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CN102711738A - 质量得以减小的二甲双胍制剂 - Google Patents

质量得以减小的二甲双胍制剂 Download PDF

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CN102711738A
CN102711738A CN2010800614094A CN201080061409A CN102711738A CN 102711738 A CN102711738 A CN 102711738A CN 2010800614094 A CN2010800614094 A CN 2010800614094A CN 201080061409 A CN201080061409 A CN 201080061409A CN 102711738 A CN102711738 A CN 102711738A
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CN
China
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inhibitor
agonist
pharmaceutical preparation
antagonist
metformin
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CN2010800614094A
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J.M.帕特尔
A.阿贝贝
P.蒂明斯
K.马丁
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AstraZeneca UK Ltd
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
AstraZeneca UK Ltd
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Abstract

本发明涉及可压性得以改善以提供质量得以减小的片剂、颗粒剂和胶囊剂的二甲双胍延长释放(XR)制剂。

Description

质量得以减小的二甲双胍制剂
技术领域
本发明涉及可压性(compactability)得以改善以提供质量得以减小的(reduced mass)片剂、颗粒剂和胶囊剂的二甲双胍延长释放(XR)制剂。
背景技术
II型糖尿病为糖尿病的最常见形式，其占糖尿病病例中的90%。在全世界有超过一亿人患有II型糖尿病(在美国有约一千七百万人)且发病率在发达国家和发展中国家均急剧增加。II型糖尿病为一种终身疾病，其通常始于中年或生命后期，但可始于任何年龄。患有II型糖尿病的患者不能适当地响应于胰岛素，而胰岛素作为一种激素通常允许身体将血糖转化成能量或将血糖贮存在细胞中以供以后使用。关于II型糖尿病的问题在于被称为胰岛素抵抗的状态，其中身体产生正常量或甚至较高量的胰岛素，但某些机制使胰岛素不能将葡萄糖转移到细胞中。由于身体不能适当地使用胰岛素，因此血液中的葡萄糖升高至不安全的水平即被称为高血糖症的状态。
随时间推移，持续的高血糖症导致葡萄糖毒性，其使胰岛素抵抗更加严重且促成胰腺β细胞功能障碍。持续的高血糖症的程度与糖尿病微血管并发症直接相关且还可促成大血管并发症。因此，高血糖症使有害作用不断循环，这加重了II型糖尿病的控制和并发症。
目前广泛接受的是，血糖控制在II型糖尿病患者中存在差异。目前糖尿病治疗的目标是实现和维持尽可能接近正常的血糖以预防与血糖升高相关的长期微血管和大血管并发症。用于治疗II型糖尿病的口服治疗选择包括以下已知的化合物：磺酰脲类、双胍类(二甲双胍(metformin))、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。各类活性药物通常单独给药于患者。然而，当单一治疗变得不适当时，联合治疗就治疗高血糖症而言是引人注意且合理的作用过程，尽管存在与磺酰脲类和噻唑烷酮类治疗相关的已知副作用即体重增加。
二甲双胍参见美国专利3,174,901且目前在美国由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)以商品名
Figure BDA00001883180100021
销售，其呈二甲双胍的盐酸盐形式且含有500或750mg活性成分。格华止(Glucophage)制剂含有作为惰性成分的羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁。
可压性得以改善而不影响活性成分量的二甲双胍XR制剂是所需要的，这是因为这些制剂提供较小的片剂(颗粒剂/胶囊剂)，而较小的片剂(颗粒剂/胶囊剂)使患者较易于口服使用。较小的片剂使患者接受性和顺应性得以改善。因此，本发明提供可压性得以改善且使片剂尺寸较小的延长释放二甲双胍制剂。
发明内容
本发明提供延长释放药物制剂，其包含二甲双胍、一种或多种粘合剂、一种或多种释放改性剂(release modifier)、一种或多种助流剂、一种或多种润滑剂和任选的包衣。这些制剂具有改善的可压性，由此提供尺寸和质量得以减小的片剂、颗粒剂和胶囊剂。
在另一个方面，本发明提供治疗与SGLT2活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物单独给药治疗有效量的质量得以减小的二甲双胍XR制剂或给药治疗有效量的质量得以减小的二甲双胍XR制剂与一种或多种抗糖尿病药的组合。可将本发明制剂给药于哺乳动物(优选为人类)以治疗与SGLT2活性相关的多种病症和障碍，包括但不限于治疗或延缓以下疾病的进程或发作：糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗及糖尿病并发症诸如肾病、视网膜病、神经病和白内障、高血糖症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂障碍、游离脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖症、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化和高血压。本发明制剂还可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。另外，被统称为“X综合征”或“代谢综合征”的病症、疾病和障碍(参见Johannsson,J.Clin.Endocrinol.Metab.,82,727-34(1997))可使用本发明制剂来治疗。
在另一个方面，本发明提供制备质量得以减小的二甲双胍XR制剂的方法。
具体实施方式
本发明提供质量得以减小的二甲双胍XR制剂，其包含二氧化硅或胶态二氧化硅及量得以减小的羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素由约27%减小至约18%同时保持类似的释放速率。另外，质量得以减小的二甲双胍XR颗粒的可压性通过加入二氧化硅(例如
Figure BDA00001883180100031
或胶态二氧化硅(例如 而显著改善。因此，本发明制剂提供质量得以减小的片剂、颗粒剂和胶囊剂，其使患者接受性和顺应性得以改善且可用于糖尿病固定剂量联合治疗。
在另一个方面，本发明提供药物制剂，其包含盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、二氧化硅或胶态二氧化硅和硬脂酸镁。所述制剂是任选包衣的，其中
Figure BDA00001883180100034
为优选的包衣。
在另一个方面，本发明提供药物制剂，其包含约72-82%的盐酸二甲双胍、约3-5%的羧甲基纤维素钠、约15-22%的羟丙基甲基纤维素2208、约0.75-1.25%的二氧化硅或约0.25-0.75%的胶态二氧化硅及约0.1-0.5%的硬脂酸镁。所述制剂是任选包衣的，其中
Figure BDA00001883180100035
为优选的包衣。
在另一个方面，本发明提供药物制剂，其包含约76.6%的盐酸二甲双胍、约3.84%的羧甲基纤维素钠、约18%的羟丙基甲基纤维素2208、约1%的二氧化硅和约0.53%的硬脂酸镁。所述制剂是任选包衣的，其中
Figure BDA00001883180100036
为优选的包衣。
在另一个方面，本发明提供二甲双胍XR制剂与一种或多种以下药物的组合：抗糖尿病药；抗高血糖药；降血脂药/降脂药；抗肥胖症药；抗高血压药；食欲抑制剂；胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂、葡萄糖激酶活化剂、糖皮质激素拮抗剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、AMP激酶活化剂、肠降血糖素途径调节剂诸如肠降血糖素促分泌剂诸如GPR119或GPR40激动剂、肠降血糖素模拟物诸如百泌达(Byetta)及肠降血糖素增效剂、胆汁酸多价螯合剂或胆汁酸受体激动剂诸如TGR5激动剂、多巴胺受体激动剂诸如Cycloset、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、除沙格列汀外的二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、除达格列嗪外的SGLT2抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂及PTP-1B抑制剂。可与二甲双胍XR组合的其它物质包括发挥减少食物摄取作用的降体重药(诸如西布曲明、CB1拮抗剂、5HT2C激动剂或MCHR1拮抗剂)及减少营养物质吸收的药物(诸如脂肪酶抑制剂(奥利司他))及增加能量消耗的药物(诸如拟甲状腺素药)或减缓胃肠运动的药物(诸如支链淀粉模拟物或生长激素释放激素拮抗剂)。
适于与本发明制剂联用的抗糖尿病药的实例包括但不限于α葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖或米格列醇)、胰岛素类(包括胰岛素促分泌剂或胰岛素增敏剂)、氯茴苯酸类(瑞格列奈)、磺酰脲类(格列美脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合
Figure BDA00001883180100041
噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、GPR119调节剂、GPR40调节剂、葡萄糖激酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1受体的其它激动剂、除达格列嗪外的SGLT2抑制剂及除沙格列汀外的二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂。
其它适当的噻唑烷二酮类包括但不限于MCC-555(参见美国专利5,594,016,Mitsubishi)、法格列扎(GI-262570,Glaxo-Wellcome)、恩格列酮(CP-68722,Pfizer)或达格列酮(CP-86325,Pfizer;伊格列酮，MIT/Johnson&Johnson)、瑞格列扎(JTT-501,JPNT/Pharmacia&Upjohn)、来格列酮(R-119702,Sankyo/WL)、利拉鲁肽(NN-2344,Dr.Reddy/NN)和(Z)-1,4-二-4-[(3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑烷-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440,Yamanouchi)。
PPARα激动剂、PPARγ激动剂和PPARαγ双重激动剂的实例包括但不限于莫格他唑、培利格列扎、泰沙格列赛、AR-H039242(Astra/Zeneca)、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)及Murakami等人,“ANovel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation-Activated Receptor A(PPARα)and PPARγ.Effect on PPARαActivation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”,Diabetes 47,1841-1847(1998)、WO01/21602及美国专利6,414,002和美国专利6,653,314中公开的那些物质，将其公开的内容引入到本申请中作为参考且使用其中描述的剂量。在一个实施方案中，在所引用的参考文献中优选指定的化合物优选用于本申请。
适当的aP2抑制剂包括但不限于1999年9月7日提交的美国申请09/391,053和美国专利6,548,529中公开的那些物质，将其公开的内容引入到本申请中作为参考且使用其中描述的剂量。
适当的DPP4抑制剂包括但不限于西他列汀和维格列汀及WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)和WO99/61431(PROBIODRUG)中公开的那些物质、Hughes等人,Biochemistry,38(36),11597-11603,1999中公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)、TSL-225(色氨酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(参见Yamada等人,Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540)、Ashworth等人,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,第6卷,No.22,第1163-1166和2745-2748页(1996)中公开的2-氰基吡咯烷类和4-氰基吡咯烷类及美国申请10/899,641中公开的化合物，将上述所有文献公开的内容引入到本申请中作为参考且使用其中描述的剂量。
适于包括在本发明中的SGLT2抑制剂包括舍格列净、瑞格列净、依碳酸瑞格列净、卡格列嗪(canagliflozin)、BI-10773和BI-44847、ASP-1941、R-7201、LX-4211、YM-543、AVE 2268、TS-033或SGL-0100及US7,589,193、WO2007007628、EP2009010、WO200903596、US2009030198、US7,288,528和US2007/0197623中公开的化合物，出于任何目的将其公开的内容引入到本申请中作为参考。以下SGLT2抑制剂是优选的：
Figure BDA00001883180100051
Figure BDA00001883180100061
适当的氯茴苯酸类包括那格列奈(Novartis)或KAD 1229(PF/Kissei)。
适于与本发明制剂联用的抗高血糖药的实例包括但不限于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)诸如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(参见美国专利5,614,492且将其引入到本申请中作为参考)及艾塞那肽(Amylin/Lilly)、LY-315902(Lilly)、MK-0431(Merck)、利拉鲁肽(NovoNordisk)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC-1131(Conjuchem Inc)及WO03/033671中公开的化合物，将其引入到本申请中作为参考。
适于与本发明制剂联用的降血脂药/降脂药的实例包括一种或多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂肪氧化酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁酸多价螯合剂、胆固醇酯转移蛋白(例如CETP抑制剂诸如托彻普(CP-529414,Pfizer)和JTT-705(AkrosPharma))、PPAR激动剂(如上所述)和/或烟酸及其衍生物。降血脂药可为LD2受体活性上调剂，诸如3-(13-羟基-10-氧代十四烷基)-5,7-二甲氧基-异苯并呋喃-1(3H)-酮(MD-700,Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)和4-(2-丙烯基)-(3a,4a,5a)-胆甾烷-3-醇(LY295427,Eli Lilly)。优选的降血脂药包括例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀和罗苏伐他汀(ZD-4522)。
可如上所述使用的MTP抑制剂的实例包括但不限于美国专利5,595,872、美国专利5,739,135、美国专利5,712,279、美国专利5,760,246、美国专利5,827,875、美国专利5,885,983和美国专利5,962,440中公开的那些物质，将上述所有文献公开的内容引入到本申请中作为参考。
可与本发明制剂联用的HMG CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于美国专利3,983,140中公开的美伐他汀及相关化合物、美国专利4,231,938中公开的洛伐他汀(美维诺林)及相关化合物、诸如美国专利4,346,227中公开的普伐他汀及相关化合物和美国专利4,448,784和4,450,171中公开的辛伐他汀及相关化合物。可适用于本申请的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于美国专利5,354,772中公开的氟伐他汀、美国专利5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀、美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀、美国专利5,011,930中公开的阿伐他汀(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(NK-104))、美国专利5,260,440中公开的罗苏伐他汀(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))及美国专利5,753,675中公开的相关抑制素化合物、美国专利4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、PCT申请WO86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、美国专利4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯/盐、PCT申请WO86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、法国专利2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、欧洲专利申请0221025中公开的2,3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、美国专利4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、诸如美国专利4,499,289中公开的八氢萘类、欧洲专利申请0142146A2中公开的美维诺林(洛伐他汀)的酮基类似物及美国专利5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。另外，可用于抑制HMGCoA还原酶的次膦酸化合物诸如GB2205837中公开的那些物质适于与本发明制剂联用。将上述所有文献公开的内容引入到本申请中作为参考。
适用于本申请的角鲨烯合成酶抑制剂的实例包括但不限于美国专利5,712,396中公开的α-膦酰基-磺酸酯/盐、Biller等人,J.Med.Chem.,1988,第31卷,No.10,第1869-1871页中公开的那些物质(包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯/盐)及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂(例如美国专利4,871,721和4,924,024及Biller,S.A.,Neuenschwander,K.,Ponpipom,M.M.和Poulter,C.D.,Current Pharmaceutical Design,2,1-40(1996)中公开的角鲨烯合成酶抑制剂)。适用于本申请的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括P.Ortiz de Montellano等人,J.Med.Chem.,1977,20,243-249中公开的萜类焦磷酸酯/盐；Corey和Volante,J.Am.Chem.Soc.,1976,98,1291-1293中公开的法尼基二磷酸酯/盐类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯/盐(PSQ-PP)类似物；McClard,R.W.等人,J.A.C.S.,1987,109,5544中公开的氧膦基膦酸酯/盐；及Capson,T.L.,博士论文,1987年6月,Dept.Med.Chem.U of Utah,摘要,目录表格,第16,17,40-43和48-51页及总结中公开的环丙烷类。将所引用的所有参考文献引入到本申请中作为参考。
可与本发明制剂联用的纤维酸衍生物的实例包括但不限于非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、美国专利3,674,836中公开的普罗布考及相关化合物、胆汁酸多价螯合剂诸如考来烯胺、考来替泊和DEAE-葡聚糖凝胶
Figure BDA00001883180100081
及保脂妥(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N经取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢抑脂素(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC,Roche)、氨基环糊精(TanabeSeiyoku)、Ajinomoto AJ-814(薁衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、诸如美国专利4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、诸如美国专利4,027,009中公开的季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和紫罗烯类及其它已知的降血清胆固醇药。在一个实施方案中，纤维酸衍生物为普罗布考或吉非贝齐。将所引用的所有参考文献引入到本申请中作为参考。
可与本发明制剂联用的ACAT抑制剂的实例包括但不限于以下文献中公开的那些物质或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)：Drugs of the Future24,9-15(1999)(Avasimibe)；“The ACAT inhibitor,Cl-1011is effective in theprevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”,Nicolosi等人,Atherosclerosis(Shannon,Irel)(1998),137(1),77-85；“The pharmacologicalprofile of FCE 27677:a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activitymediated by selective suppression of the hepatic secretion ofApoB100-containing lipoprotein”,Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.DrugRev.(1998),16(1),16-30；“RP 73163:a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”,Smith,C.,等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(1),47-50；“ACAT inhibitors:physiologic mechanisms forhypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”,Krause等人,编辑:Ruffolo,Robert R.,Jr.,Hollinger,Mannfred A.,Inflammation:Mediators Pathways(1995),173-98,出版商:CRC,Boca Raton,Fla.；“ACAT inhibitors:potential anti-atherosclerotic agents”,Sliskovic等人,Curr.Med.Chem.(1994),1(3),204-25；“Inhibitors of acyl-CoA:cholesterolO-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.The first water-solubleACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).Development of a series of substitutedN-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”,Stout等人,Chemtracts:Org.Chem.(1995),8(6),359-62。将所引用的所有参考文献引入到本申请中作为参考。
适于与本发明制剂联用的胆固醇吸收抑制剂的实例包括但不限于SCH48461(Schering-Plough)及Atherosclerosis 115,45-63(1995)和J.Med.Chem.41,973(1998)中公开的那些物质，将其引入到本申请中作为参考。
适于与本发明制剂联用的回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂的实例包括但不限于Drugs ofthe Future,24,425-430(1999)中公开的化合物，将其引入到本申请中作为参考。
可与本发明制剂联用的脂肪氧化酶抑制剂的实例包括但不限于15-脂肪氧化酶(15-LO)抑制剂诸如WO97/12615中公开的苯并咪唑衍生物、WO97/12613中公开的15-LO抑制剂、WO96/38144中公开的异噻唑酮类及Sendobry等人,“Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with ahighly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties”,Brit.J.Pharmacology(1997)120,1199-1206和Cornicelli等人,“15-Lipoxygenase and its Inhibition:A Novel Therapeutic Target for VascularDisease”,Current Pharmaceutical Design,1999,5,11-20中公开的15-LO抑制剂。将所引用的所有参考文献引入到本申请中作为参考。
适于与本发明制剂联用的抗高血压药的实例包括但不限于β肾上腺素能阻断药、钙通道阻断药(L-型和T-型；例如地尔硫
Figure BDA00001883180100091
维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝拉地尔)、利尿药(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西纳普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利和赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦、阿曲生坦及美国专利5,612,359和6,043,265中公开的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如WO00/01389中公开的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和格莫曲拉)和硝酸酯/盐类。将所引用的所有参考文献引入到本申请中作为参考。
适于与本发明制剂联用的抗肥胖症药的实例包括但不限于β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体β药物、5HT2C激动剂(诸如Arena APD-356)、MCHR1拮抗剂诸如SynapticSNAP-7941和Takeda T-226926、黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂(诸如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926)、甘丙肽受体调节剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促皮质素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂连蛋白受体调节剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、睫状神经营养因子(CNTF，诸如
Figure BDA00001883180100101
Regeneron)、BDNF(脑源性神经营养因子)、瘦蛋白和瘦蛋白受体调节剂、大麻素-1受体拮抗剂(诸如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))及厌食药。
可任选与本发明制剂联用的β3肾上腺素能激动剂包括但不限于AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)、CP331648(Pfizer)或其它已知的β3激动剂(参见美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064且将所有参考文献引入到本申请中作为参考)。
可与本发明制剂联用的脂肪酶抑制剂的实例包括但不限于奥利司他和ATL-962(Alizyme)。
可与本发明制剂联用的5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(或5-羟色胺受体激动剂)包括但不限于BVT-933(Biovitrum)、西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)和睫状神经营养因子(Regeneron)。
可与本发明制剂联用的甲状腺受体β化合物的实例包括但不限于甲状腺受体配体，诸如WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中公开的那些物质，将其引入到本申请中作为参考。
可与本发明制剂联用的单胺再摄取抑制剂的实例包括但不限于芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯氟雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右安非他命、芬特明、苯丙醇胺和马吲哚。
可与本发明制剂联用的厌食药包括但不限于托吡酯(Johnson&Johnson)、右安非他命、芬特明、苯丙醇胺和马吲哚。
将上述专利和专利申请引入到本申请中作为参考。
当本发明任何制剂与其它治疗剂联用时，所述其它治疗剂可例如以在Physician’s Desk Reference中说明的量、以在所引用的专利和专利申请中描述的量或以本领域技术人员所已知和使用的量来使用
实施例1
可商购的含有二甲双胍(1000mg)的延长释放制剂如下制备。
Figure BDA00001883180100111
将盐酸二甲双胍、0.5%的硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠合并且在高剪切力制粒机中混合一分钟。使用喷嘴加入纯净水同时搅拌一分钟。使湿法制粒的物质通过研磨机，然后干燥直到含湿量为1.0%或更小。使含有盐酸二甲双胍、0.5%的硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠的干燥物质通过研磨机且排出到衬有聚乙烯的筒中，得到经研磨的二甲双胍1g团块颗粒。
将羟丙基甲基纤维素2208USP(100,000厘泊)(Methocel K100M Premium)加到箱式共混器中且混合60转。使物质通过研磨机且排出，得到经研磨的羟丙基甲基纤维素2208USP。
将二甲双胍(经研磨的1g团块颗粒)、羟丙基甲基纤维素2208USP(经研磨的)、羟丙基甲基纤维素2208USP(未经研磨的)和硬脂酸镁加到箱式共混器中且混合60转。将混合的物质排出到衬有聚乙烯的筒中，得到二甲双胍延长释放1g团块颗粒。
实施例2
质量得以减小的含有二甲双胍(1000mg)的延长释放制剂如下制备。
Figure BDA00001883180100112
Figure BDA00001883180100121
(a)是指足以使制粒组合物达到100%w/w的量；
(b)范围为15%-27%；
(c)范围为0.75%-1.25%。
将盐酸二甲双胍、0.5%的硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠合并且在高剪切力制粒机中混合一分钟。使用喷嘴加入纯净水同时搅拌一分钟。使湿法制粒的物质通过研磨机，然后干燥直到含湿量为1.0%或更小。使含有盐酸二甲双胍、0.5%的硬脂酸镁和羧甲基纤维素钠的干燥物质通过研磨机且排出到衬有聚乙烯的筒中，得到经研磨的二甲双胍1g团块颗粒。
将二甲双胍(经研磨的1g团块颗粒)、羟丙基甲基纤维素2208USP(100,000厘泊)(Methocel K100M Premium)和二氧化硅加到箱式共混器中且混合120转。加入硬脂酸镁且在60转后，将物质排出到衬有聚乙烯的筒中，得到质量得以减小的二甲双胍延长释放1g团块颗粒。
实施例1中描述的用于制备可商购的盐酸二甲双胍延长释放(XR)片剂(750mg)的制粒方法为湿法制粒。商业制剂含有约27%的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(一种缓慢释放聚合物)及约69%的活性成分。将商业制备的颗粒压制成重量为1088mg的片剂以提供750mg的活性成分。因此，该商业方法需要压制重量为1450mg的片剂以递送1000mg的二甲双胍。该尺寸的片剂对于某些患者可能是难以吞咽的。
已开发出本发明制剂以通过减小制剂中HPMC的量来减小盐酸二甲双胍XR片剂的重量大小同时保持类似的释放速率。包含约18%HPMC的制剂具有与含有27%HPMC的商业制剂类似的释放速率。聚合物水平降低9%，这使片剂的尺寸/重量得以减小，但也降低了颗粒的可压性。所导致的较低可压性通过加入二氧化硅或胶态二氧化硅来克服。因此，含有二氧化硅和水平降低的HPMC的本发明二甲双胍XR制剂使片剂具有减小的质量(10%)和尺寸同时保持适当的二甲双胍释放速率。

Claims (13)

1.一种二甲双胍药物制剂，其包含(1)二甲双胍；(2)一种或多种粘合剂；(3)一种或多种释放改性剂；(4)一种或多种助流剂；(5)一种或多种润滑剂；和(6)任选的包衣；其中所述药物制剂为呈质量得以减小的片剂、储备颗粒剂或胶囊剂形式的延长释放制剂。
2.权利要求1的药物制剂，其包含(1)盐酸二甲双胍；(2)羧甲基纤维素钠；(3)羟丙基甲基纤维素；(4)二氧化硅或胶态二氧化硅；(5)硬脂酸镁；和(6)任选的
Figure FDA00001883180000011
3.权利要求2的药物制剂，其包含(1)约72-82%的盐酸二甲双胍；(2)约3-5%的羧甲基纤维素钠；(3)约15-22%的羟丙基甲基纤维素2208；(4)约0.75-1.25%的二氧化硅或约0.25-0.75%的胶态二氧化硅；和(5)约0.1-0.5%的硬脂酸镁。
4.权利要求2的药物制剂，其包含(1)约76.6%的盐酸二甲双胍；(2)约3.84%的羧甲基纤维素钠；(3)约18%的羟丙基甲基纤维素2208；(4)约1%的二氧化硅；和(5)约0.53%的硬脂酸镁。
5.权利要求4的药物制剂，其中存在包衣且所述包衣为
Figure FDA00001883180000012
6.权利要求2的药物制剂，其包含(1)约1000mg的盐酸二甲双胍；(2)约50mg的羧甲基纤维素钠；(3)约235mg的羟丙基甲基纤维素2208；(4)约13mg的二氧化硅；和(5)约7mg的硬脂酸镁。
7.权利要求6的药物制剂，其中存在包衣且所述包衣为
Figure FDA00001883180000013
8.一种药物制剂，其包含(1)约76.6%的盐酸二甲双胍；(2)约3.84%的羧甲基纤维素钠；(3)约18%的羟丙基甲基纤维素2208；(4)约1%的二氧化硅；(5)约0.53%的硬脂酸镁；(6)除二甲双胍外的抗糖尿病药；和(7)任选的包衣。
9.权利要求8的药物制剂，其中所述抗糖尿病药为磺酰脲类、噻唑烷二酮类、α葡萄糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸类、胰高血糖素样肽(GLP)激动剂、胰岛素、支链淀粉激动剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂、葡萄糖激酶活化剂、糖皮质激素拮抗剂、AMP激酶活化剂、肠降血糖素途径调节剂诸如肠降血糖素促分泌剂、肠降血糖素模拟物、肠降血糖素增效剂、胆汁酸多价螯合剂或胆汁酸受体激动剂诸如TGR5激动剂、多巴胺受体激动剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、除沙格列汀外的二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、除达格列嗪外的SGLT2抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂或PTP-1B抑制剂。
10.一种药物制剂，其包含(1)约76.6%的盐酸二甲双胍；(2)约3.84%的羧甲基纤维素钠；(3)约18%的羟丙基甲基纤维素2208；(4)约1%的二氧化硅；(5)约0.53%的硬脂酸镁；(6)降体重药；和(7)任选的包衣。
11.权利要求10的药物制剂，其中所述降体重药为西布曲明、CB1拮抗剂、5HT2C激动剂、MCHR1拮抗剂、奥利司他、拟甲状腺素药、支链淀粉模拟物或生长激素释放激素拮抗剂。
12.一种药物组合产品，其包含权利要求3的药物制剂及至少一种选自以下的其它治疗剂：抗肥胖症药；抗糖尿病药；食欲抑制剂；胆固醇/脂质降低药；和HDL升高药。
13.权利要求12的药物组合产品，其中所述抗糖尿病药选自除达格列嗪外的SGLT2抑制剂、除沙格列汀外的DPPIV抑制剂、噻唑烷二酮类、呈立即释放形式的二甲双胍、磺酰脲类、α葡萄糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸类、胰高血糖素样肽(GLP)激动剂、胰岛素、支链淀粉激动剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂、葡萄糖激酶活化剂、糖皮质激素拮抗剂、AMP激酶活化剂、肠降血糖素途径调节剂诸如肠降血糖素促分泌剂、肠降血糖素模拟物、肠降血糖素增效剂、胆汁酸多价螯合剂或胆汁酸受体激动剂诸如TGR5激动剂、多巴胺受体激动剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARδ拮抗剂或激动剂、PPARα/γ双重激动剂、11-β-HSD-1抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1激动剂、PTP-1B抑制剂、西布曲明、CB1拮抗剂、5HT2C激动剂、MCHR1拮抗剂、奥利司他、拟甲状腺素药、支链淀粉模拟物或生长激素释放激素拮抗剂。
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