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CN102711802A - 肽glp-2激动剂 - Google Patents

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CN102711802A CN2010800478136A CN201080047813A CN102711802A CN 102711802 A CN102711802 A CN 102711802A CN 2010800478136 A CN2010800478136 A CN 2010800478136A CN 201080047813 A CN201080047813 A CN 201080047813A CN 102711802 A CN102711802 A CN 102711802A
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Abstract

本文描述了具有改善的药物动力学性质的新GLP-2类似物以及它们在疾病治疗中的用途。

Description

肽GLP-2激动剂
发明领域
本发明涉及对GLP-2受体具有激动剂活性的新化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。
背景技术
胰高血糖素样肽2(GLP-2)是33个氨基酸的胃肠(GI)激素，其由小肠和大肠中的肠内分泌细胞产生并在进餐后被释放到循环中。GLP-2也表达在大脑皮层和星形胶质细胞中。GLP-2通过特异性的GLP-2受体来执行其生物学响应。GLP-2来源于被激素原转变酶(PC)1/3加工的胰高血糖素原。此加工还产生GLP-1、肠高血糖素和泌酸调节肽。当在胰腺的α细胞中被PC 2加工时，对胰高血糖素原的加工产生胰高血糖素。
总体上，GLP-2协调广泛多样的重要GI响应，包括粘膜营养作用和肠吸收的增加以及营养素同化(Lovshin，J.和D.J.Drucker，Ped.Diabetes(小儿糖尿病)，1(1)：49-57，2001)；消炎活性；粘膜愈合和修复；对细菌的肠渗透性降低；以及肠系膜血流增加(Bremholm，L.等Scan.J.Gastro.(斯堪的纳维亚胃肠病学杂志)44(3)：314-319，2009)。预期这种性质在多种病症中提供治疗性效果。
从出生前开始GLP-2在肠中起作用。对人类和动物新生儿和婴儿的大量研究已经发现了GLP-2在肠发育中的作用。发现在出生时GLP-2以可与成人禁食水平相比的水平存在于人脐带血中(Bodé，S.等Neonatology(新生儿科学)91(1)49-53，2007)。GLP-2响应于喂养而分泌并且认为对于人类新生儿GLP-2分泌的机制在24周时建立(Yoshikawa，H.等PediatricsIntl.(国际儿科学)48(5)：464-469，2006)。GLP-2和其他胰高血糖素原来源的肽在正常肠发育和营养素处理中起作用(Amin，H.等Pediatrics(儿科学)121(1)：e180-e186，2008)。也已经确定在具有喂养不耐受的早产婴儿中GLP-2水平下降。因此，GLP-2对这种早产婴儿可以具有治疗性效果(Ozer，E.A.，等J.Trop.Pediatr(儿科营养学杂志).55(4)：276-277，2009)。坏死性小肠结肠炎(NEC)是另一种与早产儿相关的病症，而GLP-2与使大鼠和猪免受NEC相关(Izumi，H.等J.Nutr.(营养学杂志)139(7)：1322-1327，2009以及Sangild，P.T.等Gastroenterology.(胃肠病学)130(6)：1776-1792，2006)。肠胃外喂养的新生猪遭受精氨酸缺乏。接受额外GLP-2输注的小猪显示改善的精氨酸合成水平以及粘膜质量和小肠中绒毛高度的改善(Urschel，K.L.等J.Nutr.(营养学杂志)137：601-606，2007)。
对于患有多种肠病(包括肠的损伤和功能不全)的患者，GLP-2可以具有治疗益处。具体地，据建议可以通过使用GLP-2的治疗来改善涉及吸收障碍、炎症和/或粘膜损伤的疾病。对GLP-2的治疗益处给出综述的综述文章包括Ziegler，T.R.等J Parenter.Enteral Nutr.(肠外和肠内营养学杂志)23(6增刊)：S174-S183，1999；Drucker，D.J.等J Parenter.Enteral Nutr.23(肠外和肠内营养学杂志)(5增刊)：S98-100，1999；以及Estall和Drucker，Ann.Rev.Nutr.(营养学年鉴)26：391-411，2006。
炎症是结肠炎的症状，并且已经发现甚至在炎症消退后仍持续的肠的功能变化包括GLP-2免疫反应性L细胞的增加(Lomax，A.E.等Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)292：G482-G491，2007)。用GLP-2治疗患有结肠炎的小鼠导致体重减轻反转，白介素-1表达的减少，以及结肠长度、隐窝深度和粘膜面积的增加。这表明GLP-2甚至在肠的活性炎症的存在下也可以促进肠的愈合(Drucker，D.J.等Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)276(1)：G79-G91，1999)。乳糜泻也涉及肠的炎症。对患有乳糜泻的人类的研究表明对于患有乳糜泻的患者，GLP-2可以是粘膜愈合机制的一部分(Caddy，G.R.等Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.(欧洲胃肠学和肝脏学杂志)18(2)：195-202，2006)。在用GLP-2治疗后，患有结肠炎的小鼠显示降低的炎症。此外，消炎活性的机制是GLP-2激活细胞因子信号传导抑制蛋白(SOCS)3途径(Ivory，C.P.A.等Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)295：G1202-G1210，2008.)。因为SOCS3可以参与肿瘤抑制(Lund，P.K.和R.J.Rigby，Gastroenterology(胃肠学)131(1)：317-319，2006)，所以GLP-2对SOCS3途径的激活显示GLP-2可能对肠癌具有预防作用。
小肠上皮层的屏障功能与多种疾病相关。实例包括败血症和细菌性腹膜炎。GLP-2降低小肠上皮层的渗透性并且减少小肠中的隐窝和绒毛中的细胞凋亡(Lovshin和Drucker)。GLP-2对上皮层屏障功能的保护性作用显示在中国的烧伤患者中(Wang，S.L.Zhonghua Shao Shang Za Zhi 24(5)：396-9，2008.)。在急性胰腺炎中，有普遍的炎症反应并且肠渗透性增加，导致通过肠上皮的细菌转运的增加。用GLP-2治疗患有急性胰腺炎的大鼠降低了肠的渗透性(Kouris，G.J.等Am.J.Surgery(美国外科学杂志)181(6)：571-575，2001)。此外，向患有急性胰腺炎的小鼠给药GLP-2改善了肠的免疫学功能(Kong，L.S.等Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue.21(2)：103-106，2009)。通过使用GLP-2治疗同样改善了小鼠中的应激诱导的肠屏障功能减弱(Cameron，H.L.和M.H.Perdue.J Pharmacol Exp Ther.(药理学实验治疗杂志)314(1)：214-220，2005)。具体地，已经确定使用GLP-2的治疗通过作用于细胞旁路途径和跨细胞途径来改善屏障功能(Benjamin，M.A.等Gut(肠)47：112-119，2000.)。在速发型超敏反应和晚期变应性炎症中也涉及减弱的屏障功能(Cameron，H.L.等Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)284(6)：G905-G912，2003)。糖尿病和肥胖症小鼠的肠屏障功能被损害，导致在这种小鼠中的代谢障碍。在这种小鼠中，增加的内源性GLP-2生产导致肠屏障功能的改善(Cani，P.D.等Gut(肠)58：1091-1103，2009)。
已经显示GLP-2使年老者的吸收障碍(被认为导致该群体的营养不良)反转(Drozdowski，L.和A.B.R.Thomson，World J.Gastroenterol.(世界胃肠学杂志)12(47)：7578-7584，2006)。GLP-2同样调节肠中对脂质的吸收以及富含甘油三酯脂蛋白的装配和从肠上皮细胞的分泌(Hsieh，J.等Gastroentorology(胃肠学)137(3)：997-1005，2009)。在GLP-2给药期间，在人中脂质的肠吸收增加，其证据是餐后血浆甘油三酯和游离脂肪酸浓度增加(Meier，J.J.等Gastroenterology(胃肠学)130(1)：44-54，2006)。这些结果提示了GLP-2作为对脂肪泻的疗法。
因为肠分泌GLP-2以响应于食物摄入，所以当患者不经肠摄入能量时，GLP-2的缺乏可以导致肠中的多种副作用。肠中的功能障碍经常伴随癌症和和它的治疗。在经受癌症治疗的儿童中，据显示如果能量摄入是经过肠道的，则GLP-2分泌保持正常(Andreassen，B.U.等J.Ped.Gastroenterol.Nutr.(儿童胃肠学营养学杂志)40(1)：48-53，2005)。在肠未完全发育的早产儿中，喂养通常是大部分在肠胃外的，并且有一定的肠内喂养以促进肠的发育。GLP-2的分泌对于所述发育是重要的，并且已经确定40％的总营养摄入应当是经肠的以保证正常的粘膜增殖和生长(Burrin，D.G.等Am.J.Clin.Nutr.(美国临床营养学杂志)71(6)：1603-10，2000)。
在完全肠胃外营养(TPN)方面对大鼠的研究显示：TPN导致肠粘膜的发育不全，肠粘膜的发育不全又与免疫反应的减弱以及从肠到肠系膜淋巴结、肝和脾的细菌迁移的增加有关。给药GLP-2防止此副作用(Chance，W.T.等Am.J.Gastrointest.Liver Physiol.(美国胃肠学和肝生理学杂志)273：G559-G563，1997；Chance，W.T.等，Peptides(肽)，27(4)：883-892，2006；以及Kaji，T.等Eur.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)596(1-3)：138-145)。
GLP-2已经显示出参与葡萄糖调节并且可以用于治疗糖尿病和低血糖症两者。De Heer等证明GLP-2刺激大鼠胰岛中的胰高血糖素分泌(Diabetologia 50(10)：2135-2142，2007)。胰高血糖素又使血糖水平升高。Wideman等已经显示通过将小鼠α细胞中PC的表达从PC2变为PC1/3，加工胰高血糖素原以产生PC 1/3的产物，(GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽)而不是胰高血糖素。因此，作者提示了GLP-2在治疗糖尿病中的用途(Diabetes(糖尿病)56(11)：2744-2752，2007以及Mol.Ther.(分子疗法)17(1)：191-198，2008)。
GLP-2具有在治疗短肠综合征(SBS)和相关的病症(包括肠衰竭)中的用途。用GLP-2治疗SBS患者两年显示多种量度的改善，包括改善的肾功能、粪便重量的降低以及以较低的口服摄入维持肠流体和电解质吸收(Jeppesen，P.B.等Gastroenterology Research and Practice(胃肠学研究和实践)，2009，文章616054)。在经受用于治疗SBS的连续横位肠成形术(serialtransverse enteroplasty)(STEP)的大鼠中，与患有SBS而不经受STEP的大鼠相比，餐后的GLP-2水平升高。此外，GLP-2受体的表达增加。研究提示GLP-2将有用于指导STEP方法的使用(Kaji，T.等J.Ped.Surgery.(儿外科杂志)44(8)：1552-1559，2009)。Glp-2还促进大鼠中切除术后的肠适应(Perez，A.等J Parenter.Enteral Nutr.(肠外和肠内营养学杂志)29(2)：97-101，2005；Li，H.等Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 9(1)：67-70，2006；Kaji，T.等J.Surg.Res.(外科学研究杂志)152(2)：271-280，2009；以及Garrison，A.P.等Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)296：G643-G650，2009)。
肠可以被用于癌症的化疗和放疗损伤。在γ辐照前给药替度鲁肽(teduglutide)(GLP-2类似物)在小鼠中显示保护性作用(Booth，C.等CellProliferation(细胞增殖)37(6)：385-400，2004)。同样参见Torres，S.等IntJ Radiat Oncol Biol Phys.(国际放射肿瘤学生物物理学杂志)69(5)：1563-1571，2007。GLP-2治疗在化疗期间对肠也有保护性作用并且促进化疗相关损伤的恢复(Boushey，R.P.等Cancer Res.(癌症研究)61：687-693，2001以及Tavakkolizadeh，A.等J.Surg.Res.(外科学研究杂志)91(1)：77-82，2000)。
GLP-2还使由非甾类抗炎药(NSAID)所致的对小鼠肠的损伤减小(Boushey，R.P.等Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.(美国生理学内分泌学代谢杂志)277(5)：E937-E947，1999)。
GLP-2还参与小鼠的胃弛缓(Amato，A.等Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(美国胃肠和肝生理学杂志)296：G678-G684，2009)。此外，GLP-2抑制人的胃窦排空(Nagell，C.F.等Scan.J.Gastroenterol.(斯堪的纳维亚胃肠学杂志)39(4)：353-358，2004)。同样关于食欲，GLP-2抑制人中的生长素释放肽分泌(Banasch，M.等Reg.Peptides.(调节肽)137(3)：173-178，2006)。
GLP-2在脑中也得到研究。GLP-2参与大鼠的星形胶质细胞再生(Velázquez，E.等Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)270(4)：3001-3009，2003以及Velázquez，E.等Mol.Neurobiol.(分子神经生物学)40：183-193，2009)。GLP-2已经显示出对来源于大鼠中枢神经系统的细胞具有细胞保护性作用(Lovshin，J.A.等Endocrinology.(内分泌学)145(7)：3495-3506，2004)。GLP-2已经显示出在小鼠中具有抗抑郁作用(Iwai，T.等Behavioural BrainRes.(行为脑研究)204(1)：235-240，2009)。Vrang，N.等研究了含有GLP的神经元的亚群以及它们的功能(Brain Res.(脑研究)1149：118-126，2007)。
GLP-2还已经显示在治疗骨质疏松方面是有效的(Henriksen等Bone(骨)，45(5)：833-42，2009)。
关于GLP-2的其他研究已经研究了GLP-2与自闭症(Robertson，M.A.等J.Autism Dev.Disord.(自闭症及发展障碍杂志)38：1066-1071，2008)、GLP-2与3T3-L1脂肪细胞中的cAMP水平(Montrose-Rafizadeh，C.等J.Cell.Physiol.(细胞生理学杂志)172(3)：275-283，1998)。
然而，天然GLP-2不是合适的候选药物，原因在于它被肽酶(例如DPPIV)快速分解。因此它具有很短的半衰期(在人中t1/2＝10min.)和快速的清除率(CL)。已经制备出具有相对于hGLP-2的稍微改善的CL的某些GLP-2类似物并且将其进一步用于临床开发，所述类似物包括[Gly2]hGLP 2(替度鲁肽)和ZP-1846以及ZP-1848(PCT公布号WO/2006/117565)。尽管相对于天然GLP-2得到了改善，但是据信它们的药物动力学性质仍然不允许最佳药物剂量用药，从而限制了它们的临床应用。因此，需要具有改善的药物动力学性质的GLP-2类似物。
发明概述
本发明提供化合物、包含所述化合物的组合物以及使用化合物的方法，其中所述化合物是GLP-2受体的激动剂并且与目前可用的GLP-2类似物相比具有改善的药物动力学性质。
根据一个实施方案，本发明的化合物具有通式I：
Figure BDA0000156123130000061
Figure BDA0000156123130000071
其中：
R1选自由以下组成的组：H、烷基、芳烷基和芳基；
a选自由0、1、2、3、4、5、6和7组成的组；
R2是杂芳基；
b是1或2；
R3和R4各自独立地选自由H和烷基组成的组；
c和d各自独立地选自由0和1组成的组；
R5选自由H和烷基组成的组；
e选自由1、2、3和4组成的组；
R6选自由以下组成的组：H、烷基、环烷基、芳基、联芳基、杂芳基和-C(O)-NH2；
f选自由0、1、2和3组成的组，条件是如果R6不是H，则f不是0；
R7选自由以下组成的组：烷基、环烷基、芳基、联芳基、二芳基、杂芳基和-C(O)-NH2；
g选自由1、2和3组成的组；
R8选自由以下组成的组：H、烷基、-CH(OH)-CH3；
h选自由0、1、2和3组成的组；
X1是Gln或Arg；
X2、X3和X4各自独立地存在或不存在，并且如果存在，独立地选自由Val、Leu、Ile、Ser、Thr、Asp和Glu组成的组；并且
Z是NR9R10或OH，其中：
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷基和-(CH2)x-[(CH2)2-O]y-(CH2)x-[NH-C(O)-CH2-O-CH2]z-C(O)-NHR11，其中：
R11是H或-[(CH2)2-O]y-(CH2)x-C(O)-NH2
每个x独立地选自由0、1、2和3组成的组，
每个y独立地选自由3、4、5和6组成的组，
z是0或1，并且
R9和R10任选地连接以形成4至7元环，所述4至7元环可以是杂环或杂芳基；
及其药用盐。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R6和f不能导致L-Asn。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R7和g不能导致L-Asn。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R5和e形成Nle。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R6与f的组合和R7与g的组合不能都导致选自由以下组成的组的氨基酸：Gly、L-Ala、L-Asn、L-Gln、L-Ser、L-Phe、L-Leu、L-Ile、L-Val和L-His。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R1是H，a是0，R2是
Figure BDA0000156123130000081
并且b是1。这在所述化合物的N末端产生组氨酸。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中X2、X3和X4都不存在。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中X2、X3和X4都存在。
在一个实施方案中，与R6的侧链形成的氨基酸处于D构型。
在一个实施方案中，与R7的侧链形成的氨基酸处于D构型。
在一个实施方案中，所述化合物是表1的实例化合物8，其中如在表1中所示位置16处的氨基酸处于D构型。备选地，所述化合物是表1中的化合物12、13、29、30、32、35、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70，其中对于每个实例，如在表1中所示，位置11处的氨基酸处于D构型。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中Z是NH2或OH。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中Z是NR9R10并且R9和R10中的一个是氢。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中c是0，并且R3是H。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中e是3，R5是甲基，f是1，R6是苯基，g是1，R7是异丙基，X2是Ile，X3是Thr，X4是Asp而Z是NH2或OH。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是氢，c是0，R5甲基，e是3，R6是苯基或2-噻吩基，f是1，R7是苯基或异丙基，g是1，R8是H或-CH(OH)-CH3并且h是0或1。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中Z是NR9R10并且R9是氢并且R10是芳烷基或烷基。
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NHEt，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-4-Pic，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-((CH2)2O)4-(CH2)2-CO-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CO-NH2，和
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-异丁基。
在一个实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CONH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CONH-((CH2)2O)6-(CH2)2-CONH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，和
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2，
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含任选地与药用辅剂、稀释剂或载体结合的本发明的一种或多种化合物。
还提供治疗由以下疾病组成的组中的一种的方法：胃肠损伤、腹泻疾病、肠功能不全、酸导致的肠损伤、精氨酸缺乏、特发性精子减少症、肥胖症、乳糜泻、分解代谢疾病、化疗诱导的肠炎、发热性中性粒细胞减少症、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障碍、脂肪泻、自身免疫性疾病、食物过敏、胃溃疡、低血糖症、胃肠屏障障碍、败血症、细菌性腹膜炎、烧伤导致的肠损伤、减小的胃肠动力、炎性肠病、肠衰竭、化疗相关的菌血症、肠外伤、肠缺血、肠系膜缺血、肠易激综合征、短肠综合征、营养不良、坏死性小肠结肠炎、坏死性胰腺炎、新生儿喂养不耐受、NSAID导致的胃肠损伤、营养不足、全肠外营养对胃肠道的损伤、新生儿营养不足、辐射导致的肠炎、辐射导致的肠损伤、粘膜炎、囊炎、缺血和卒中，所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的本发明的化合物，其中动物包括人。炎性肠病包括但不限于局限性回肠炎和溃疡性结肠炎。
还提供调节食欲；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速胃弛缓；控制葡萄糖水平；增强、刺激或加速饥饿饱腹感；增强肠免疫功能；增强、刺激或加速肠伤口愈合；增强、刺激或加速青少年体重减轻；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速新生儿肠发育；增强、刺激或加速胎儿或新生儿发育；预防肠癌；增强或刺激粘膜完整性；最小化、减轻或防止肠内细菌迁移；增强、刺激或加速术后肠恢复；例如在术后防止炎性肠病(包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)的复发；或达到或维持能量体内平衡的方法，所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的本发明的化合物，其中动物包括人。
还提供治疗由以下疾病组成的组中的一种的方法：抑郁、自闭症、骨质疏松和创伤性脑损伤，所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的本发明的化合物，其中动物包括人。
还提供增强、刺激或加速星形胶质细胞再生或增强、刺激或加速中枢神经系统的修复或生长的方法；所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的本发明的化合物，其中动物包括人。
还提供本发明的化合物在制备用于治疗由以下疾病组成的组中的一种的药物中的用途：胃肠损伤、腹泻疾病、肠功能不全、酸导致的肠损伤、精氨酸缺乏、特发性精子减少症、肥胖症、乳糜泻、分解代谢疾病、化疗诱导的肠炎、发热性中性粒细胞减少症、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障碍、脂肪泻、自身免疫性疾病、食物过敏、胃溃疡、低血糖症、胃肠屏障障碍、败血症、细菌性腹膜炎、烧伤导致的肠损伤、减小的胃肠动力、炎性肠病、肠衰竭、化疗相关的菌血症、肠外伤、肠缺血、肠系膜缺血、肠易激综合征、短肠综合征、营养不良、坏死性小肠结肠炎、坏死性胰腺炎、新生儿喂养不耐受、NSAID导致的胃肠损伤、营养不足、全肠外营养对胃肠道的损伤、新生儿营养不足、辐射导致的肠炎、辐射导致的肠损伤、粘膜炎、囊炎、缺血和卒中。炎性肠病包括但不限于局限性回肠炎和溃疡性结肠炎。
还提供本发明的化合物在制备用于以下作用的药物中的用途：调节食欲；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速胃弛缓；控制葡萄糖水平；增强、刺激或加速饥饿饱腹感；增强肠免疫功能；增强、刺激或加速肠伤口愈合；增强、刺激或加速青少年体重减轻；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速新生儿肠发育；增强、刺激或加速胎儿或新生儿发育；预防肠癌；增强或刺激粘膜完整性；最小化、减轻或防止肠内细菌迁移；增强、刺激或加速术后肠恢复；例如在术后防止炎性肠病(包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)的复发；或达到或维持能量体内平衡。
还提供本发明的化合物在制备用于治疗由以下疾病组成的组中的一种的药物中的用途：抑郁、自闭症、骨质疏松和创伤性脑损伤。
还提供本发明的化合物在制备用于以下作用的药物中的用途：增强、刺激或加速星形胶质细胞再生或增强、刺激或加速中枢神经系统的修复或生长。
详述
除非另外说明，在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意，除非上下文另有说明，当在说明书和所附的权利要求中使用时，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”包括复数指示物。可以在参考文献中找到对标准化学术语的定义，所述参考文献包括Carey和Sundberg(2007)Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)第五版.卷A和B，Plenum Press，纽约。除非另有说明，本发明的实践将采用在本领域技术内的合成有机化学、质谱、层析的制备和分析方法、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
“烷基”是任选地被取代的C1-6直链烷基或任选地被取代的C3-8支链烷基，包括异、仲和叔构型。
“芳基”是具有5-12个碳原子的任选地被取代的单或双环芳族碳环系统。单和双环芳族碳环系统的实例包括任选地被取代的苯基和任选地被取代的萘基。
Figure BDA0000156123130000131
“芳烷基”是具有芳基作为取代基的烷基。
“杂芳基”是任选地被取代的芳族杂环五或六元环系统。五元杂芳环系统是具有五个环原子的单环芳族环系统，其中1、2、3或4个环原子独立地选自N、O和S。五元杂芳环系统的实例包括任选地被取代的咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基和三唑基。六元杂芳环系统是具有六个环原子的单环芳族环系统，其中1、2、3或4个环原子独立地选自N、O和S。六元杂芳环系统的实例包括任选地被取代的吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
任选地被取代是指在一个指定的部分上可以存在一个或多个取代基。取代基(moieties)可以例如是氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)原子以及烷基、羟基(-OH)、烷氧基(-O-烷基)、烷硫基(-S-烷基)、氰基(-CN)、氨基(-NH2)、酰胺基(-C(O)-NH2)、羧基(-C(O)-OH)和C1-6烷基酯(-C(O)-O-烷基)。
药用盐的实例包括酸加成盐，例如通过与以下酸反应形成的盐：氢卤酸诸如盐酸和无机酸诸如硫酸、磷酸和硝酸，以及脂族酸、脂环族酸、芳族酸或杂环磺酸或羧酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、p-羟基苯甲酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸。(例如参见Berge等，J.Pharm.Sci.(药理科学杂志)66：1-19，1977以及Wermuth，C.G.和P.H.Stahl，eds.Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use(药物盐：性质、选择和用途).Zürich：Verlag Helvetica Chimica Acta，2002)。
所用的简写有：
除非另外说明，使用L-氨基酸并且使用常规氨基酸术语。除二十种常规氨基酸外的氨基酸的实例包括：
 简写   惯用名
 1-Nal   1-萘基丙氨酸
 2-Nal   2-萘基丙氨酸
 D-Thi   D-β-(2-噻吩基)丙氨酸
 Cha   β-环己基丙氨酸
 Aph   β-(4-氨基苯基)丙氨酸
 D-Cpa   D-β-(4-氯苯基)丙氨酸
 Dip   β，β-二苯基丙氨酸
 Bip   β-(4，4′-联苯基)丙氨酸
 hPhe   高苯丙氨酸
 D-2-Cpa   D-β-(2-氯苯基)丙氨酸
 D-Fpa   D-β-(4-氟苯基)丙氨酸
 D-3-Thi   D-β-(3-噻吩基)丙氨酸
 D-FurAla   D-β-(2-呋喃基)丙氨酸
  D-3-Cpa   D-β-(3-氯苯基)丙氨酸
  Nle   正亮氨酸
  Hol   高亮氨酸
 2-PhEtHis   N-(2-苯基乙基)组氨酸
 3-MeBuHis   N-(3-甲基丁基)组氨酸
 OctHis   N-(n-辛基)组氨酸
 EtHis   N-乙基组氨酸
化合物
根据一个实施方案，本发明的化合物具有通式I：
Figure BDA0000156123130000171
其中：
R1选自由以下组成的组：H、烷基、芳烷基和芳基；
a选自由0、1、2、3、4、5、6和7组成的组；
R2是杂芳基；
b是1或2；
R3和R4各自独立地选自由H和烷基组成的组；
c和d各自独立地选自由0和1组成的组；
R5选自由H和烷基组成的组；
e选自由1、2、3和4组成的组；
R6选自由以下组成的组：H、烷基、环烷基、芳基、联芳基、杂芳基和-C(O)-NH2；
f选自由0、1、2和3组成的组，条件是如果R6不是H，则f不是0；
R7选自由以下组成的组：烷基、环烷基、芳基、联芳基、二芳基、杂芳基和-C(O)-NH2；
g选自由1、2和3组成的组；
R8选自由以下组成的组：H、烷基、-CH(OH)-CH3；
h选自由0、1、2和3组成的组；
X1是Gln或Arg；
X2、X3和X4各自独立地存在或不存在，并且如果存在，独立地选自由Val、Leu、Ile、Ser、Thr、Asp和Glu组成的组；并且
Z是NR9R10或OH，其中：
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷基和-(CH2)x-[(CH2)2-O]y-(CH2)x-[NH-C(O)-CH2-O-CH2]z-C(O)-NHR11，其中：
R11是H或-[(CH2)2-O]y-(CH2)x-C(O)-NH2
每个x独立地选自由0、1、2和3组成的组，
每个y独立地选自由3、4、5和6组成的组，
z是0或1，并且
R9和R10任选地连接以形成4至7元环，所述4至7元环可以是杂环或杂芳基；
及其药用盐。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R6和f不能导致L-Asn。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R7和g不能导致L-Asn。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R5和e形成Nle。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R6与f的组合和R7与g的组合不能都导致选自由以下组成的组的氨基酸：Gly、L-Ala、L-Asn、L-Gln、L-Ser、L-Phe、L-Leu、L-Ile、L-Val和L-His。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R1是H，a是0，R2是并且b是1。这在所述化合物的N末端产生作为第一个氨基酸的组氨酸。
备选地，所述化合物具有式I，其中X2、X3和X4都不存在。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中X2、X3和X4都存在。
在一个实施方案中，与R6处的侧链形成的氨基酸处于D构型。
在一个实施方案中，与R7处的侧链形成的氨基酸处于D构型。
在一个实施方案中，所述化合物是表1的实例化合物8，其中位置16处的氨基酸处于D构型。备选地，所述化合物是表1中的化合物12、13、29、30、32、35、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70，其中对于每个实例，位置11处的氨基酸处于D构型。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中Z是NH2或OH。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中Z是NR9R10并且R9和R10中的一个是氢。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中c是0，并且R3是H。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中e是3，R5是甲基，f是1，R6是苯基，g是1，R7是异丙基，X2是Ile，X3是Thr，X4是Asp而Z是NH2或OH。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是氢，c是0，R5甲基，e是3，R6是苯基或2-噻吩基，f是1，R7是苯基或异丙基，g是1，R8是H或-CH(OH)-CH3并且h是0或1。
在一个实施方案中，所述化合物具有式I，其中Z是NR9R10并且R9是氢并且R10是芳烷基或烷基。
本发明的实例化合物提供在表1中。相对天然hGLP-2来限定实例化合物结构，天然hGLP-2是
His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp
(SEQ ID NO：1)
表1.本发明的实例化合物
 化合物#   结构   游离碱M.W.
  1   [Gly2，D-Ala4，Nle10]hGLP-2(1-30)-NH2   3417.8
  2   [2-PhEtHis 1，Nle10]hGLP-2(1-30)-NH2   3522.0
  3   [3-MeBuHis1，Nle10]hGLP-2(1-30)-NH2   3487.9
  4   [OctHis1，Nle10]hGLP-2(1-30)-NH2   3530.0
  5   [Gly2，Nle10]hGLP-2(1-30)-NH-i-Am   3473.8
  6   [Gly2，Nle10]hGLP-2(1-30)-NH-Et   3431.8
  7   [Gly2，Nle10]hGLP-2(1-30)-NH-Bzl   3493.8
  8   [Gly2，Nle10，D-Phe16]hGLP-2(1-30)-NH2   3436.8
  9   [Gly2，Nle10，Phe16]hGLP-2(1-30)-NH2   3436.8
  10   [Gly2，Nle10，Arg28]hGLP-2(1-30)-NH-i-Am   3501.9
  化合物#   结构   游离碱M.W.
  11   [Gly2，Nle10，Leu16]hGLP-2(1-30)-NH2   3402.8
  12   [Gly2，Nle10，D-Asn11]hGLP-2(1-30)-NH-i-Am   3473.9
  13   [Gly2，Nle10，D-Phe11]hGLP-2(1-30)-NH2   3436.8
  14   [Gly2，Nle10，Phe11]hGLP-2(1-30)-NH2   3436.8
  15   [Gly2，Nle10，Leu11]hGLP-2(1-30)-NH2   3402.8
  16   [Gly2，Nle10，D-Leu11]hGLP-2(1-30)-NH2   3402.8
  17   [Gly2，Nle10，1-Nal16]hGLP-2(1-30)-NH2   3486.9
  18   [Gly2，Nle10，Tyr16]hGLP-2(1-30)-NH2   3452.8
  19   [Gly2，Nle10，His16]hGLP-2(1-30)-NH2   3426.8
  20   [Gly2，Nle10，2-Nal16]hGLP-2(1-30)-NH2   3486.9
  21   [Gly2，Nle10，Thi16]hGLP-2(1-30)-NH2   3442.9
  22   [Gly2，Nle10，Trp16]hGLP-2(1-30)-NH2   3475.9
  23   [Gly2，Nle10，Cha16]hGLP-2(1-30)-NH2   3442.9
  24   [Gly2，Nle10，Aph16]hGLP-2(1-30)-N H2   3451.9
  25   [Gly2，Nle10，Cpa16]hGLP-2(1-30)-NH2   3471.3
  26   [Gly2，Nle10，Dip16]hGLP-2(1-30)-NH2   3512.9
  27   [Gly2，Nle10，Bip16]hGLP-2(1-30)-NH2   3512.9
  28   [Gly2，Nle10，Phe16]hGLP-2(1-30)-NH2   3450.9
  29   [Gly2，Nle10，D-Cpa11]hGLP-2(1-30)-NH2   3471.3
  30   [Gly2，Nle10，D-Trp11]hGLP-2(1-30)-NH2   3475.9
  31   [Gly2，Nle10，Ile11]hGLP-2(1-30)-NH2   3402.8
  32   [Gly2，Nle10，D-Thi11]hGLP-2(1-30)-NH2   3442.9
  33   [Gly2，Nle10，Cpa11]hGLP-2(1-30)-NH2   3471.3
  34   [Gly2，Nle10，His11]hGLP-2(1-30)-NH2   3426.8
  35   [Gly2，Nle10，D-His11]hGLP-2(1-30)-NH2   3426.8
  36   [Gly2，Nle10，Cha11]hGLP-2(1-30)-NH2   3442.9
  37   [Gly2，Nle10，Hol11]hGLP-2(1-30)-NH2   3416.8
  38   [Gly2，Nle10，Bip11]hGLP-2(1-30)-NH2   3512.9
  39   [Gly2，Nle10，D-Tyr11]hGLP-2(1-30)-NH2   3452.8
  40   [Gly2，Nle10，D-2-Cpa11]hGLP-2(1-30)-NH2   3471.3
  41   [Gly2，Nle10，D-Fpa11]hGLP-2(1-30)-NH2   3454.8
Figure BDA0000156123130000221
Figure BDA0000156123130000231
表2.氨基酸命名的关键部位
Figure BDA0000156123130000232
Figure BDA0000156123130000241
Figure BDA0000156123130000251
Figure BDA0000156123130000261
Figure BDA0000156123130000271
Figure BDA0000156123130000291
合成
α-氨基酸衍生物购自商业供应商(Bachem、Novabiochem和PeptidesInternational)。树脂购自商业供应商(Applied Biosystems和Novabiochem)。所有其他试剂、化学品和溶剂都购自Sigma-Aldrich、Fluka和AcrosOrganics。
本文中的化合物是这样合成的：通过固相肽化学领域中的标准方法，使用Fmoc方法以及Applied Biosystems Pioneer‘Peptide SynthesisSystem(肽合成系统)’连续流自动肽合成仪或Applied Biosystems 433A自动肽合成仪，并遵循由Applied Biosystems指定的循环流程。
在Waters Delta Prep LC 4000上使用PrepPack柱体Delta-Pack C18，
Figure BDA0000156123130000292
15μm，47x300mm以100ml/min的流速来进行制备型HPLC。在Waters 600液相色谱上使用Vydac柱218TP54，C18(5μm，4.6x250mm)以2ml/min的流速来进行分析型反向HPLC。在Agilent Technologies 1200Series色谱仪上通过在Phenomenex MAX-RP
Figure BDA0000156123130000293
C18柱(4μm，2x150mm)上的反向HPLC以0.3ml/min的流速来对最终化合物进行分析。质谱被记录在MAT Finningan LCQ电喷雾质谱仪上。为表1中的实例化合物提供最终化合物分析的结果。
除非另外说明，所有反应都在室温进行。以下的标准参考文献提供了关于总体实验设置以及所需的起始物料和试剂的可用性的进一步指导：Kates，S.A.，Albericio，F.，Eds.，Solid Phase Synthesis ：A Practical Guide(固相合成：实用指导)，Marcel Dekker，纽约，巴塞尔，2000；Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley Sons Inc.，第2版，1991；Stewart，J.M.，Young，J.D.，Solid Phase Synthesis(固相合成)，Pierce Chemical Company，1984；Bisello，等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)1998，273，22498-22505；Merrifield，J.Am.Chem.Soc.(美国化学学会杂志)1963，85，2149-2154；以及Chang和White P.D.，‘Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis ：a PracticalApproach(Fmoc固相肽合成：实用方法)’，Oxford University Press，牛津，2000。
使用N-α-Fmoc-Pal-PEG-PS树脂(Applied Biosystems，Foster City，California)作为C端伯羧酰胺肽的起始物料。将固定到NovaSyn
Figure BDA0000156123130000301
TGT树脂(Novabiochem，San Diego，California)的N-α-Fmoc保护的氨基酸用作具有游离羧基C末端的肽的起始物料。
将以下保护基团用于保护指定的氨基酸侧链官能团：2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Arg)；叔丁基(Glu、Asp、Ser、Thr和Tyr)；三苯甲基(His、Gln和Asn)；叔丁氧基羰基(Lys和Trp)。
Fmoc保护的氨基酸的所有偶联都用溶于DMF的HATU/DIPEA来介导。在合成期间，使用与4倍过量的活化的Fmoc保护的氨基酸的35-50分钟的单一偶联。通过在Pioneer上用溶于DMF的30％哌啶冲洗肽树脂6分钟或在ABI 433A合成仪上使用20％哌啶/NMP并用UV监测来进行对Fmoc保护基团的去除。
在树脂上自动装配a＝0并且R1＝H的肽类似物直到位置5的残基已被偶联。然后除去N端Fmoc保护基团并且以由溶于DMF的DIC/HOBt介导的单一偶联用2当量的完全保护的Nα-Boc-四肽羧酸手动引入(1-4)片段。通过在H-Gly-2-Cl-三苯甲基树脂(Novabiochem)上的手动合成来单独地制备四肽。
在树脂上自动装配a≠0或者如果a＝0则R1≠H并且d＝0而R4＝H的肽类似物直到位置4的Gly残基已被偶联。用Hmb(2-羟基-4-甲氧基苄基)主链保护基团将Gly残基作为Fmoc-Hmb(Fmoc)Gly-OH引入。除去N端Fmoc保护基团并且使用溶于DCM的DIC手动偶联Fmoc-Asp(OtBu)-OH(5当量)。使用4当量的溶于DMF的Fmoc保护的氨基酸/DIC/HOBt来手动引入两个剩余的残基。用2-硝基苯磺酰基来替代N端Fmoc基团并且在Mitsunobu反应条件下用适当的伯醇来使与树脂结合的磺酰胺烷基化(10当量溶于DME的醇/TPP/DIAD，过夜)。然后用溶于DMF的5％苯硫酚钾来除去2-硝基苯磺酰基。
当完成了肽合成后，用DCM洗涤肽并且在真空中干燥。用TFA/H2O/TIPS 44∶3∶2(v/v/v，25ml)处理肽2h以便除去侧链保护基团，并伴随肽从树脂的裂解。将肽过滤，用冷却的叔丁基甲基醚沉淀，离心(留下固体)，用叔丁基甲基醚洗涤，再次溶于乙腈-H2O(70∶30)中，冻干并通过制备型HPLC纯化。
用制备型HPLC来进行肽的纯化。用缓冲液系统P或缓冲液系统C，或在P后继之以C来纯化每种未加工的肽。将通过反相分析型HPLC确定的纯度超过93％的级分汇集，并且重新加载到柱上并用缓冲液T来洗脱以提供三氟乙酸盐。为获得乙酸盐，将来自用缓冲液P或C运行的级分再加载到柱上并用5体积的0.1M醋酸铵来冲洗柱。用缓冲液A来洗脱终产物。汇集级分并进行冻干。
表3.缓冲液组成
Figure BDA0000156123130000321
另外的合成
为合成C端仲/叔羧酰胺肽(其中R9或R10中的至少一个不是H)，使用HIPF/DCM 1/4(v/v)混合物(cocktail)将完全保护的C端羧酸肽从NovaSyn 
Figure BDA0000156123130000322
TGT树脂切去并且之后使用溶于无水氯仿/2，2，2-三氟乙醇3/1(v/v)溶剂系统中的DIC/HOAt使其与合适的胺在溶液中偶联。然后用TFA/H2O/TIPS44∶3∶2(v/v/v)混合物将保护基团除去并且通过制备型HPLC来纯化类似物。方法在本领域中是已知的，例如在M.Goodman，A.Felix，L.Moroder，C.Toniolo，编辑；Synthesis of Peptides and Peptidomimetics(肽和肽拟似物的合成)，Houben-Weyl，卷E22a至E22e，Georg Thime Verlag，2004中所述的。
在另一个实施方案中，仲酰胺，诸如其中R9是氢而R10不是氢的本发明的化合物可以在固相上制备，如在“Backbone Amide Linker(BAL)Strategyfor Solid-Phase Synthesis of C-Terminal-Modified and Cyclic Peptides(C端修饰的和环状肽的固相合成的主链酰胺连接基团(BAL)策略)”，Knud J.Jensen，Jordi Alsina，Michael F.Songster，Josef Vágner，FernandoAlbericio和George Barany，Journal of the American Chemical Society(美国化学学会杂志)1998 120(22)，5441-5452以及“An Alkanesulfonamide“Safety-Catch”Linker for Solid-Phase Synthesis(固相合成的烷磺酰胺“安全锁扣(Safety-Catch)连接基团”)”，Bradley J.Backes和Jonathan A.Ellman，The Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)1999 64(7)，2322-2330中所述的。
在又一个实施方案中，叔或环酰胺，诸如其中R9和R10都不是氢并且R9和R10任选地连接以形成环的本发明的化合物可以在固相上制备，如在“Structure-Based Design and Synthesis of High Affinity Tripeptide Ligands ofthe Grb2-SH2Domain(Grb2-SH2结构域的高亲和性三肽配体的基于结构的设计和合成)”，Pascal Furet，Brigitte Gay，Giorgio Caravatti，CarlosGarcía-Echeverría，Joseph Rahuel，Joseph Schoepfer和Heinz Fretz，Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)1998 41(18)，3442-3449中所述的。
GLP-2受体激动剂活性
本发明的化合物对hGLP-2受体的激动剂活性通过以下方式确定：在转录报告基因测定中，将hGLP-2受体表达DNA瞬时转染到人胚胎肾(HEK-293)细胞系中以配合包含调节萤火虫荧光素酶(firefly luciferase)表达的细胞内cAMP响应性启动子元件的报告DNA。有关此测定的进一步指导，参见例如Himmler等，J.Recept.Res.(受体研究杂志)，(1993)，13，79-74。使细胞与每个剂量半对数稀释的化合物的系列稀释物接触5小时，随后裂解细胞，确定荧光素酶活性，并且通过非线性回归确定化合物效力和EC50值。在每个实验中将hGLP-2(33个氨基酸的内源配体)用作内部对照。数据在进行的单个测定中显示正规变差。
表1的化合物的体外测定结果(作为用纳摩尔/升(nM)表示的几何平均值的hGLP-2受体功效的EC50值)在大约0.01nM至大约1nM的范围内。在这些测定中，与内源配体相比，所测试的每种化合物在功效上是相似的或者对hGLP-2受体更有效。
上述结果表明本文中公开的化合物在本发明的范围内，并且可以例如用于对人的安全和有效的治疗。
药物动力学
在以0.1-1.0mg/kg的剂量进行了静脉推注化合物后的成年雄性Sprague-Dawley大鼠中确定GLP-2受体的示例性激动剂的药物动力学(PK)参数。经由颈静脉给三或四只双插管动物(每种化合物)用药，经由颈动脉在若干时间间隔收集血液样品，并且使用K2EDTA作为抗凝血剂来从全血中制备血浆样品。随后的对样品的生物分析包括化合物提取和使用标准LC/MS/MS方法的血浆浓度确定。从内标归一化的峰面积和校正曲线计算分析物的浓度。
为计算PK参数，使用非室模型数据分析软件包PK Solutions2.0TM(Summit Research Services，Montrose CO)来分析化合物浓度-时间曲线。这样计算每kg体重的总清除率(CL)：每kg体重的剂量除以基于梯形法计算被外推到无限的AUC(AUC∞)。报告的值是来自用于每种化合物的动物的数目的算术平均值和标准偏差，如在表3中所示。
与hGLP-2和替度鲁肽相比，测试的每种化合物在清除率方面是相似的或者显示显著更低的清除率。来自测试化合物的数据显示在表3中。
表4.PK数据
Figure BDA0000156123130000361
药物组合物
根据本发明，在进一步的方面中，提供如在本文中限定的式(I)的化合物作为药物的用途。
根据本发明，在进一步的方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含与药用辅剂、稀释剂或载体结合的作为活性成分的如在本文中限定的式(I)的化合物。
药物组合物可以适于口服给药、静脉给药、局部给药、腹膜内给药、经鼻给药、经口腔给药、眼内给药、耳内给药、舌下给药、肌肉内给药和皮下给药并且适应于经由呼吸道给药，例如以气溶胶或气体悬浮细粉的形式。因此，所述组合物可以例如以片剂、胶囊、粉末、微粒、细粒、糖浆、悬浮液、溶液、透皮贴片或栓剂的形式。
应当注意，根据本发明的药物组合物可以包含两种以上的以上限定的化合物。
药物组合物可以任选地包含例如至少一种另外的添加剂，所述添加剂选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、防腐剂、着色剂和它们的任何混合物。这些和其他添加剂的实例可以在‘Handbook of PharmaceuticalExcipients’(药物赋形剂手册)；Ed.A.H.Kibbe，3rdEd.，AmericanPharmaceutical Association(美国药学会)，USA和Pharmaceutical Press UK，2000中找到。
药物组合物可以适应于肠胃外给药，例如通过注射肠胃外给药。适于肠胃外给药的剂型包括水成和非水成、等渗无菌注射液，所述注射液可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该剂型与目标接受者的血液等渗的溶质；以及水成和非水成无菌混悬剂，所述混悬剂可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。用于可注射溶液的液体载体包括例如而不限于水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。肠胃外剂型的实例可以在Avis K.，Lieberman H.，和Lachman L.，编辑，Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications(药物剂型：肠胃外药物)卷1，Marcel Dekker，纽约，1992中找到。混悬剂剂型的实例可以在Burgess，D.J.Ed.，InjectableDispersed Systems-Formulation，Processing，and Performance(可注射分散系统-剂型、加工和性能)，Informa Healthcare，纽约，2007中找到。
在进一步的方面中，本发明提供上述化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病包括：胃肠损伤、腹泻疾病、肠功能不全、酸导致的肠损伤、精氨酸缺乏、特发性精子减少症、肥胖症、乳糜泻、分解代谢疾病、化疗诱导的肠炎、发热性中性粒细胞减少症、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障碍、脂肪泻、自身免疫性疾病、食物过敏、胃溃疡、低血糖症、胃肠屏障障碍、败血症、细菌性腹膜炎、烧伤导致的肠损伤、减小的胃肠动力、炎性肠病、肠衰竭、化疗相关的菌血症、肠外伤、肠缺血、肠系膜缺血、肠易激综合征、短肠综合征、营养不良、坏死性小肠结肠炎、坏死性胰腺炎、新生儿喂养不耐受、NSAID导致的胃肠损伤、营养不足、全肠外营养对胃肠道的损伤、新生儿营养不足、辐射导致的肠炎、辐射导致的肠损伤、粘膜炎、囊炎、缺血、卒中、抑郁、自闭症、骨质疏松和创伤性脑损伤。炎性肠病包括但不限于局限性回肠炎和溃疡性结肠炎。
在进一步的方面中，本发明提供上述化合物在制备用于以下作用的药物中的用途：调节食欲；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速胃弛缓；控制葡萄糖水平；增强、刺激或加速饥饿饱腹感；增强肠免疫功能；增强、刺激或加速肠伤口愈合；增强、刺激或加速青少年体重减轻；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速新生儿肠发育；增强、刺激或加速胎儿或新生儿发育；预防肠癌；增强或刺激粘膜完整性；最小化、减轻或防止肠内细菌迁移；增强、刺激或加速术后肠恢复；例如在术后防止炎性肠病(包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)的复发；达到、维持能量内体内平衡；增强、刺激或加速星形胶质细胞再生；或增强、刺激或加速中枢神经系统的修复或生长。
在另一个方面中，本发明提供用于治疗疾病的方法，所述疾病包括：胃肠损伤、腹泻疾病、肠功能不全、酸导致的肠损伤、精氨酸缺乏、特发性精子减少症、肥胖症、乳糜泻、分解代谢疾病、化疗诱导的肠炎、发热性中性粒细胞减少症、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障碍、脂肪泻、自身免疫性疾病、食物过敏、胃溃疡、低血糖症、胃肠屏障障碍、败血症、细菌性腹膜炎、烧伤导致的肠损伤、减小的胃肠动力、炎性肠病、肠衰竭、化疗相关的菌血症、肠外伤、肠缺血、肠系膜缺血、肠易激综合征、短肠综合征、营养不良、坏死性小肠结肠炎、坏死性胰腺炎、新生儿喂养不耐受、NSAID导致的胃肠损伤、营养不足、全肠外营养对胃肠道的损伤、新生儿营养不足、辐射导致的肠炎、辐射导致的肠损伤、粘膜炎、囊炎、缺血、卒中、抑郁、自闭症、骨质疏松和创伤性脑损伤，其中所述方法包括向动物(包括人类)患者给药治疗有效量的上述化合物。炎性肠病包括但不限于局限性回肠炎和溃疡性结肠炎。
在另一个方面中，本发明提供以下的方法：调节食欲；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速胃弛缓；控制葡萄糖水平；增强、刺激或加速饥饿饱腹感；增强肠免疫功能；增强、刺激或加速肠伤口愈合；增强、刺激或加速青少年体重减轻；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速新生儿肠发育；增强、刺激或加速胎儿或新生儿发育；预防肠癌；增强或刺激粘膜完整性；最小化、减轻或防止肠内细菌迁移；增强、刺激或加速术后肠恢复；例如在术后防止炎性肠病(包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)的复发；达到、维持能量内体内平衡；增强、刺激或加速星形胶质细胞再生；或增强、刺激或加速中枢神经系统的修复或生长，其中所述方法包括向动物(包括人类)患者给药治疗有效量的上述化合物。
当在本文中使用时，‘治疗’是指当以合适的剂量给药本发明的化合物时症状的减轻，疾病发作的推迟和/或疾病的治愈。
根据本发明的化合物的典型剂量在宽的范围内变化并且将取决于多种因素，诸如每个患者的个体需要以及给药途径。所述剂量可以每天给药一次或多于每天一次，例如间歇地给药。例如，被给药的剂量通常在0.01-5000μg的范围内，例如每天100至2000μg，例如通过皮下注射。本领域中的普通医生将能够根据手边的情况来优化剂量。
在此说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用结合于此，好像每个单独的出版物或专利申请被逐一地并且单独地指示为通过引用而结合一样。
尽管出于清楚理解的目的已经通过图解和实例描述了上述发明的一些细节，但是根据本发明的教导对于本领域技术人员将是非常显然的是可以对本发明做出某些改变或改进而不使其脱离所附权利要求的精神或范围。

Claims (34)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000156123120000011
其中：
R1选自由以下组成的组：H、烷基、芳烷基和芳基；
a选自由0、1、2、3、4、5、6和7组成的组；
R2是杂芳基；
b是1或2；
R3和R4各自独立地选自由H和烷基组成的组；
c和d各自独立地选自由0和1组成的组；
R5选自由H和烷基组成的组；
e选自由1、2、3和4组成的组；
R6选自由以下组成的组：H、烷基、环烷基、芳基、联芳基、杂芳基和-C(O)-NH2；
f选自由0、1、2和3组成的组，条件是如果R6不是H，则f不是0；
R7选自由以下组成的组：烷基、环烷基、芳基、联芳基、二芳基、杂芳基和-C(O)-NH2；
g选自由1、2和3组成的组；
R8选自由以下组成的组：H、烷基、-CH(OH)-CH3；
h选自由0、1、2和3组成的组；
X1是Gln或Arg；
X2、X3和X4各自独立地存在或不存在，并且如果存在，则独立地选自由Val、Leu、Ile、Ser、Thr、Asp和Glu组成的组；
Z是NR9R10或OH，其中：
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷基和(CH2)x-[(CH2)2-O]y-(CH2)x-[NH-C(O)-CH2-O-CH2]z-C(O)-NHR11，其中：
R11是H或-[(CH2)2-O]y-(CH2)x-C(O)-NH2
每个x独立地选自由0、1、2和3组成的组，
每个y独立地选自由3、4、5和6组成的组，
z是0或1，并且
R9和R10任选地连接以形成4至7元环，所述4至7元环可以是杂环或杂芳基；
及其药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中R6和f不能导致L-Asn。
3.权利要求1的化合物，其中R7和g不能导致L-Asn。
4.权利要求1的化合物，其中R5和e形成Nle。
5.权利要求1的化合物，其中R6与f的组合和R7与g的组合不能都导致选自由以下组成的组的氨基酸：Gly、L-Ala、L-Asn、L-Gln、L-Ser、L-Phe、L-Leu、L-Ile、L-Val和L-His。
6.权利要求1的化合物，其中R1是H，a是0，R2是并且b是1。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中X2、X3和X4都不存在。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X2、X3和X4都存在。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中与R6的侧链形成的氨基酸处于D构型。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z是NH2或OH。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中Z是NR9R10并且R9和R10中的一个是氢。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中c是0和R3是H。
13.权利要求1-6中任一项的化合物，其中e是3，R5是甲基，f是1，R6是苯基，g是1，R7是异丙基，X2是Ile，X3是Thr，X4是Asp而Z是NH2或OH。
14.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3是氢，c是0，R5是甲基，e是3，R6是苯基或2-噻吩基，f是1，R7是苯基或异丙基，g是1，R8是H或-CH(OH)-CH3并且h是0或1。
15.权利要求1或14的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NHEt，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-4-Pie，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-((CH2)2O)4-(CH2)2-CO-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CO-NH2，和
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-异丁基。
16.权利要求1或14的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CONH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CONH-((CH2)2O)6-(CH2)2-CONH2
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2，
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH，和
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2。
17.权利要求14的化合物，其中X2是Ile，X3是Thr并且X4是Asp。
18.权利要求14的化合物，其中X2、X3和X4都存在。
19.权利要求14的化合物，其中Z是OH或NH2。
20.权利要求14的化合物，其中Z是NR9R10且R9是氢，并且R10是芳烷基或烷基。
21.药物组合物，其包含权利要求1至20中任一项的化合物。
22.药物组合物，其包含与药用辅剂、稀释剂或载体结合的作为活性成分的权利要求1至20中任一项的化合物。
23.一种治疗由以下组成的组中的一种疾病的方法：胃肠损伤、腹泻疾病、肠功能不全、酸导致的肠损伤、精氨酸缺乏、特发性精子减少症(hypospermia)、肥胖症、乳糜泻、分解代谢疾病、化疗诱导的肠炎、发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia)、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障碍、脂肪泻、自身免疫性疾病、食物过敏、胃溃疡、低血糖症、胃肠屏障障碍、败血症、细菌性腹膜炎、烧伤导致的肠损伤、减小的胃肠动力、炎性肠病、肠衰竭、化疗相关的菌血症、肠外伤、肠缺血、肠系膜缺血、肠易激综合征、短肠综合征、营养不良、坏死性小肠结肠炎、坏死性胰腺炎、新生儿喂养不耐受、NSAID导致的胃肠损伤、营养不足、全肠外营养对胃肠道的损伤、新生儿营养不足、辐射导致的肠炎、辐射导致的肠损伤、粘膜炎、囊炎、缺血和卒中，所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中动物包括人。
24.权利要求23的方法，其中炎性肠病包括局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
25.一种方法，所述方法用于调节食欲；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速胃弛缓；控制葡萄糖水平；增强、刺激或加速饥饿饱腹感；增强肠免疫功能；增强、刺激或加速肠伤口愈合；增强、刺激或加速青少年体重减轻；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速新生儿肠发育；增强、刺激或加速胎儿或新生儿发育；预防肠癌；增强或刺激粘膜完整性；最小化、减轻或防止肠内细菌迁移；增强、刺激或加速术后肠恢复；防止炎性肠病的复发；或达到或维持能量体内平衡，所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中动物包括人。
26.权利要求25的方法，其中炎性肠病包括局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
27.一种治疗由抑郁、自闭症、骨质疏松和创伤性脑损伤组成的组中的一种疾病的方法，所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中动物包括人。
28.一种增强、刺激或加速星形胶质细胞再生或增强、刺激或加速中枢神经系统的修复或生长的方法；所述方法包括向需要其的动物患者给药治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中动物包括人。
29.根据权利要求1至20中任一项的化合物在制备用于治疗由以下组成的组中的一种疾病的药物中的用途：胃肠损伤、腹泻疾病、肠功能不全、酸导致的肠损伤、精氨酸缺乏、特发性精子减少症、肥胖症、乳糜泻、分解代谢疾病、化疗诱导的肠炎、发热性中性粒细胞减少症、糖尿病、肥胖症、脂肪吸收障碍、脂肪泻、自身免疫性疾病、食物过敏、胃溃疡、低血糖症、胃肠屏障障碍、败血症、细菌性腹膜炎、烧伤导致的肠损伤、减小的胃肠动力、炎性肠病、肠衰竭、化疗相关的菌血症、肠外伤、肠缺血、肠系膜缺血、肠易激综合征、短肠综合征、营养不良、坏死性小肠结肠炎、坏死性胰腺炎、新生儿喂养不耐受、NSAID导致的胃肠损伤、营养不足、全肠外营养对胃肠道的损伤、新生儿营养不足、辐射导致的肠炎、辐射导致的肠损伤、粘膜炎、囊炎、缺血和卒中。
30.权利要求29的用途，其中炎性肠病包括局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
31.根据权利要求1至20中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节食欲；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速胃弛缓；控制葡萄糖水平；增强、刺激或加速饥饿饱腹感；增强肠免疫功能；增强、刺激或加速肠伤口愈合；增强、刺激或加速青少年体重减轻；增强、刺激或加速体重减轻；增强、刺激或加速新生儿肠发育；增强、刺激或加速胎儿或新生儿发育；预防肠癌；增强或刺激粘膜完整性；最小化、减轻或防止肠内细菌迁移；增强、刺激或加速术后肠恢复；防止炎性肠病的复发；或达到或维持能量体内平衡。
32.权利要求31的用途，其中炎性肠病包括局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
33.根据权利要求1至20中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由抑郁、自闭症、骨质疏松和创伤性脑损伤组成的组中的一种。
34.根据权利要求1至20中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于增强、刺激或加速星形胶质细胞再生或增强、刺激或加速中枢神经系统的修复或生长。
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