开或提到的所有给药方式，包括但不限于，单独给药、以单一剂量形式给药、以盐、前药和/或代谢物的形式给药和/或以缓释形式给药。配制和给予本申请的化合物的技术可以参见“Remington'sPharmaceutical Sciences(百明顿制药科学),”Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition,1990，通过引用将其全文并入本文。
在一些实施方案中，在安非他酮之前给予纳曲酮。在一些实施方案中，在安非他酮之后给予纳曲酮。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮共给药。如本文所用的，共给药包括以单一剂量形式或以同时或接近同时给予的单独的剂量形式给药。
在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮的给药持续4、12、16、20、24、36、48或52周的时间、或持续约4、12、16、20、24、36、48或52周的时间或由上述任意两个值所限定的范围。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮的给药持续，直到抑郁症症状的减轻稳定1、2、3、4、5、6周或更多周的时间或约1、2、3、4、5、6周或更多周的时间或由上述任意两个值所限定的范围。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮的给药持续，直到体重增加的缓和或体重减轻的促进稳定1、2、3、4、5、6周或更多周的时间或约1、2、3、4、5、6周或更多周的时间或由上述任意两个值所限定的范围。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮的给药持续，直到个体不再需要重度抑郁性障碍治疗。在一些实施方案中，纳曲酮和安非他酮的给药持续，直到个体不再需要肥胖或超重治疗。
如果希望的话，本文所描述的组合物可以提供在可含有一个或多个单位剂量形式的包装或分配器装置中，所述单位剂量形式含有所述活性成分中的一种或两种。包装可以例如包含金属或塑料薄片，诸如罩板包装。包装或分配器装置可以附有给药说明。包装或分配器还可以附有与管理医药品的生产、使用或销售的政府部门所规定形式的容器相关的声明，该声明反应获得用于人类给药的药物形式的部门的批准。这样的声明例如可以是美国食品药物管理局对处方药批准的标签或经批准的产品说明书(product insert)。还可以制备包含配制在兼容的药物载体中的本发明化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并贴上用于治疗所指的疾病状态的标签。包装和分配器以及口服剂量形式的非限制性实例公开于美国专利公开第2008-0110792号和第2008-0113026号中，通过引用将两篇专利公开全文并入本文，用于所有目的，包括但不限于用于描述纳曲酮和安非他酮的组合、将它们制备和配制成合适的剂量形式的方法、包装和分配它们的方法以及给予它们的方法的目的。
在一些实施方案中，单一口服剂量形式包含多层。例如，在一些实施方案中，单一口服剂量形式是三层片剂，第一药物层、第二药物层和置于第一和第二药物层之间的被设置成能在体内快速溶解的中间层。多层片剂的非限制性实例公开于美国专利申请第2008-0110792号和第2008-0113026号中，通过引用将两篇专利公开全文并入本文，用于所有目的。
说明和/或信息可以以多种形式存在，包括在合适的介质或基质(例如，印刷有信息的一张或多张纸)上的打印信息、计算机可读介质(例如，在上面记载有信息的碟盘、CD等)或可以通过因特网进入的网站网址。可以将打印信息例如提供在与药品相关的标签上、药品的容器上、与药品一起包装、或与药品分开单独给予患者、或以患者可以独立获得信息(例如，网站)的形式提供。打印信息还可以提供给参与患者治疗的医疗护理者。
在整篇本公开中，当以名字，例如安非他酮或纳曲酮，提及具体的化合物时，应当理解为本公开的范围包括指定化合物的药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。例如，在本文的任一个实施方案中，纳曲酮的活性代谢物，例如6-β纳曲醇，可以与纳曲酮组合使用或可以替代纳曲酮使用。在本文的任一个实施方案中，安非他酮的活性代谢物，包括S,S-羟基安非他酮(即瑞达法新(radafaxine))，可以与安非他酮组合使用或可以替代安非他酮使用。
本文所用的体重增加的“缓和(mitigate)”或“缓和(mitigation)”包括阻止或降低与抑郁症或与抑郁症的另一种药物疗法的给药相关的体重增加的量。在一些实施方案中，相对于仅给予纳曲酮或安非他酮之一或两者均不给予时通常所经历的体重增加的量来测量缓和。
本文所用的对体重减轻的“促进(promotion)”包括相对于基线体重使体重减轻持续治疗时间的至少一部分。这包括最初增加一些体重，但在治疗过程中相对于开始治疗之前的基线体重减轻的个体，以及在治疗期结束时恢复减轻的一部分或所有体重的个体。在优选的实施方案中，在治疗期结束时，个体已经相对于基线减轻了体重。在优选的实施方案中，在给予纳曲酮和安非他酮的患者中，体重增加的缓和或体重减轻的促进大于仅给予纳曲酮或安非他酮之一或两者均未给予时，并且更优选地，给予这两种化合物至少实现了累加效应，或实现了比累加效应更好的效应或实现了协同效应。
术语“药学上可接受的盐”指没有对给药的有机体产生显著刺激并且没有终止化合物的生物活性和特性的化合物的制剂。药物盐可以通过常规实验获得。药学上可接受的盐的非限制性实例包括盐酸安非他酮、盐酸瑞达法新、盐酸纳曲酮和盐酸6-β纳曲醇。
“前药”指能被转化成体内母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给予。例如通过口服给药，相对母体药物，它们可以有更大程度的生物药效率。相对母体药物，药物组合物中的前药还可以具有提高的溶解性，表明嗜食性增加或更容易配制。合适的前药的非限制性实例包括美国专利公开第2007/0117827号中公开的那些，通过引用将该专利公开全文并入本文，用于所有目的，包括但不限于用于描述纳曲酮代谢物及其前药、将它们制备和配制成合适的剂量形式的方法以及给予它们的方法的目的。
本领域技术人员应当理解，可以进行多种不同的修改而不脱离本发明的实质。因此，应当清楚地理解，本文公开的本发明的实施方案仅为说明性的，并非意图限制本发明的范围。本文提及的任何参考文献通过本文所讨论的材料的参考以其全文并入。
实施例
以下实施例是非限制性的并且仅代表本发明的各方面。
实施例1：纳曲酮和安非他酮
按照表1中提供的剂量提高方案，在BMI>27且<43kg/m2的个体中进行用于抑郁症和体重增加最小化的缓释纳曲酮(纳曲酮SR)加缓释安非他酮(安非他酮SR)的24周开放标签研究。所有个体都符合重度抑郁症的DSM-IV标准(无精神病特征)并具有大于26的IDS-SR总评分。
表1.
Figure BDA00001851209800161
主要结果是第12周和第24周时，总体重和个体报道的抑郁症从基线的百分比变化和绝对变化。其他的效力测量是：腰围的变化；血清瘦素和饥饿素水平；肌氨酸酐水平；以及安全性和耐受性。不利事件和生命体征(例如，心脏收缩和心脏舒张的血压和脉搏)用于监测安全性和耐受性。在招募的25个个体中，所有的都是女性，23位为白种人，平均年龄为47岁。所有25个个体都提供了至少一次基线后评价，个体中的14位和12位分别完成了12和24周的治疗。
在第12周和第24周时，MADRS总评分从23.65分别下降到10.52和8.35。在第12周和第24周时，IDS-SR总评分从43.20分别下降到约23和16。在第12周和第24周时，如通过全分析组，末次观测值结转(FASLOCF)所测量的，CGI-I响应率分别为90.0%和95.0%。在第12周和第24周时，如通过FAS LOCF所测量的，CGI-I缓解率分别为55.0%和70.0%。在第12周和第24周时，如通过FAS LOCF所测量的，总体重分别下降了4.42%和5.86%，以及通过观察病例(OC)分析所测量的，总体重分别下降了6.75%和9.96%。最常见的不利事件是恶心、便秘、头痛、失眠、头昏眼花和潮热。在超重或肥胖的个体中，纳曲酮加安非他酮减轻了抑郁症症状同时阻止了体重增加。
实施例2：纳曲酮和安非他酮
鉴定BMI大于25的患者。指导每位患者服用两片8mg的纳曲酮(SR)每天两次，以及两片90mg的安非他酮(SR)每天两次。
监测患者一个月的时间。推荐的是，调整剂量使得每位患者以每六个月至少约3%的最初体重的速率减轻体重并表现出减轻抑郁症症状的50%。然而，可以由治疗医生基于患者的具体需求调整每位患者的体重减轻和抑郁症症状减轻的速率。
如果最初的剂量是无效的，则可以增加纳曲酮和安非他酮中任一种或两种的剂量。可选择地，如果最初的剂量导致比上述速率更快速的体重减轻或抑郁症症状的减轻，则可以降低纳曲酮和安非他酮中任一种或两种的剂量。
实施例3：纳曲酮和安非他酮
在多通道、随机、盲目、安慰剂控制的临床试验中，测试了以下药物组合：
第1组—纳曲酮(SR)16mg口服一日两次+安非他酮(SR)180mg口服一日两次
第2组—N-安慰剂口服一日两次+安非他酮(SR)180mg口服一日两次
第3组—P-安慰剂口服一日两次+纳曲酮(SR)16mg口服一日两次
第4组—N-安慰剂口服一日两次+P-安慰剂口服一日两次.
在以上的任一组中，纳曲酮的剂量可以以5mg-50mg范围的剂量给药，例如，5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg和50mg。在以上组的任一组中，安非他酮的剂量可以以30mg-500mg范围的剂量给药，例如，30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg和500mg。
主要终点是第12周和第24周时，总体重和个体报道的抑郁症从基线的百分比变化和绝对变化。次要终点包括在第36周和第48周时，总体重从基线的百分比变化和绝对变化；腰围的变化；血清瘦素和饥饿素水平；肌氨酸酐水平；以及安全性和耐受性。不利事件、实验室参数及和生命体征用于监测安全性和耐受性。

Claims (54)

1.为患者提供体重减轻疗法的方法，其包括：
鉴定患重度抑郁性障碍的患者，其中所述患者还是超重或肥胖的；
以及
通过给予所述患者纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐来减轻所述患者的体重，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量能有效提高所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的体重减轻活性。
2.如权利要求1所述的方法，其还包括减轻所述患者的抑郁症症状。
3.如权利要求1所述的方法，其中已利用蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表将所述患者诊断为患重度抑郁性障碍。
4.如权利要求1所述的方法，其中已利用抑郁症状学清单将所述患者诊断为患重度抑郁性障碍。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述患者没有患双极障碍。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述患者是超重的。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述患者是肥胖的。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述患者是女性
9.如权利要求1所述的方法，其中每天给予所述体重减轻诱导组合至少一次。
10.如权利要求1所述的方法，其中每天给予所述体重减轻诱导组合多于一次。
11.如权利要求1所述的方法，其中给予所述体重减轻诱导组合持续至少12周的时间。
12.如权利要求1所述的方法，其中给予所述体重减轻诱导组合持续至少24周的时间。
13.如权利要求1所述的方法，其中在所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐之前或之后，给予所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为单一口服剂量形式。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述单一口服剂量形式还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
16.如权利要求1所述的方法，其中纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约4mg至约50mg。
17.如权利要求1所述的方法，其中安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约4mg至约50mg；并且其中所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。
19.如权利要求1所述的方法，其中纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约16mg或约32mg；并且其中安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg。
20.如权利要求1所述的方法，其中给予所述患者的初始日剂量为，所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约4mg或约8mg，所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约90mg；并且其中给予所述患者用于维持的日剂量为，所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约16mg或约32mg，所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约360mg。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的日剂量为选自以下的剂量给药方案：第一周的4mg至第二周的8mg，第三周为12mg，第四周以及此后为16mg，以及第一周的8mg至第二周的16mg，第三周为24mg，第四周以及此后为32mg；并且其中所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的日剂量为从第一周的90mg逐步增大至第二周的180mg，第三周为270mg，第四周以及此后为360mg。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的至少一种为缓释制剂。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的每一种都为缓释制剂。
24.如权利要求1所述的方法，其还包括按需要调整所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗所述患者的重度抑郁性障碍。
25.如权利要求1所述的方法，其还包括按需要调整所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗所述患者的超重或肥胖。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的至少一种为缓释制剂。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的每一种都为缓释制剂。
28.为患者提供体重减轻疗法的方法，其包括：
鉴定患重度抑郁性障碍的患者，其中所述患者还是超重或肥胖的；
以及
通过给予所述患者纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐来减轻所述患者的体重，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约32mg；其中所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg；以及其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的每一种都为缓释制剂。
29.为患者提供体重减轻疗法的方法，其包括：
向所述患者提供给包含有效的安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐和纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的体重减轻诱导组合作为活性成分的药品；以及
向所述患者或护理者提供表明在抑郁症患者中，所述药品能促进体重减轻和减轻抑郁症症状的打印信息。
30.如权利要求29所述的方法，其中已利用蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表将所述患者诊断为患重度抑郁性障碍。
31.如权利要求29所述的方法，其中其中已利用抑郁症状学清单将所述患者诊断为患重度抑郁性障碍。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述患者没有患双极障碍。
33.如权利要求29所述的方法，其中所述患者是超重的。
34.如权利要求29所述的方法，其中所述患者是肥胖的。
35.如权利要求29所述的方法，其中所述患者是女性。
36.如权利要求29所述的方法，其中每天给予所述药品至少一次。
37.如权利要求29所述的方法，其中每天给予所述药品多于一次。
38.如权利要求29所述的方法，其中给予所述药品持续至少12周的时间。
39.如权利要求29所述的方法，其中其中给予所述药品持续至少24周的时间。
40.如权利要求29所述的方法，其中在所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐之前或之后，给予所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐。
41.如权利要求29所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为单一口服剂量形式。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述单一口服剂量形式还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
43.如权利要求29所述的方法，其中纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约4mg至约50mg。
44.如权利要求29所述的方法，其中安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。
45.如权利要求29所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约4mg至约50mg；并且其中所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约30mg至约500mg。
46.如权利要求1所述的方法，其中纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的量为每天约16mg或约32mg；并且其中安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的量为每天约360mg。
47.如权利要求1所述的方法，其中给予所述患者的初始日剂量为，所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约4mg或约8mg，所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约90mg；并且其中给予所述患者用于维持的日剂量为，所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐为约16mg或约32mg，所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐为约360mg。
48.如权利要求1所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的日剂量为选自以下的剂量给药方案：第一周的4mg至第二周的8mg，第三周为12mg，第四周以及此后为16mg，以及第一周的8mg至第二周的16mg，第三周为24mg，第四周以及此后为32mg；并且其中所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的日剂量为从第一周的90mg逐步增大至第二周的180mg，第三周为270mg，第四周以及此后为360mg。
49.如权利要求21所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的至少一种为缓释制剂。
50.如权利要求21所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的每一种都为缓释制剂。
51.如权利要求29所述的方法，其还包括按需要调整所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗所述患者的重度抑郁性障碍。
52.如权利要求29所述的方法，其还包括按需要调整所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐的剂量、所述安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐的剂量或以上二者的剂量以治疗所述患者的超重或肥胖。
53.如权利要求29所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的至少一种为缓释制剂。
54.如权利要求29所述的方法，其中所述纳曲酮或纳曲酮药学上可接受的盐和安非他酮或安非他酮药学上可接受的盐中的每一种都为缓释制剂。
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