CN102702278B

CN102702278B - 一种丙叉克林霉素的合成方法

Info

Publication number: CN102702278B
Application number: CN201210171806.8A
Authority: CN
Inventors: 李坚军; 苏为科; 许磊
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2012-05-25
Filing date: 2012-05-25
Publication date: 2015-01-28
Anticipated expiration: 2032-05-25
Also published as: CN102702278A

Abstract

本发明公开了一种丙叉克林霉素的合成方法，采用盐酸克林霉素醇化物为起始反应原料，以三氟甲磺酸盐类为催化剂，丙酮为溶剂，进行羟基保护反应得到丙叉克林霉素。相对于原工艺，本发明催化剂用量少，反应收率高，达到93%以上，产品纯度达到99%以上，生产成本低，工艺路线先进，反应条件温和，操作简单安全，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种丙叉克林霉素的合成方法

（一）技术领域

本发明涉及一种合成丙叉克林霉素的新路线，属于药物合成领域。

（二）背景技术

克林霉素磷酸酯（Clindamycin phosphate）作为克林霉素的酯化物，具有良好的脂溶性和渗透性，水解为克林霉素后大部分被吸收，几乎很少从尿中排出，比盐酸克林霉素的生物利用度高，适用于敏感细菌所致的各种感染，尤其对骨髓炎和各种厌氧菌引起的感染效果明显。克林霉素磷酸酯肌注无痛感，深受患者青睐，近年来引起市场热销。传统的克林霉素磷酸酯合成由克林霉素经过羟基保护-磷酸酯化-水解脱保护等工艺组成，克林霉素经过羟基保护后的产品即是丙叉克林霉素。因此，丙叉克林霉素是合成克林霉素磷酸酯的关键中间体。

丙叉克林霉素，分子式：C₂₁H₃₇ClN₂O₅S，分子量：464.5，结构式为：

在1993年美国专利US5182374中报道了以克林霉素游离碱为原料，2,2-二甲氧基丙烷为羟基保护试剂，对甲苯磺酸为催化剂合成丙叉克林霉素的工艺。其摩尔配比克林霉素游离碱/2,2-二甲氧基丙烷/对甲苯磺酸为1∶82∶1.5，摩尔收率80.6%，这条路线的缺点是原料及催化剂用量大，收率低，生产成本高。

在2010年中国专利CN101891779A中报道了以盐酸克林霉素醇化物为原料，丙酮为羟基保护试剂和溶剂，三氯氧磷为催化剂和脱水剂合成丙叉克林霉素的工艺。其摩尔配比盐酸克林霉素醇化物/丙酮/三氯氧磷为1∶23.5～32.0∶1.8～2.4，摩尔收率95%。这条反应路线收率高，原料成本低，它的缺点是使用大量的三氯氧磷，三氯氧磷毒性大，污染严重，环保压力大。随着原料药市场竞争的加剧和质量标准的提高，开展丙叉克林霉素合成新工艺的研究，对提高产品质量，保证用药安全、降低生产成本，参与国际市场竞争具有重要的实际意义。

（三）发明内容

本发明的目的是提供一种生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废少的丙叉克林霉素的合成新方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种式（Ⅰ）所示的丙叉克林霉素的合成方法，所述方法为：式（Ⅱ）所示的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂在有机溶剂中，以三氟甲磺酸盐类为催化剂，进行羟基保护反应，制得（Ⅰ）所示的3,4-氧代-异亚丙基克林霉素（丙叉克林霉素）；所述的盐酸克林霉素醇化物与羟基保护试剂的物质的量之比为1∶1～6；

所述的羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷或原甲酸三乙酯；

所述的催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、三氟甲磺酸苯胺盐或三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐。

本发明所述三氟甲磺酸盐类催化剂可按以下方法制得：在甲苯溶剂中，苯胺类化合物与三氟甲磺酸以物质的量比为1∶1混合，冰浴下搅拌反应0.5~1h，析出固体，抽滤，滤饼干燥得三氟甲磺酸盐类催化剂，所述苯胺类化合物为N-甲基苯胺、二苯胺、苯胺或3,5-二氟苯胺。这是本领域技术人员公知的制备方法。

所述反应方程式如下所示：

所述的盐酸克林霉素醇化物与羟基保护试剂的物质的量之比优选为1∶2～5。

所述的盐酸克林霉素醇化物与催化剂的物质的量之比为1∶0.03～0.5，优选为1∶0.05～0.3。

所述的羟基保护反应的反应温度为0～80℃，优选10～60℃，最优选10~50℃。

所述的有机溶剂优选为丙酮。

所述有机溶剂的用量通常以盐酸克林霉素醇化物的质量计为5~20mL/g。

具体的，优选所述的方法按照以下步骤进行：催化剂溶于丙酮中，再加入式（Ⅱ）所示的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂，在0～80℃温度下搅拌反应至薄层色谱检测原料点消失，反应液后处理制得式（Ⅰ）所示的丙叉克林霉素;所述盐酸克林霉素醇化物、羟基保护试剂、催化剂的物质的量之比为1∶1～6∶0.03～0.5。

所述反应液后处理方法为：反应液减压抽滤除去溶剂，所得固体加入二氯甲烷，搅拌后加入碱液，调pH值9～10，反应液变无色澄清，搅拌、静置、分层、取水层用二氯甲烷萃取、取有机层用干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂，得粘稠物，用重结晶溶剂重结晶，制得（Ⅰ）所示的丙叉克林霉素，即3,4-氧代-异亚丙基克林霉素。

所述的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液，优选碳酸钠水溶液。

所述的重结晶溶剂为无水乙醇、乙醇与水的混合溶剂、乙酸乙酯、丙酮或甲苯，优选质量分数为40%的乙醇水溶液。

本发明与现有技术相比，其效果体现在：

本发明采用三氟甲磺酸盐作为催化剂，质量分数为40%的乙醇-水混合溶剂作为重结晶溶剂。催化剂使用量少，反应收率高，达到93%以上，产品纯度达到99%以上。生产成本低，反应条件温和，操作简单安全，三废少，具有较大的实施价值和社会经济效益。

（四）具体实施方式：

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

催化剂三氟甲磺酸盐的制备。

三氟甲磺酸二苯胺盐：在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内，加入二苯胺3.38g（20mmol），用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g（20mmol），滴加完毕后，在冰浴下搅拌反应0.5h，析出淡蓝色固体。抽滤，得淡蓝色固体，60℃真空干燥得粉末状淡蓝色固体三氟甲磺酸二苯胺盐（DPAT）5.18g，收率81.2%。

三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐：在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内，加入N-甲基苯胺2.14g（20mmol），用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g（20mmol），滴加完毕后，在冰浴下搅拌反应0.5h，析出固体。抽滤，滤饼60℃真空干燥得三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐4.12g，收率80.2%。

三氟甲磺酸苯胺盐：在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内，加入苯胺1.86g（20mmol），用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g（20mmol），滴加完毕后，在冰浴下搅拌反应0.5h，析出固体。抽滤，滤饼60℃真空干燥得三氟甲磺酸苯胺盐4.0g，收率82.3%。

三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐：在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内，加入3,5-二氟苯胺2.58g（20mmol），用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g（20mmol），滴加完毕后，在冰浴下搅拌反应0.5h，析出固体。抽滤，滤饼60℃真空干燥得三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐4.38g，收率78.5%。

实施例1

在装有温度计、回流冷凝管和磁力搅拌的250mL三口瓶内，加入三氟甲磺酸苯胺盐0.15g（0.6mmol），用丙酮100mL溶解，10℃下加入盐酸克林霉素醇化物10.0g（19.7mmol）和2,2-二甲氧基丙烷2.0g（19.7mmol），在10℃反应至薄层色谱检测原料点消失。抽滤得白色固体，投入到250mL单口瓶中，加入100mL工业级二氯甲烷，25℃下磁力搅拌，反应液白色粘稠。用5wt%的碳酸钠溶液调pH值9左右，反应液变无色澄清，在25℃下搅拌反应1h。分液，水层用3×20mL工业二氯甲烷萃取。合并有机层，用5g无水硫酸钠干燥4h以上。抽滤，得无色澄清液，减压蒸去溶剂，得白色泡沫状粘稠固体。用质量分数为40%的乙醇-水混合溶剂重结晶，烘干得白色粉末状固体丙叉克林霉素6.99g，收率76.4％，HPLC含量98.6%。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ=7.67(d,J=10.0Hz,1H),5.24(d,J=4.4Hz,1H),4.53-4.61(m,2H),4.44(d,J=9.6,Hz,1H),3.98-4.08(m,3H),3.16(s,1H),2.98-3.02(m,1H),2.39(s,3H),2.18(s,3H),2.04-2.08(m,2H),1.83-1.88(m,2H),1.50(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.31(m,7H),0.87(m,3H).

¹³C NMR(CDCl₃,400MHz):173.4,109.3,86.3,76.8,72.9,70.3,68.7,67.6,63.0,59.5,52.5,42.2,38.7,38.2,36.2,28.6,26.5,23.0,22.3,15.0,14.0.

实施例2

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶3∶0.2投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷6.1g，催化剂为三氟甲磺酸苯胺盐1g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为30℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素8.52g，收率93.1％，HPLC检测含量99.2%。

实施例3

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶6∶0.5投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷12.2g，催化剂为三氟甲磺酸苯胺盐2.5g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为50℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素8.31g，收率90.8%，HPLC检测含量98.5%。

实施例4

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶1∶0.03投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷2g，催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐0.15g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为10℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素6.78g，收率74.0%，HPLC检测含量98.5%。

实施例5

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶3∶0.2投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷6.1g，催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐1g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为30℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素8.20g，收率89.6%，HPLC检测含量99.3%。

实施例6

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶6∶0.5投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷12.2g，催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐2.5g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为50℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素7.70g，收率84.0%，HPLC检测含量99.1%。

实施例7

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶1∶0.03投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为原甲酸三乙酯2.9g，催化剂为三氟甲磺酸二苯胺盐1.9g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为10℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素7.02g，收率76.6%，HPLC检测含量98.9%。

实施例8

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶3∶10.2投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为原甲酸三乙酯8.7g，催化剂为三氟甲磺酸二苯胺盐1.3g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为30℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素8.01g，收率87.4%，HPLC检测含量98.5%。

实施例9

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶6∶0.5投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为原甲酸三乙酯17.4g，催化剂为三氟甲磺酸二苯胺盐3.3g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为50℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素7.96g，收率86.9%，HPLC检测含量98.7%。

实施例10

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶1∶0.03投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为原甲酸三乙酯2.9g，催化剂为三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐0.16g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为10℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素7.71g，收率84.3%，HPLC检测含量99.3%。

实施例11

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶3∶0.2投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为原甲酸三乙酯8.7g，催化剂为三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐1.1g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为30℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素8.31g，收率90.9%，HPLC检测含量99.4%。

实施例12

按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为1∶6∶0.5投料，盐酸克林霉素醇化物为10.0g（19.7mmol），羟基保护试剂为原甲酸三乙酯17.4g，催化剂为三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐2.7g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为50℃，其他操作同实施例1，得丙叉克林霉素8.23g，收率90.0%，HPLC检测含量99。2%。

Claims

1.一种式（Ⅰ）所示的丙叉克林霉素的合成方法，其特征在于所述方法为：式（Ⅱ）所示的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂在有机溶剂中，以三氟甲磺酸盐类为催化剂，进行羟基保护反应，制得（Ⅰ）所示的3,4-氧代-异亚丙基克林霉素（丙叉克林霉素）；

所述的羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷或原甲酸三乙酯；

所述的催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、三氟甲磺酸苯胺盐或三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐；

所述的方法按照以下步骤进行：将催化剂溶于丙酮中，再加入式（Ⅱ）所示的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂，在0～80℃温度下搅拌反应至薄层色谱检测原料点消失，反应液后处理制得式（Ⅰ）所示的丙叉克林霉素；所述盐酸克林霉素醇化物、羟基保护试剂、催化剂的物质的量之比为1:1～6:0.03～0.5；

所述反应液后处理方法为：反应液减压抽滤除去溶剂，所得固体加入二氯甲烷，搅拌后加入碱液，调pH值9～10，反应液变无色澄清，搅拌、静置、分层、取水层用二氯甲烷萃取、取有机层用干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂，得粘稠物，用重结晶溶剂重结晶，制得（Ⅰ）所示的丙叉克林霉素；所述的重结晶溶剂为质量分数为40%的乙醇水溶液。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。