CN102702176B - 一种三苯基坎地沙坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的三苯基坎地沙坦的制备方法，避免了杂质——双三苯基坎地沙坦的干扰，从而提高反应率，简化操作过程，降低生产成本，保证最终产品的高纯度。本发明所述制备方法，包括如下步骤：I.在有机碱存在下，结构式2的化合物与三苯基氯甲烷反应，得到结构式3的化合物；其中R=C1-C4的烷基；II.所述结构式3的化合物经过水解，得到所述结构式1的三苯基坎地沙坦。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种坎地沙坦酯关键中间体，三苯基坎地沙坦的制备方法。
技术背景
三苯基坎地沙坦，结构式如1所示，化学名为：2-乙氧基-1-[[2′-（1-三苯基四唑-5-基）-(1,1′联苯基)-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，是合成坎地沙坦酯（candesartan cilexetil,结构如5所示）的关键中间体。
坎地沙坦，化学名为： 2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1,1′-联苯基)-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-（环己基氧羰基氧）乙酯，是一种化学结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂，用于治疗高血压，由日本武田公司和瑞典阿斯拉特公司共同开发，于1997年11月首次在瑞典上市，商品名为Atacand。本品对血管紧张素Ⅱ型 受体的亲和力强，且耐受性好、半衰期长，无食物/药物以及代谢相互作用，是一种具有良好前景的抗高血压药。
文献报导的坎地沙坦酯合成路线（Kubo K，Kohara Y，等，J.Med.Chem，1993，36：2182-2196；Kubo K，Kohara Y，等，J.Med.Chem，1993，36：2343-2349），都是先合成结构式2的中间体，再水解得到结构式4的中间体，由于结构式4的中间体中有两个活性氢——四氮唑基氢和羰基氢，都可以与1-碘乙基环己基酯反应，因此在结构式4的中间体的羰基成酯之前，先与三苯基化合物反应合成结构式1的中间体三苯基坎地沙坦，以保护四氮唑基氢。但是在这一步反应中，羰基氢也易与三苯基化合物反应，产生5%-8%的结构式6的双三苯基坎地沙坦，此杂质难以去除，需要复杂的精制过程，严重影响最终产品的质量和产率。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种新的三苯基坎地沙坦的制备方法，避免了杂质——双三苯基坎地沙坦的干扰，从而提高反应率，简化操作过程，降低生产成本，保证最终产品的高纯度。
本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式1的三苯基坎地沙坦的制备方法，包括如下步骤，
I.在有机碱存在下，结构式2的化合物与三苯基氯甲烷反应，得到结构式3的化合物；其中R=C1-C4的烷基；
II.所述结构式3的化合物经过水解，得到所述结构式1的三苯基坎地沙坦。
所述步骤I中，优选的，所述结构式2的化合物、三苯基氯甲烷、有机碱的摩尔比是1:1:1~1:2:2；更优选的，所述结构式2的化合物、三苯基氯甲烷、有机碱的摩尔比是1:1.15:1。
所述步骤I中，优选的，所述有机碱剂选自三乙胺、吡啶、二乙胺、乙醇胺或吗啉中的一种或一种以上；更优选的，所述有机碱为三乙胺。
所述步骤I中，优选的，反应溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、三甲苯，二氧六烷，正丁醇，正戊醇，异丙醇，环已烷、正已烷、甲基环已烷、四氢呋喃，DMF中的一种或几种；更优选的，所述反应溶剂为甲苯。
所述步骤I中，反应温度为0-100℃；更优选的，反应温度为30-50℃。
所述步骤II中，所述结构式3的化合物先在碱性条件下水解，然后调pH至5-6。
所述碱性条件下水解，优选的采用NaOH、KOH、CaOH、KHCO3、Na2CO3或K2CO3中的一种或几种。
然后，优选的采用盐酸、硫酸、磷酸、冰乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、草酸或酒石酸中的一种或几种调节pH至5-6。
所述步骤II中，反应温度为0-100℃，优选为40-60℃。
本发明所述制备方法，所述结构式2的化合物，优选R=甲基或乙基，纯度大于98%。
本发明对现有的结构式2的中间体先水解，再N-保护得到三苯基坎地沙坦酯的合成路线进行了大胆的改进，对结构式2的中间体直接进行N-保护，然后水解，得到三苯基坎地沙坦酯。利用本发明的制备方法，杂质双三苯基坎地沙坦酯的含量由5-8%（HPLC峰面积积分法），降低到HPLC检测限量以下，从而减少了为去除双三苯基坎地沙坦酯而不得不进行的精制，简化了操作，相应的提高了效率，降低了成本，保证了最终产物坎地沙坦酯的质量和产量。
附图说明
图1是实施例1制备的三苯基坎地沙坦的HPLC图谱，其中1为三苯基坎地沙坦峰。
图2是对比例1制备的的三苯基坎地沙坦的HPLC图谱，其中1为三苯基坎地沙坦峰，2为双三苯基坎地沙坦峰。
具体实施方式
下面通过实施例和对比例，对本发明做进一步说明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。下列实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或者按照制造厂商提供或建议的条件。除另有说明的外，本文所用的所有专业与科学术语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。
实施例1
I、三苯基坎地沙坦甲酯（结构式8所示）的制备
于1000ml反应瓶中，加入结构式7的坎地沙坦甲酯（45.4g，0.1mol），三乙胺（10g，0.1mol），甲苯(100ml)搅拌溶解，控温35-40℃，缓慢滴加三苯基氯甲烷（32g，0.115mol）和甲苯（200ml）的混合液，滴加完后保温反应1小时，冷至25-30℃，加入水洗涤2次，合并有机层，减压蒸馏至剩余液约200-250ml，冷至0℃，过滤，减压烘干，得浅黄色结晶状的所述目标化合物60.5g，收率87%，HPLC检测，纯度99.3%。
II、三苯基坎地沙坦的制备
于1000ml反应瓶中加入步骤1中制备的三苯基坎地沙坦甲酯(60.5g，0.087mol)，5%NaOH（相当于NaOH0.2535mol），搅拌升温至50-55℃，待反应液慢慢变清后，冷至10-15℃，滴入35%盐酸，调PH=5-6，待白色固体不再析出后，冷至0℃，过滤，滤饼减压烘干，得56.3g白色结晶，即三苯基坎地沙坦，收率95%；HPLC检测，纯度99.0%。
。
实施例2
I、三苯基坎地沙坦乙酯（结构式10所示）的制备
于1000ml反应瓶中，加入结构式9的坎地沙坦乙酯（54.5g，0.116mol），吡啶（19g，0.24mol），搅拌溶解，控温45-50℃，缓慢滴加三苯基氯甲烷（66g，0.237mol）和二甲苯（300ml）的混合液，滴加完后保温反应1小时，冷至25-30℃，加入水洗涤2次，合并有机层，减压蒸馏至剩余液约200-250ml，冷至0℃，过滤，减压烘干，得浅黄色结晶状的所述目标化合物71.4g，收率86.4%，HPLC检测，纯度99.1%。
II、三苯基坎地沙坦的制备
于1000ml反应瓶中加入步骤1中制备的三苯基坎地沙坦乙酯(71g，0.1mol)，35% KHCO3（相当于KHCO30.3mol），搅拌升温至50-55℃，待反应液慢慢变清后，冷至10-15℃，滴入冰醋酸，调PH=5-6，待白色固体不再析出后，冷至0℃，过滤，滤饼减压烘干，得64.5 g白色结晶，即三苯基坎地沙坦，收率94.6%；HPLC检测，纯度99.2%。
。
实施例3
I、三苯基坎地沙坦丙酯（结构式12所示）的制备
于1000ml反应瓶中，加入结构式11的坎地沙坦丙酯(54.5g0.113mol），乙醇胺（9g，0.15mol），搅拌溶解，控温60-65℃，缓慢滴加三苯基氯甲烷（345g，0.124mol）和二氧六环（250ml）的混合液，滴加完后保温反应1小时，冷至20-25℃，加入水洗涤2次，合并有机层，减压蒸馏至剩余液约200-250ml，冷至0℃，过滤，减压烘干，得浅黄色结晶状的所述目标化合物70.6g，收率86.2%，HPLC检测，纯度99.4%。
II、三苯基坎地沙坦的制备
于1000ml反应瓶中加入步骤1中制备的三苯基坎地沙坦丙酯(65g，0.09mol)， 30% Na2CO3水溶液（相当于Na2CO30.2mol），搅拌升温至50-55℃，待反应液慢慢变清后，冷至10-15℃，滴入硫酸，调PH=5-6，待白色固体不再析出后，冷至0℃，过滤，滤饼减压烘干，得57.7 g白色结晶，即三苯基坎地沙坦，收率94.2%；HPLC检测，纯度99.1%。
。
实施例4
I、三苯基坎地沙坦异丁酯（结构式14所示）的制备
于1000ml反应瓶中，加入结构式13的坎地沙坦异丁酯（61.g，0.123mol），二乙胺（6.3g，0.062mol），吗啉（5.4g，0.062mol）搅拌溶解，控温25-30℃，缓慢滴加三苯基氯甲烷（49.5g，0.178mol）和环己烷（300ml）的混合液，滴加完后保温反应3小时，冷至20-25℃，加入水洗涤2次，合并有机层，减压蒸馏至剩余液约200-250ml，冷至0℃，过滤，减压烘干，得浅黄色结晶状的所述目标化合物77.8g，收率85.7%，HPLC检测，纯度99.2%。
II、三苯基坎地沙坦的制备
于1000ml反应瓶中加入步骤1中制备的三苯基坎地沙坦异丁酯(73.8g，0.1mol)，10% KOH（相当于KOH0.15mol），搅拌升温至45-50℃，待反应液慢慢变清后，冷至10-15℃，滴入甲酸，调PH=5-6，待白色固体不再析出后，冷至0℃，过滤，滤饼减压烘干，得64.4g白色结晶，即三苯基坎地沙坦，收率94.5%；HPLC检测，纯度99.3%。
。
对比例1
I、坎地沙坦的制备
于1000ml四口瓶内，加入二甲苯（200ml），水120ml，叠氮钠17.5g，投料毕，用冰冷却至3-6℃，控制在此温度下滴加63.5g三丁基氯化锡和125ml二甲苯溶液，滴毕于3-6℃保温5h，反应毕，分层，得三丁基叠氮化锡二甲苯溶液，将反应液转入反应瓶中，升温回流脱水7h，备用。
在1000ml三口瓶内，投放上述备用液，40g(0.088mol)坎地沙坦甲酯升温至回流，反应72h，反应结束后，冷却至35-40℃，加入400g5%NaOH，35-40℃保温反应4h，分层，有机层用二甲苯萃取，萃取液用30%HCl缓慢调 PH＝2-3，调毕，得坎地沙坦32.7g,收率84%，纯度90%。
II、三苯基坎地沙坦的制备
在500ml三口瓶内，投放上述坎地沙坦25g（0.057mol），1.5g碘化钾，200ml二氯甲烷，6.3g三乙胺，35-40℃搅拌，滴加三苯基氯甲烷20g（0.072mol）与200ml二氯甲烷的混液，保温反应至反应毕，冷却25-30℃，加入水萃取，分层，有机层过滤，滤液35℃以下，减压回收二氯甲烷，残留物加入的200ml甲醇，搅拌，冷冻至0±2℃，保温8h,过滤，得三苯基坎地沙坦32.9g，收率85%，HPLC检测纯度87%，另有双三苯基坎地沙坦8%。
试验例1
HPLC法检测实施例1和对比例制备的三苯基坎地沙坦的纯度
色谱条件：
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6mm×150mm×5μm
柱温：30℃
流动相：流动相A：水∶乙酸=100∶1（体积比）
流动相B：乙腈∶乙酸=500∶1（体积比）
梯度洗脱，流动相梯度如下表所示
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
检测波长：254nm
测试样品浓度 0.4mg/ml（溶剂：DMF∶乙腈=5∶95）
实施例1和对比例制备的三苯基坎地沙坦的HPLC图谱见附图1和2，采用峰面积积分法，计算三苯基坎地沙坦和双三苯基坎地沙坦的含量。
结果：采用本发明方法，实施例1制备的三苯基坎地沙坦，纯度为99.0%，双三苯基坎地沙坦在检测限以下；对比例制备的三苯基坎地沙坦，纯度仅为87%，双三苯基坎地沙坦含量为8%。本发明方法相对于现有技术，的确起到了避免双三苯基坎地沙坦等杂质，提高产品纯度和质量的作用。
Claims (3)
1.一种结构式1的三苯基坎地沙坦的制备方法，
其特征在于，包括如下步骤，
I.在有机碱存在下，结构式2的化合物与三苯基氯甲烷反应，得到结构式3的化合物；其中R＝甲基或乙基，有机碱为三乙胺，所述结构式2的化合物、三苯基氯甲烷、三乙胺的摩尔比是1:1.15:1，反应溶剂为甲苯，反应温度为30-50℃；
II.所述结构式3的化合物先在碱性条件下水解，反应温度为40-60℃，然后调pH至5-6，得到所述结构式1的三苯基坎地沙坦。
2.一种结构式1的三苯基坎地沙坦的制备方法，
其特征在于，包括如下步骤，
I.结构式8的三苯基坎地沙坦甲酯的制备
于1000ml反应瓶中，加入结构式7的坎地沙坦甲酯0.1mol，三乙胺0.1mol，甲苯100ml搅拌溶解，控温35-40℃，缓缓滴加三苯基氯甲烷0.115mol和甲苯200ml的混合液，滴加完后保温反应1小时，冷至25-30℃，加入水洗涤2次，合并有机层，减压蒸馏至剩余液200-250ml，冷至0℃，过滤，减压烘干，得到浅黄色晶状的所述目标化合物60.5g，收率87％，HPLC检测，纯度99.3％；
II.三苯基坎地沙坦的制备
于1000ml反应瓶中加入步骤I中制备的三苯基坎地沙坦甲酯0.087mol，相当于NaOH 0.2532mol的5％NaOH，搅拌升温至50-55℃，待反应液慢慢变清后，冷至10-15℃，滴入35％盐酸，调pH＝5-6，待白色固体不再析出后，冷至0℃，过滤，滤饼减压烘干，得到56.3g白色结晶，即三苯基坎地沙坦，收率95％，HPLC检测，纯度99.0％；
3.一种结构式1的三苯基坎地沙坦的制备方法，
其特征在于，包括如下步骤，
I.结构式10的三苯基坎地沙坦乙酯的制备
于1000ml反应瓶中，加入结构式9的坎地沙坦乙酯0.116mol，吡啶0.24mol，搅拌溶解，控温45-50℃，缓缓滴加三苯基氯甲烷0.237mol和二甲苯300ml的混合液，滴加完后保温反应1小时，冷至25-30℃，加入水洗涤2次，合并有机层，减压蒸馏至剩余液200-250ml，冷至0℃，过滤，减压烘干，得到浅黄色晶状的所述目标化合物71.4g，收率86.4％，HPLC检测，纯度99.1％；
II.三苯基坎地沙坦的制备
于1000ml反应瓶中加入步骤I中制备的三苯基坎地沙坦乙酯0.1mol，相当于KHCO3 0.3mol的35％KHCO3，搅拌升温至50-55℃，待反应液慢慢变清后，冷至10-15℃，滴入冰醋酸，调pH＝5-6，待白色固体不再析出后，冷至0℃，过滤，滤饼减压烘干，得到64.5g白色结晶，即三苯基坎地沙坦，收率94.6％，HPLC检测，纯度99.2％；
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|---|---|---|---|---|
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1800179A (zh) * | 2005-12-22 | 2006-07-12 | 浙江天宇药业有限公司 | 一种制备坎地沙坦的方法 |
| WO2006076215A2 (en) * | 2005-01-11 | 2006-07-20 | Glasstech, Inc. | Apparatus and method for glass sheet quenching |
| CN101323610A (zh) * | 2007-06-15 | 2008-12-17 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法 |
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-
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006076215A2 (en) * | 2005-01-11 | 2006-07-20 | Glasstech, Inc. | Apparatus and method for glass sheet quenching |
| CN1800179A (zh) * | 2005-12-22 | 2006-07-12 | 浙江天宇药业有限公司 | 一种制备坎地沙坦的方法 |
| CN101641918A (zh) * | 2007-03-23 | 2010-02-03 | 高通股份有限公司 | 用于干扰管理的回程通信 |
| CN101323610A (zh) * | 2007-06-15 | 2008-12-17 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Medicinal Chemistry》.2009,第17卷7971-7977. * |
| Tayebeh Hadizad et al.Novel O-[11C]methylated derivatives of candesartan as angiotensin II AT1 receptor imaging ligands:Radiosynthesis and ex vivo evaluation in rats.《Bioorganic & * |
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